赫賽丁的心臟毒性

1、Cardiac Safety Analysis of Doxorubicin and Cyclophosphamide Followed by Paclitaxel With or Without Trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group N9831 Adjuvant Breast Cance Trial,J Clin Oncol 26:1231-1238. 

2、9; 2008 by American Society of Clinical Oncology 蘇賀,背景 大約20%的初發(fā)的侵襲的乳腺癌患者,存在著HER-2過表達。HER-2陽性的乳腺癌患者,疾病進展更快,也更容易復發(fā)。CA方案是早期乳腺癌患者輔助化療的一線

3、方案。它能夠顯著的提高患者的無病生存期和總生存，尤其是與紫衫類藥物聯(lián)用時，效果更加明顯。赫賽丁（曲妥株單抗）是抵抗HER-2過表達的單克隆抗體，用于輔助CA-P方案治療時，可使復發(fā)率降低52%，死亡率降低33%。 赫賽丁的耐受性良好而且沒有一般化療藥物的細胞毒性;但臨床上，赫賽丁的心臟毒性事件陸續(xù)被報道，其中包括心衰和無癥狀的左心射血分數(shù)的改變。 本實驗的目的是評價CA-P方案加用赫賽丁后心臟功能的變

4、化。 2005年4月，此實驗發(fā)表的第三個中期安全性分析表明有2.2%到3.3%的患者在應用赫賽丁的過程中發(fā)生了顯著的心臟事件。目前，此實驗正繼續(xù)統(tǒng)計心臟事件的累計發(fā)生率，分析潛在的危險因素，及隨訪已發(fā)生心臟事件的患者。,患者和方法 實驗設計 本實驗為隨機的三期臨床實驗?；颊弑环譃槿M：A組為CA-Ｐ(CTX0.6/㎡、ADM60毫克/㎡，CA方案為三周方案共4

5、周期，紫杉醇80毫克/㎡，每周方案，共12周) ；CA-P方案后加用52周的赫賽丁為B組，首次應用赫賽丁為4毫克/㎡，以后每周2毫克/㎡，用至52周;CA方案后，即開始紫杉醇聯(lián)合赫賽丁治療，12周后單獨應用赫賽丁治療為C組。在完成整個化療后，患者應用放療和/或內(nèi)分泌治療。 心臟事件是指有癥狀的CHF（充血性心力衰竭，它須經(jīng)超聲心動圖，ECG，X線片證實），明確的心源性死亡（由充血性心力衰竭，心肌梗死，心率不齊造成），或可能的心

6、源性死亡（具體原因不明的突然死亡）。,入組條件 女性年齡大于18歲，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性存在著高危因素，無轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者符合入組條件。患者的HER-2必須為（+++），或者FISH熒光染色陽性。患者應用內(nèi)分泌治療超過4周，之前進行過系統(tǒng)的抗腫瘤治療，或者應用蒽環(huán)或紫衫類藥物治療其它腫瘤均不符合入組條件。 患者的左心射血分數(shù)必須正常，并且沒有活動性的心臟病，心肌梗塞，心律失常等其它心血管疾病

7、。,方法 患者被隨機分入三個治療組中的一個。在實驗開始時，入組后3個月，6個月，9個月，完成實驗或停藥后3個月進行左心功能檢測。在實驗過程中，患者采用同樣的方法和設備進行左心功能評價。出現(xiàn)心血管事件的患者要進行跟蹤隨訪。 患者應用CA方案后復查心功能，左心射血分數(shù)下降大于15%，無論其值是否超過正常值下限，或者射血分數(shù)下降小于15%，其值已超過正常值下限，不繼續(xù)用赫賽丁治療?；颊邞肅A方案時出現(xiàn)左心功能紊

8、亂，心肌缺血，心律不齊不繼續(xù)應用赫賽丁治療。在紫杉醇聯(lián)合赫賽丁或赫賽丁單獨治療時，左心射血分數(shù)下降大于15%，或者射血分數(shù)下降10%至15%其值已超過正常值下限的，暫停赫賽丁治療，經(jīng)過4周后復查仍不符合標準，停用赫賽丁。即使患者4周后經(jīng)復查射血分數(shù)達到要求，本實驗也不推薦繼續(xù)應用赫賽丁。,,統(tǒng)計學方法 CA-P方案后不能應用赫賽丁的患者的點估計及區(qū)間估計使用二項分布。Fisher’s精確測驗和logistic回歸模型用于分析不能

