中藥新藥臨床試驗的設計與實施遼寧中醫(yī)藥大學

1、中藥新藥臨床試驗的設計與實施,遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,王文萍,內容,新藥開發(fā)的程序中國GCP的沿革中藥新藥臨床試驗設計癥狀賦分方法對療效評價影響,新藥開發(fā)的程序,制劑工藝質量控制穩(wěn)定實驗,藥學研究,毒理研究（急毒、長毒）藥效研究,毒理、藥效研究,Ⅰ期臨床試驗Ⅱ期臨床試驗Ⅲ期臨床試驗Ⅳ期臨床試驗,臨床試驗研究,,,藥品研發(fā)失敗原因,,產品方面：安全有效性評估情況？ 市場評估情況？技術方面：試驗設

2、計可能發(fā)生哪些錯誤？ 各項具體試驗設計？管理方面：規(guī)范管理？ 時間和投入預算？,補充資料通知 藥審補字【2010】 II 845號,本品II期、III期臨床試驗均未采用安慰劑對照，難以排除研究者主觀因素可能導致試驗結果的偏倚。主要療效指標結果在中心間表現不一致，中心與組間存在交互作用。綜上，已完成的臨床試驗無法為試驗藥物有效性提供可靠的證據。因此，建議

3、補充安慰劑對照的臨床試驗。,中藥新藥的分類,1985年以來實行的“新藥審批辦法”，中藥新藥分為五類，但2002年施行的“藥品注冊管理辦法”中藥與天然藥物編在一起，分為11類。,(1) 中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑 (2) 來源于植物、動物、礦物等藥用物質制成的制劑 (3) 中藥材代用品 (4) 中藥材新的藥用部位制成的制劑 (5) 中藥材、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑

4、 (6) 中藥、天然藥物制成的復方制劑 (7) 中藥、天然藥物制成的注射劑,(8) 改變給藥途徑的制劑 (9) 改變劑型的制劑 (10) 改變工藝的制劑 (11) 已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑,中 國 GCP 的 沿 革,衛(wèi)生部國家藥品監(jiān)督管理局,哪些人應該了解GCP？,GCP不但適用于承擔各期（Ⅰ－Ⅳ期）臨床試驗的人員（包括醫(yī)院管理人員、倫理委員會成員，各研究領域專家、教授、醫(yī)師、護理人員

5、及實驗室技術人員），同時也適用于藥品監(jiān)督管理人員、制藥企業(yè)臨床研究員及其相關人員。,臨床試驗的種類,Ⅰ期,Ⅱ期,Ⅲ期,Ⅳ期,臨床藥理試驗,探索性試驗,驗證性試驗,治療的使用,新藥的審評申請（向藥監(jiān)局）,,,,,安全性,健康人,患者,有效性、安全性用法用量探索、證型探索,有效性、安全性用法用量、證型的確認,上市后的臨床試驗,,臨床試驗設計,平行設計,,,,,,試驗藥,對照藥,,,,,,,,,試驗藥,對照藥,,,,,對照藥,試驗

6、藥,,,,,,,交叉設計,遞增設計,,,,,,低劑量,中劑量,高劑量,用量探索設計,,,,,,高劑量,對照藥,,,中劑量,低劑量,,,,臨床試驗設計的基本原則,隨機對照試驗,隨機對照盲法足夠樣本量多中心臨床試驗,采用隨機分配的方法，將合格的研究對象分別分配到試驗組和對照組，然后接受相應的試驗措施，在一致的條件和環(huán)境中，同步進行研究和觀察試驗的效應，并用客觀的效應指標對試驗結果進行科學的衡量和評價。,（RCT）,隨機對照

