致命的百草枯

1、,百草枯中毒 Paraquat Poisoning,背景資料,最早是在1933年由于其易于還原的特性，被使用于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，作為氧化還原的指示劑。二十世紀(jì)五十年代末，百草枯的除草作用被發(fā)現(xiàn)。1962年首次在市場上銷售。目前，百草枯是世界除草劑市場上第二大滅草劑，已在100多個國家登記注冊使用。百草枯是速效觸滅型除草劑，噴灑后能夠很快發(fā)揮作用。,背景資料,百草枯接觸土壤后迅速失活。在土壤中無殘留。正常使用情況下對野生動物和環(huán)境無危害。

2、正確的使用對噴灑作業(yè)人員的健康無不良影響。在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家，百草枯被廣泛的在多種作物上使用，促進(jìn)了農(nóng)業(yè)生產(chǎn)力的提高。,,使用這種除草劑可減少耕種作業(yè)，有助于防止土壤被侵蝕，保持土壤濕度，有利于促進(jìn)無需消耗時間和能量的“免耕農(nóng)業(yè)”或“直播農(nóng)業(yè)”開展1,1’-dimethyl-4,4’-bipyridium，分子式是C12H14N2，抑制光作用，同時也促使自由基的產(chǎn)生，破壞植物細(xì)胞致使植物枯死。,背景資料,1966年英國醫(yī)學(xué)家B

3、ullivant首先描述了2例百草枯意外中毒死亡事件，隨后，世界各地相繼報道百草枯中毒病例。美國、加拿大、歐洲、日本、新加坡、香港等地區(qū)相繼報道了大量的病例。國內(nèi)臺灣于1985年首次報道20例，于1991年首次報道廣州的2例病例，1992年報道了成都地區(qū)的19例病例，........以后大陸有大量的病例報告。至今全世界有約上萬例死亡報道。百草枯中毒總病死率為25-75%，口服20%原液者病死率高達(dá)95%。,概述,百草枯又名對草快、殺

4、草快、俗名“一掃光”，亞洲市場商品名為“克蕪蹤”（Gramoxone)，國內(nèi)商品名還有天除、龍卷風(fēng)。百草枯化學(xué)名稱1,1'-二甲基-4,4'-聯(lián)吡啶陽離子；1,1'-二甲基-4,4'-聯(lián)吡啶陽離子二氯化物；無色或淡黃色固體,無嗅。商品中加入了惡臭劑、催吐劑、顏色。分子式C12-H14-N2溶于水; 幾乎不溶于有機(jī)溶劑。對金屬有腐蝕性。,毒理,當(dāng)百草枯分子進(jìn)入細(xì)胞后，它隨即進(jìn)行氧化還原循環(huán)（redox

5、cycling），導(dǎo)致NADPH的氧化以及百草枯自由基（paraquat radical）的形成，接著百草枯自由基再氧化氧分子，回復(fù)陽離子態(tài)，產(chǎn)生了毒性的過氧根離子（superoxide）。這些氧分子的自由基會直接破壞細(xì)胞內(nèi)的膜構(gòu)造(intracellular membranes)和胞器(organelles)，而最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡。,毒理,經(jīng)口攝入后15%吸收， 2小時血中毒物濃度最高峰，大部分經(jīng)糞便排泄; 小部分經(jīng)小腸吸收后分布至各器

6、官和組織, 其中以肺部的濃度為最高,肺內(nèi)濃度是其他組織的10-90倍，所以肺是主要的靶器官。主要以原形經(jīng)腎臟排泄。致死量：20%百草枯原液10-20ML最小致死量：1克或20%原液1ML口服20%原液30ML以上死亡率：95%,發(fā)病機(jī)制,百草枯通過一個需能的傳遞系統(tǒng)，累積于肺泡的I型細(xì)胞和Ⅱ型細(xì)胞, 高濃度的百草枯蓄積于肺和腎的細(xì)胞，影響其氧化還原反應(yīng)的進(jìn)程，產(chǎn)生對組織產(chǎn)生有害作用的氧自由基，可破壞細(xì)胞的防御機(jī)制，導(dǎo)致肺損傷和腎

7、小管壞死。,,肺臟是人類以及許多種類動物包括狗、老鼠、猴子，發(fā)生百草枯中毒時的首要靶器官(primary target organ)其主因是百草枯分子會被選擇性地被吸收，並累及在第一及第二型的胞泡表皮細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，接著引發(fā)單核巨噬細(xì)胞的活化以及炎癥反應(yīng)，造成結(jié)締組織增生(connective tissue proliferation)，最后的結(jié)果是肺纖維化(pulmonary fibrosis),代謝,一旦被吸收，百草枯便很快