9、應用赫賽丁的患者的特征。 患者經(jīng)過CA方案治療后，其心功能水平可以繼續(xù)應用赫賽丁，其心臟毒副作用應用非參數(shù)分析。,結(jié)果 因為需要檢測心臟毒性，從2002年1月至9月間，C組患者未繼續(xù)錄入。經(jīng)過此次檢測，C組心臟事件發(fā)生率不到4%比A組稍高，C組患者繼續(xù)錄入。 2000年3月19日至2005年4月29日，一共有3505名患者參加了此實驗。治療開始前，經(jīng)檢測64名患者不符合入組標準，28名患者未簽署同意書從而出組。至

10、2002年3月完成HER-2的測定，又有284名患者因HER-2不符合要求而出組。 共3129名患者進行CA方案化療，其中68名患者（2.2%）化療后的心功能資料不全，69名患者（2.2%）未完成4 周期CA方案化療，其原因有：拒絕繼續(xù)治療42名，心臟毒性事件2名（CHF1名，3級竇性心動過緩1名），非心臟的毒副作用6名，改變方案2名，診斷記錄有誤2名，發(fā)生進展的6名，因心臟驟停而死亡3名，因肺梗塞死亡的2名，其它原因4名。保留

11、的2992名患者，151名患者（5%）應用CA方案后出現(xiàn)無癥狀的左心射血分數(shù)下降，已達不到應用赫賽丁的水平。其中，79名患者（2.6%）左心射血分數(shù)下降超過15%，72名患者（2.4%）左心射血分數(shù)下降小于15%而低于正常值的下限。 單變量分析揭示體重指數(shù)和之前及現(xiàn)在應用抗高血壓藥沒有顯著降低患者的左心射血分數(shù)致患者不能應用赫賽丁。多變量分析表明年齡大于50歲因左心射血分數(shù)下降不能應用赫賽丁的患者多于年齡小于50歲的患者，左心射

12、血分數(shù)大于55%的患者繼續(xù)應用赫賽丁比例高于左心射血分數(shù)在55%至現(xiàn)在下限之間的患者。,CA方案后繼續(xù)應用赫賽丁的患者 至2005年4月，1944名患者開始了CA方案后的治療，其中1876名患者符合繼續(xù)應用赫賽丁治療的條件。入組患者的中位年齡是49歲，17%的患者過去或當前應用抗高血壓藥治療;73%的患者在應用紫杉醇后接受了放療。1944名患者中，最近隨訪仍然健在的有1801名。中位隨訪時間3.75年。 除非下次心功能測

13、量前發(fā)生心臟事件，其它腫瘤或復發(fā)，左心射血分數(shù)在入組后的第6，9，18或21個月時進行測量。在測量點附近45天的左心功能包含在統(tǒng)計分析中。A組在第18個月時、B組在第6個月時（兩組此時均未接受赫賽丁治療），患者的心功能水平不能接受赫賽丁治療的比例為4.0%對5.1%；B組、C組在第9個月時（兩組此時正接受赫賽丁的治療） ，患者心功能水平不能接受赫賽丁治療的比例為7.8%對10.4%;B組第21個月，C組第18個月時（兩組此時均已完成的赫

14、賽?。?，患者心功能水平不能接受赫賽丁治療的比列為5.4%對5.8%。,CA-P方案后繼續(xù)應用赫賽丁治療的患者的心臟毒性事件 至2005年4月25日前，入組的1944名患者有39名患者發(fā)生了充血性心力衰竭（A組2名，B組18名，C組19名）。另有兩名患者因心血管原因死亡：1名死于血管手術(shù)的合并癥，1名死于心臟驟停。另有1名患者因不明原因死亡。1年心臟事件的累計發(fā)生率，A組0.0%，B組1.6% ，C組3.3%。兩年心臟事件的累計

15、發(fā)生率，A組0.2%，B組2.7%，C組3.3%。三年心臟事件的累計發(fā)生率A組0.3%，B組2.8%，C組3.3%。 發(fā)生了充血性心力衰竭的39名患者在應用CA方案后心功能滿足應用赫賽丁的條件。在充血性心力衰竭被診斷后，赫賽丁停止應用，其中大部分患者接受了強心治療，包括應用利尿劑，β受體阻滯劑，抗心律不齊藥。大部分患者的心功能得以改善。39名患者中的6名因轉(zhuǎn)移，發(fā)生第二種腫瘤，及心臟手術(shù)而死亡。,接受赫賽丁治療時發(fā)生心臟事件的高