7、研究的現狀,四川.中國循證醫(yī)學中心3種中醫(yī)藥國家期刊的文章進行檢查1995年-2005年發(fā)表的1452篇標稱“隨機對照試驗”的文章進行電話采訪調查并進行文章核查，結果，采用正確隨機方法的RCT僅占總數的7.3%。,盲 法 的 實 施,臨床試驗,,,,,盲法試驗,開放試驗,,,,,單盲：病人設盲、研究者不設盲 藥物的外觀有區(qū)別,雙盲,,,,,雙盲：A、B藥物的外觀、氣味無區(qū)別,雙盲雙模擬： A、B藥

8、物的外觀、氣味 不相同又無法改變,●A 藥； ○A 藥安慰劑； ▲B藥；△ B藥安慰劑,對 照 藥 的 選 擇,安慰劑對照：要在劑型、大小、顏色和重量等方面與試驗藥盡可能保持一 致，但不含有試驗藥物的有效成分。 陽性藥物對照：公認的安全有效的法定藥物。 功能主治、設盲上具有可比性。 應該使用陽性藥物的最優(yōu)劑量、最

9、優(yōu)方案。 化學藥物對照：在適應病種上應具有可比性。,多 中 心 臨 床 試 驗,1.采用共同制定的統(tǒng)一方案；2.各中心完成病例數大致相同，二組的比例與總樣本一致，包括盲底設置；3.主要變量可能受主觀影響時，應事先統(tǒng)一培訓，并進行一致性檢驗。4.實驗室檢驗也應事先統(tǒng)一培訓及結果進行一致性檢驗，或由一個中心實驗室完成,樣本含量的確定,藥物臨床試驗的受試例數應當根據臨床研究的目的，符合統(tǒng)計學的要求和本辦法規(guī)定的最低臨床研究病例數要求

10、。,樣品含量的要求,Ⅰ期：20—30例Ⅱ期：100例Ⅲ期：300例Ⅳ期：2000例,臨床試驗的最低病例數（試驗組）要求：,生物利用度的例數要求：19—25例,影響依從性的因素,1.藥物及用藥 （1）試驗藥/對照藥療效差，尤其是安慰劑組 （2）試驗藥/對照藥安全性問題 （3）療程：長療程影響大2.適應證 慢性病，病情自發(fā)起伏者3.知情同意書 未完全落實,臨床試驗用藥的管理-1,試驗藥品包裝規(guī)定標簽試驗藥

11、品，對照藥品，安慰劑藥品使用記錄表,臨床試驗用藥的管理-2,使用記錄儲藏 處理,藥物臨床試驗的過程,藥物臨床試驗是一個由多個操作環(huán)節(jié)互相連接在一起的過程，涉及多個單位和許多人。GCP的目標是規(guī)范每個環(huán)節(jié)操作的行為，規(guī)范環(huán)節(jié)與環(huán)節(jié)之間的交接行為。,常見病中醫(yī)證候不同賦分方法對療效評價影響的研究,探討三種不同中醫(yī)癥狀賦分方法對中醫(yī)證候療效評價的影響 ——以一種中藥新藥治療中風的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗為例,世界

12、科學技術:中藥現代化，2008，10（1）：35-38,目的：探討三種不同中醫(yī)癥狀賦分方法對中風恢復期中醫(yī)證候療效評價及單項中醫(yī)癥狀改善情況的影響。方法：選取2006年1月-12月在包括遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院等三家醫(yī)院的藥物臨床試驗機構專業(yè)科室就診的符合該中藥新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗入選與排除標準的受試者393名的臨床資料，采用雙人雙錄入的方法將其癥狀積分資料按改良的賦分方法錄入設計好的Epidata2.0數據庫，原賦分方法數據采用已

13、錄入完畢的臨床試驗資料數據庫，并采用卡方檢驗、秩和檢驗等方法按中醫(yī)證候療效判定標準及單項癥狀療效判定標準進行分析。,研究方法,中風（瘀血阻絡證）的中醫(yī)辨證標準參照《中藥新藥臨床試驗指導原則》以及其他參考文獻制定，改良的主癥、次癥賦分方法在原賦分方法的基礎上考慮到以下方面內容進行了一定的修改與探索：,1）主癥與次癥比例:主癥應該在70%左右能更好地反應疾病的變化和療效，因為主癥能夠更多更好地反應該疾病及或該證候的特點。原賦分方法的主癥占證