8、地分布到身體大部份的器官，尤其是肺、腎臟、肝臟和肌肉組織。腎臟是最早達(dá)到最高組織濃度的器官，約在食入後的第三個小時達(dá)到頂點(diǎn)，同時它也是最主要的排泄器官。在肺臟，百草枯在此經(jīng)由多胺系統(tǒng)(polyamine system)，以主動運(yùn)輸?shù)姆绞嚼鄯e在肺泡細(xì)胞內(nèi)，因此在第五至七個小時之後，肺的百草枯濃度最高。,排泄,百草枯主要以原型由腎臟排出體外，若是腎臟功能正常，百分之八十至九十的百草枯都會在6小時內(nèi)從尿液中排出，幾乎百分之百會在24小時內(nèi)由腎

9、臟排出。若是腎功能不正常，則組織中(尤其是肺)的百草枯濃度將增高，且其濃度頂點(diǎn)點(diǎn)將延到15至20小時之後，或更長。,共識對診斷的條件界定,1、確切的百草枯接觸史（達(dá)到有害的量）噴灑的稀釋液一口、進(jìn)食污染的植物、噴灑液少許完整皮膚污染等不應(yīng)視為有害量。2、百草枯中毒的臨床表現(xiàn)3、血、尿百草枯含量的測定：,診斷共識,疑似診斷：2臨床診斷：1+2或者1臨床確診：1+2+3或者1+3；或者2+3,臨床表現(xiàn),輕型：攝入百草枯的量小于20m

10、g/kg，無臨床癥狀或可出現(xiàn)嘔吐、腹瀉。預(yù)計能夠完全恢復(fù)。 中到重型：攝入百草枯的量達(dá)到20~40 mg/kg，部分患者可存活，但多數(shù)患者2~3 周內(nèi)死于肺功能衰竭。,臨床表現(xiàn),服后立即嘔吐數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)腹瀉、腹痛、口和喉部潰瘍一到四天內(nèi)出現(xiàn)腎功能衰竭、肝損傷改變、低血壓和心動過速一到兩星期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咳血、胸腔積液,隨著肺功能惡化，肺纖維化出現(xiàn),臨床表現(xiàn),暴發(fā)型：攝入百草枯的量超過40mg/kg。1~4天內(nèi)死于多臟器衰竭服后立

11、即嘔吐,數(shù)小時到數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)腹瀉、腹痛、肝腎功能衰竭、口腔喉部潰瘍、胰腺炎、中毒性心肌炎、昏迷、抽搐等建議自服一口的量按致死量處理,皮膚接觸特點(diǎn),局部作用接觸濃縮液（例如對草快100 ）可以引起皮膚的刺激、燒灼，及1~3天后逐漸出現(xiàn)的皮膚燒傷。，短時間接觸稀釋后的百草枯可以引起紅斑手直接接觸百草枯濃縮液可引起指甲損傷、脫色（多表現(xiàn)為白班點(diǎn)）或整體脫落。一般情況下指甲脫落后可再生。,臨床表現(xiàn),眼、鼻、喉：通常是局部刺激造成的癥狀，如角膜

12、潰瘍、流鼻血、喉嚨痛等，經(jīng)支持性療法大多會恢復(fù)心臟：心跳呼吸停止(cardiorespiratory arrest通常在中毒末期才出現(xiàn)，如毒性心肌炎(toxic myocarditis)及心外膜出血(epicardium hemorrhage)，臨床上的表現(xiàn)則以心動過速為主，并有非特異性的T波變化。大量吞食時則會出現(xiàn)心室心律不整(ventricular arrythmia)，低血壓(hypotension)。,百草枯肺,肺損害是百草枯

13、中毒的主要并發(fā)癥和死亡原因。大劑量口服中毒，48小時內(nèi)迅速出現(xiàn)肺水腫和肺出血(pulmonary hemorrhage)甚至ARDS(acute respiratory distress syndrome） ；主要癥狀為呼吸困難與喘憋癥狀。小劑量口服，3－31天遲發(fā)不可逆的肺間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致呼吸衰竭。強(qiáng)調(diào)百草枯中毒急救措施應(yīng)在肺損害前進(jìn)行。,臨床表現(xiàn),神經(jīng)系統(tǒng):嗜睡(lethargy)、頭痛、倦怠相當(dāng)常發(fā)生?；杳詣t是常見的末期

14、中毒表現(xiàn)。其他的如腦水腫(cerebral edema)，面部神經(jīng)麻痺(face paresis)，無法行走(ataxia)，抽搐(convulsion)等則偶而可見,臨床表現(xiàn),肝臟：暫時性、可恢復(fù)的肝臟損傷約在24至96小時出現(xiàn)。在嚴(yán)重中毒的病人常見黃疸、肝腫大以及急性胰腺炎，若是死后解剖則可以見到肝臟出現(xiàn)膽汁滯留(cholestasis)及中心小葉壞死(central lobular necrosis)的病理變化。雖然在中毒病人偶而