16、危因素 患者完成紫杉醇治療后5周進行放射治療。在接受赫賽丁治療的患者中有37名發(fā)生了充血性心力衰竭，13名患者未接受放療，9名患者在心衰被診斷后接受了放療，2名患者在放療過程中發(fā)生了心衰，13名患者在完成放療后發(fā)生了心衰。 單變量分析表明，年齡大于等于60歲，以前及現(xiàn)在應用抗高血壓藥治療，左心射血分數(shù)小于55%大于正常下限與心臟事件相關(guān)。體重指數(shù)、應用CA方案后左心射血分數(shù)水平非顯著的危險因素。各組心臟事件的累積發(fā)生率如

17、表4。,討論 聯(lián)合赫賽丁治療的患者心臟事件的發(fā)生率較高，3組患者心臟事件3年累計發(fā)生率分別為0.3%，2.8%，3.3%。NSABPB-31實驗中，實驗組、對照組與本實驗的C組、A組相似，其心臟事件的發(fā)生率分別為4.1%對0.8%。 阿霉素可產(chǎn)生心臟毒性，尤其是其累計劑量超過300mg/m2。最近的研究表明，蒽環(huán)類藥物與赫賽丁引起心肌損害的機制不同，蒽環(huán)類藥物心毒性是不可逆的，與劑量累積相關(guān)；而赫賽丁的心毒性是

18、可逆的，與劑量累積無關(guān)，而且也未出現(xiàn)蒽環(huán)類藥物引起的心肌形態(tài)學改變。一個研究表明，患者在心功能障礙好轉(zhuǎn)后，繼續(xù)應用赫賽丁不會產(chǎn)生心臟事件。紫杉醇和赫賽丁是聯(lián)合治療還是序貫治療在臨床存在著爭議，聯(lián)合治療的心毒性稍高，為3.3%對2.8%。但從提高無病生存的角度上考慮，本實驗支持聯(lián)合治療，但還需進一步進行隨訪。 HERA實驗比較了赫賽丁用于輔助HER-2陽性心功能良好乳腺癌患者的化療、放療、手術(shù)治療。隨訪結(jié)果表明應用赫賽丁1年可以顯

19、著地降低患者的復發(fā)和轉(zhuǎn)移。隨訪兩年后，實驗組和對照組發(fā)生非常嚴重的心臟毒性事件的比例分別為0.6%對0.0%。有癥狀的充血性心力衰竭實驗組與對照組分別為2.0%，0.1%。本實驗隨訪兩年后，B組、A組心臟事件的發(fā)生率為2.7%、0.2%。,BCIRG006實驗比較CA-P方案，CA-P加用赫賽丁和TCH（卡鉑、多西他賽、赫賽丁）的臨床效果，第二次中位隨訪分析（36個月）的結(jié)果表明，應用赫賽丁可顯著地提高臨床效果，以上三組的心臟毒性事件發(fā)

20、生率分別為0.4%,1.9%,0.4%。NSABPB-31實驗，BCIRG006實驗，和本實驗相比心臟毒性事件的發(fā)生率存在著明顯的不同，其原因可能包括心功能在不同的時間點進行測量，入組條件不同，及心臟事件定義標準不同。 BCIRG 006實驗入組患者的年齡小于70歲，而其它兩實驗沒有此限制。本實驗有15%的患者年齡》60歲，而且也證實了心臟事件與年齡的關(guān)系。 在NSABPB-31實驗中，年齡》60歲也是一個危險因素。 在BCIRG 00

21、6實驗，沒有證明年齡》60歲與心臟事件相關(guān)。 在NSABPB-31實驗中，抗高血壓藥與心毒性相關(guān)。在BCIRG 006實驗中，患者應用CA方案后心功能下降15%或者低于正常下限沒有增加心臟毒性事件的發(fā)生率。放療同樣沒有增加心臟毒性事件的發(fā)生率。 與赫賽丁臨床獲益相比，其心臟毒性是可以接受的?；颊咴诮邮芎召惗≈委煏r，監(jiān)測心功能可以讓患者取得更大臨床療效和更小的心臟毒副作用。 本實驗將繼續(xù)隨訪已發(fā)生心臟事件的患者，進