14、候總分的80%，因此將改良賦分方法1的次癥分值由0，1，2，3分提高到0，1，3，5分，主癥占證候總分的比例降低到71%。改良賦分方法2通過減少主癥（去掉綜合功能項）與主癥賦分（由原賦分方法的最高36分減到最高24分），將主癥占證候總分的比例調整到72%。2）單項癥狀的分值過高，可能對單項癥狀的療效評價有一定的影響。因此改良賦分方法2將原賦分方法的上肢不遂、下肢不遂的評分由各0，2，4，6分改為0，1，2，3分 。,中風（

15、瘀血阻絡證）不同評分方法一覽表,,,,中風不同癥狀賦分方法的試驗組與對照組所得療效的比較,在總體療效評價方面，原賦分方法與改良賦分方法1的試驗組和對照組比較無顯著性差異（P=0.286，P=0.418），改良賦分方法2中試驗組與對照組顯效率比較有顯著性差異（P=0.037），表明賦分方法的改變使得原本試驗組和對照組顯效率相比無顯著意義的評價，變成了具有顯著性意義。,中風不同癥狀賦分方法的試驗組與對照組主癥半身不遂療效比較,半身不遂這

16、一主癥治療后癥狀評分與基線癥狀評分差值應用原賦分方法與改良賦分方法1賦分，試驗組和對照組比較具有顯著性差異（P=0.036，P=0.020），但由于賦分方法的改變，使得改良方法2中的兩組對比失去了顯著意義（P=0.184），說明不同的癥狀賦分方法對單項癥狀的療效評價會有重大的影響。,目前中藥新藥臨床試驗中中醫(yī)證候主癥、次癥賦分方法的確立尚存在一定的隨意性，多數以主癥0、2、4、6分或0、3、6、9分，次癥0、1、2、3分或0，1，3，5

17、分等為評分標準，并且主癥、次癥在證候積分中所占有的比例沒有明確的規(guī)定，病證賦分權重是否合理或主癥、次癥的項目組合是否充分等問題，沒有大樣本的調查數據及統(tǒng)計分析的結論來支撐?？茖W地確定主癥、次癥的項目組合，確定主癥、次癥的賦分，以及主癥、次癥分值在癥狀總分中所占的比例，對中醫(yī)證候療效評價的研究，具有重大的推動作用。,結 論,主癥的分值在療效評價中起到更為重要的作用，次癥分值很難左右療效評價。我們從統(tǒng)計結果可以看出，主、次癥分值均較

18、高，主癥/證候積分較合理的改良賦分方法1組（71%），與主癥分值較高，次癥分值較低，主癥/證候積分相對不太合理的原賦分方法組（80%）比較，試驗組與對照組的療效無顯著性差異。因此得出，僅有主癥/證候積分限定在一定的比例是不夠的，主癥和次癥的分值均不能過高。但是主癥的分值如何確立，還是需要結合大樣本的流行病學調查而進一步討論的問題。,臨床痊愈比例超高時中醫(yī)癥狀賦分方法對證候療效評價的影響,世界科學技術:中藥現代化，2008，10（5）：

19、35-38,目的：探討六種不同中醫(yī)癥狀賦分方法對消化性潰瘍中醫(yī)證候療效評價及單項中醫(yī)癥狀改善情況的影響。方法：在原賦分方法的基礎上增加了兩項改良的賦分方法和三項破壞性的賦分方法，并選取2005年1月-12月就診的符合該中藥新藥Ⅲ期臨床試驗入選與排除標準的受試者408名的臨床資料，采用雙人雙錄入的方法將其癥狀積分資料按改良的或破壞性賦分方法分別錄入設計好的Epidata2.0數據庫，原賦分方法數據采用已錄入完畢的臨床試驗資料數據庫，