15、可見有黃疸的表現(xiàn)，但預(yù)后一般不決定于肝臟受損的程度。,臨床表現(xiàn),腎臟：在24至96小時內(nèi)出現(xiàn)的蛋白尿(proteinuria)、膿尿(pyuria)、氮質(zhì)血癥(azotemia)、血尿(hematuria)等較輕微癥狀，相當(dāng)常見。一旦出現(xiàn)少尿或無尿 ，則代表更嚴(yán)重的急性腎小管壞死(acute tubular necrosis)，以及急性腎衰竭的發(fā)生。假如病人沒有立即死亡，則腎功能會逐漸恢復(fù)。中毒三個月后出現(xiàn)的急性腎小球腎炎(acu

16、te glomerulonephrotis)，也曾經(jīng)被報告過。,實(shí)驗(yàn)室檢測,明確百草枯攝入的定性分析盡快對尿進(jìn)行現(xiàn)場測定（堿性和硫代硫酸鈉）尿檢測為陰性時可于攝入百草枯6小時時再次測定，如仍為陰性，則出現(xiàn)嚴(yán)重后遺癥的可能性較小。 血清百草枯定量分析可判斷病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后（所采樣本必須是患者攝入百草枯4個小時后的血樣，樣本保存在塑料試管內(nèi)，不可用玻璃試管）,預(yù)后因素,服毒量 ：口服者預(yù)后不良，皮膚或吸入者相對預(yù)后較好。空服與飯

17、后服毒：前者預(yù)后不良，后者相對較好。白細(xì)胞百草枯通過白細(xì)胞特別是中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，如果WBC>10*109/L或中性粒細(xì)胞>85%，常常提示預(yù)后不良（死亡）。腎功能損害合并腎功能損害者也常常提示預(yù)后不良（死亡）。肺部損害：一旦肺損害，死亡幾乎不能避免。,百草枯的治療,,醫(yī)院接診處理,確保氣道通暢，呼吸、循環(huán)功能正常采取以下措施控制嘔吐1. 應(yīng)用5-羥色胺拮抗劑，如昂丹司瓊8mg緩慢靜脈推注，推住時間不低于15

18、分鐘。2. 吩噻嗪類止吐劑，如甲哌氯丙嗪。不要使用胃復(fù)安等多巴胺拮抗劑，因可減弱多巴胺對腎功能恢復(fù)的作用。,未被吸收的毒物處理,清洗(decontamination) 催吐 洗胃 (lavage) 活性碳(active charcoal) 緩瀉劑(cathartics),吸附劑的使用,活性炭— 成人100 克；兒童2g/kg，應(yīng)用漂白土— 配成15% 的溶液:成人1升,兒童15ml/kg。須同時使用甘露醇、硫酸鎂

19、等瀉藥。大量的動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胃腸道中使用吸附劑能提高存活率。,未吸收毒物清除,黏土(clay)－Fuller’s earth，成人的劑量為100至150gm，小孩2gm/Kg (泡成30%懸浮水溶液)?；钚蕴?active charcoal)－成人的劑量為25至 100gm，一至12歲小孩25至50gm。交換樹脂－Sodium polystyrene sulfonate(SPS) (Kayexala

20、te) 曾有報導(dǎo)對百草枯的吸附能力是活性碳的十五倍。,已吸收的毒物清除,止痛劑使用— 因口腔、食道和胃的腐蝕性損傷可引起劇烈的疼痛，可以使用強(qiáng)的止痛藥物，如嗎啡等。對有口咽部、食道損傷征象的患者要禁食。 除非出現(xiàn)嚴(yán)重的缺氧缺氧外，要避免使用氧氣。氧氣治療可加速氧自由基形成，促進(jìn)死亡，故一般在動脈氧分壓21%濃度氧氣治療。,,使用抗菌藥物控制繼發(fā)感染（大環(huán)內(nèi)酯類）；血液透析或血液灌流，前者無效，后者效果較好，應(yīng)盡早使用，黃金時間6

21、H，不超過24H。直至體液中不能測到百草枯為止；對預(yù)后差的患者對癥處理是十分重要的；根據(jù)實(shí)際情況的其它特殊治療。,,血液透析 NO強(qiáng)迫利尿法 NO 無效，過量輸液且容易造成肺水腫。,特殊治療,心得安與結(jié)合在肺內(nèi)的受體競爭；維生素E、C、氧化物歧化酶、硒、煙酸破壞氧自由基；氫化考的松、地塞米松及免疫抑制劑環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶減輕肺纖維化作用；氨基苯甲酸鉀、秋水仙堿、放射治療溶解肺纖維蛋白。,血液凈化,血液灌流（H

22、P)血液透析（HD）理論上百草枯屬于水溶性、小分子物質(zhì)，更適合行HD，但由于百草枯自身腎臟清除率達(dá)170ml/min，遠(yuǎn)大于HD毒物清除作用，建議用于合并腎功能損傷的患者；,血液灌流的應(yīng)用,服用了近致死量的百草枯，及在攝入數(shù)個小時內(nèi)（2-4小時），這種情況下使用血液灌流對病情的恢復(fù)有幫助。 連續(xù)應(yīng)用血液灌流可延長生存期限。以便有較多的時間選擇其他治療方法（如肺移植）。,免疫抑制,早期聯(lián)用糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺沖擊治療對中重度中毒可能