20、并采用卡方檢驗、秩和檢驗等方法按中醫(yī)證候療效判定標準及單項癥狀療效判定標準進行分析。,消化性潰瘍（虛寒證）改良性賦分方法一覽表,,原賦分方法的主癥占證候總分的44%，改良賦分方法1通過增加主癥項及主癥分值，改良賦分方法2通過增加主癥項與減少次癥項，分別將主癥占證候總分的比例提高到67%。,消化性潰瘍（虛寒證）破壞性賦分方法一覽表,為了反向驗證原賦分方法與改良賦分方法的合理與否，我們采用破壞性賦分方法，或極大增加主癥分值（由原賦分0，2，

21、4，6分，變更為0，4，8，12分）、或主癥與次癥分值相等（主癥是0，2，4，6分，次癥也是0，2，4，6分）、或次癥分值大于主癥分值（主癥是0，1，2，3分，次癥是0，2，4，6分），重新進行數據錄入與統(tǒng)計，進而進行中醫(yī)證候療效與單項癥狀療效的評價。,不同癥狀賦分方法的試驗組與對照組的總有效率與臨床痊愈率（%）,原賦分方法與改良賦分方法1、2及破壞性賦分方法1、2、3的試驗組和對照組治療的總有效率均在97%以上，臨床痊愈率也在66%

22、以上,原賦分方法與改良及破壞性賦分方法的試驗組與對照組療效統(tǒng)計（P值）,在總體療效及單項癥狀療效評價方面，原賦分方法與改良賦分方法1、2及破壞性賦分方法1、2、3的試驗組和對照組比較無顯著性差異，表明賦分方法的改變并未對試驗組和對照組療效比較產生影響。,入組與出組時中醫(yī)癥狀評分為“0”的癥狀數統(tǒng)計,該臨床試驗的408例受試者，共有2856項癥狀，除去入組時中醫(yī)癥狀評分為“0”的71項，出組時中醫(yī)癥狀為“0”的占2278項，從入組時有癥

23、狀變?yōu)槌鼋M時無癥狀（“0”分）的比例占81.8%,結論,中藥治療消化性潰瘍臨床試驗的試驗組與對照組中醫(yī)證候療效比較的評價，并沒有因賦分方法的優(yōu)化與劣化而改變，這可能與該項試驗中患者出組時癥狀評分為“0”的比例超高有關。由于這一比例的升高，使得原賦分方法與這五種賦分方法在中醫(yī)癥狀評分為“0”時，比較起來沒有任何區(qū)別，也就無法體現賦分方法內涵的改變，因此無論賦分方法是否合理，主次癥的項目如何改變，也不會改變對試驗組與對照組療效比較的評價

24、。也就是說，在中醫(yī)證候療效評價中臨床癥狀痊愈患者（癥狀評分為“0”者）所占比例超高時（大于80%），中醫(yī)癥狀賦分合理性的研究失去了意義。,中醫(yī)證候主癥、次癥地位在中藥臨床試驗中的體現,世界科學技術:中藥現代化，2009，11（56）：12-18,目的：通過回顧三種不同疾病的中藥新藥臨床試驗中中醫(yī)單項癥狀痊愈率，確定中醫(yī)證候的主癥、次癥在總體療效評價中的地位。方法：分別選取符合試驗入選與排除標準的受試者臨床資料，其中醫(yī)證候賦分數據

25、應用已錄入完畢的臨床試驗數據庫，通過計算入組時癥狀評分不為“0”而出組時癥狀評分為“0”的病例數，統(tǒng)計出單項癥狀痊愈率，用以評價各疾病中醫(yī)主癥、次癥單項癥狀的療效。,治療三種疾病臨床試驗中醫(yī)證侯癥狀構成一覽表,慢性盆腔炎（濕熱下注證）入組與出組時中醫(yī)癥狀痊愈率統(tǒng)計,對治療慢性盆腔炎（濕熱下注證）藥物臨床試驗中單項中醫(yī)癥狀評分進行統(tǒng)計，結果顯示治療慢性盆腔炎的臨床試驗中次癥痊愈率為53%～78%，而主癥痊愈率為39%～41%,中風（瘀血

26、阻絡證）入組與出組時中醫(yī)癥狀痊愈率統(tǒng)計,,,,該臨床試驗中次癥痊愈率為37.2%～48.0%，而主癥痊愈率為0.5%～33.6%，說明該藥物針對中風次癥療效較好，而對主癥的治療效果較差，可能適合作為中風治療的輔助用藥，但不宜作為治療用藥 。,胃潰瘍（虛寒證）入組與出組時中醫(yī)癥狀痊愈率統(tǒng)計,治療慢性盆腔炎的臨床試驗中次癥痊愈率為80%～84%，而主癥痊愈率為74%～80%，說明該藥物對此中醫(yī)證候的主癥、次癥療效均較好，適合作為胃潰瘍（虛

27、寒證）的治療用藥 。,結 論,通過對三種新藥臨床試驗中入組及出組時受試者中醫(yī)癥狀評分進行統(tǒng)計，發(fā)現中醫(yī)癥狀中次癥痊愈率優(yōu)于主癥痊愈率，試驗中主癥療效并不高，該病證所表現出來的次癥的療效過好。其中治療慢性盆腔炎的臨床試驗中次癥療效為55%～78%，而主癥療效僅為39%～41%；治療中風的臨床試驗中次癥療效在37.2%～48.0%之間，而主癥療效卻處于0.5%～33.6%之間；治療胃潰瘍的臨床試驗中次癥療效為80%～83%，主

28、癥療效為74%～80%。,問題所在,一種可能是該中藥新藥的治療靶點有所偏離，并不是針對疾病療效和/或主癥療效，換句話說可能作為輔助用藥更為妥當；一種可能是中醫(yī)證候賦分方法存在不合理之處,沒能真正體現中醫(yī)治療的特點。推測這兩方面是臨床試驗中中醫(yī)次癥療效優(yōu)于主癥療效的原因。,主癥療效小于次癥療效的現象，在治療中風的中藥臨床試驗方面體現的更為明顯。在中風神經功能缺損評分表（NIHSS評分）中，與半身不遂相關的幾項癥狀如上肢肌力、手肌力、

29、下肢肌力、步行能力的評分總和，占NIHSS評分表總分的53%，可見其在中風療效評價中所起的重要作用，而在該臨床試驗中半身不遂這一主癥的單項癥狀痊愈率僅為0.5%，可見該藥物的治療靶點有所偏離，沒能將重點放在體現疾病和/或證候特點的主癥上。近乎可以得出主癥不“主”，次癥不“次”的結論。,問題所在,中醫(yī)證候的主癥應該既體現病的特征又體現證的特征，在疾病發(fā)病時出現的幾率應較高，也應該是中藥新藥治療主要針對的靶點，中藥治療此癥狀的療效應該更

30、好一些。中藥新藥如果作為治療用藥時，治療靶點應該是主癥；如果作為輔助用藥時，治療靶點可以在次癥，其主癥應由其他療法主攻。但是目前的中藥在開發(fā)新藥時，多數以治療用藥的身份出現，但卻起到了輔助治療的作用。,問題所在,中醫(yī)癥狀療效的判定應側重觀察主要癥狀（包括特異癥狀)的改善情況。特異癥狀的改變是判定中醫(yī)疾病療效的關鍵；而總體的主要癥狀的改變則是判定中醫(yī)病所轄證的療效基礎。對于證候療效的考察應側重在主要癥狀方面，如果僅以次要癥狀的變