診斷與篩檢試驗(yàn)

1、第十二章篩檢和診斷試驗(yàn),今日要點(diǎn),篩檢和診斷試驗(yàn)的概念篩檢和診斷試驗(yàn)的研究方法*篩檢和診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)*篩檢和診斷試驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)的確定ROC曲線提高試驗(yàn)效率的方法,案 例,一位54歲的美國(guó)高中教師，前往她的社區(qū)醫(yī)生處進(jìn)行年度體檢。主訴既往身體健康，無(wú)不適。一年前曾有一次短暫的發(fā)熱史，未經(jīng)治療已經(jīng)緩解。醫(yī)生對(duì)其進(jìn)行了身體檢查，包括乳房觸診、婦科查體等均無(wú)異常。建議患者進(jìn)行乳腺鉬鈀X線檢查，結(jié)果提示異常。于是進(jìn)一步進(jìn)行細(xì)

2、針穿刺抽吸乳腺組織活檢（Fine-needle aspiration, FNA）檢測(cè)，F(xiàn)NA病理結(jié)果顯示有癌細(xì)胞。于是患者被安排1周后手術(shù)。手術(shù)的同時(shí)又做了病理切片，結(jié)果確診為乳腺癌。注：FNA檢測(cè)結(jié)果可分為以下三種：一是良性（不存在癌細(xì)胞）；二是可疑（有變異細(xì)胞還不確定是否為癌細(xì)胞）；三是存在癌細(xì)胞。,問(wèn) 題,1.該患者無(wú)不適主訴，乳房觸診等物理診斷均無(wú)異常，為何醫(yī)生還要對(duì)其行乳腺鉬鈀X線檢查？2. 既然鉬鈀X線檢查已提示為

3、異常，為何還要進(jìn)一步行FNA檢測(cè)，增加患者的痛苦、創(chuàng)傷和診療費(fèi)用？3. 手術(shù)活檢是乳腺癌確診的最終依據(jù)，假設(shè)該患者的X線檢查為異常，而FNA檢查為正常，是否有必要進(jìn)一步行外科手術(shù)活檢？,提 示,50歲以上的婦女，在乳房觸診正常的情況下，患乳腺癌的幾率為0.3%鉬鈀X線檢測(cè)異常則有13%的可能患乳腺癌FNA檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，患乳腺癌的可能性為64%4.對(duì)于乳腺癌觸診無(wú)可疑包塊而鉬鈀X線攝片異常者，若FNA檢查為正常，則有99%

4、的把握可排除乳腺癌即只有1%的可能性是乳腺癌。那么外科手術(shù)可考慮暫時(shí)不做，建議其定期體檢、隨訪，復(fù)查乳腺鉬鈀X線。,第一節(jié) 概 述,,,,,,,,,,,,,,,（篩檢）,（治療）,（診斷）,篩檢與診斷步驟示意圖,,,,實(shí)際患病者,可疑有病但實(shí)際無(wú)病者,無(wú)該病,定期,,1.定義：是在大量表面上無(wú)病的人群中通過(guò)快速簡(jiǎn)便的試驗(yàn)、檢查和其他檢測(cè)措施，去主動(dòng)發(fā)現(xiàn)那些未被識(shí)別的、可疑的病人或有缺陷的人。簡(jiǎn)單、廉價(jià)、快速、安全、易被群眾接受

5、良好的可靠性和準(zhǔn)確性,篩檢（screening),（1）按對(duì)象范圍 整群篩檢(mass screening)：一般人群 目標(biāo)篩檢(targeted screening)：特殊人群 （2）按篩檢項(xiàng)目的多少 單項(xiàng)篩檢(single screening) 多項(xiàng)篩檢(multiple screening),2、篩檢的分類,診斷（diagnosis),不僅包括各種實(shí)驗(yàn)室檢查，也包括病史體檢所獲得的臨床資料、X線、超聲等各種公認(rèn)的

6、診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且利用這些資料和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)疾病和健康狀況做出確切的結(jié)論。診斷試驗(yàn)（diagnostic test）：泛指在診療過(guò)程中進(jìn)行的各種以診斷為目的的檢查手段。是把病人與可疑有病但實(shí)際無(wú)病的人區(qū)別開(kāi)來(lái)。,篩檢試驗(yàn)與診斷試驗(yàn)的區(qū)別,篩檢的目的及意義,達(dá)到二級(jí)預(yù)防：“三早”措施通過(guò)篩檢確定高危人群，及早從病因?qū)W角度采取措施，實(shí)現(xiàn)疾病一級(jí)預(yù)防的目的。 了解疾病的自然史，開(kāi)展流行病學(xué)監(jiān)測(cè),篩檢應(yīng)用的原則,被篩檢的疾病或缺陷是當(dāng)?shù)禺?dāng)前重大

7、的衛(wèi)生問(wèn)題被篩檢的疾病有有效的治療或預(yù)防方法有進(jìn)一步確診的方法與條件有明確的疾病自然史該病有較長(zhǎng)的潛伏期或領(lǐng)先時(shí)間預(yù)期有良好的篩檢效益,確定“金標(biāo)準(zhǔn)”選擇研究對(duì)象確定樣本量試驗(yàn)結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)分類結(jié)果比較,,篩檢或診斷試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)要點(diǎn),1.確定“金標(biāo)準(zhǔn)”,金標(biāo)準(zhǔn)：指可靠的、公認(rèn)的、能正確地將有病和無(wú)病區(qū)分開(kāi)的診斷方法。,冠心病: 冠狀動(dòng)脈造影腫瘤: 病理學(xué)檢查不明原因的腹痛: 手術(shù)

8、探查,金標(biāo)準(zhǔn)具有創(chuàng)傷性，因此探求一些新的診斷方法（診斷試驗(yàn)），并比較其與金標(biāo)準(zhǔn)的差別、得失及推廣價(jià)值有現(xiàn)實(shí)意義。,2. 選擇研究對(duì)象,病例的代表性：臨床各型 ( 輕、中、重 ) 臨床各期 ( 早、中、晚 ) 有無(wú)并發(fā)癥,對(duì)照組,* 健康人* 未患該病而患其他疾病的病人,病例組,待評(píng)價(jià)篩檢試驗(yàn)的靈敏度待評(píng)價(jià)篩檢試驗(yàn)的特異度

9、α容許誤差δ：0.05或0.01,,,3、樣本含量估算,當(dāng)靈敏度和特異度均接近50%時(shí)，可用近似公式1計(jì)算樣本量。 當(dāng)靈敏度或特異度小于20%或大于80%時(shí)，因其趨向偏態(tài)分布，可用公式2計(jì)算樣本量。,靈敏度用于估計(jì)病例組人數(shù)，特異度用于估計(jì)對(duì)照組人數(shù)。 兩組樣本量都至少在30例以上，才能保證結(jié)果受機(jī)會(huì)影響的程度在可接受的范圍內(nèi)。,選擇檢查結(jié)果最接近金標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果的界值作為正常值標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布法

10、對(duì)數(shù)正態(tài)分布法 百分位數(shù)法,4. 確定正常值,案 例,Bibbo等人選擇114例乳腺觸診無(wú)可疑包塊而鉬鈀X線檢查異常的女性病例，先行FNA檢測(cè)，隨后在同側(cè)乳腺做了手術(shù)活檢，結(jié)果見(jiàn)表1。 表1 FNA檢測(cè)與手術(shù)活檢診斷乳腺癌的比較 手術(shù)活檢FNA檢測(cè) 乳腺癌 非乳腺癌 合計(jì)

11、 陽(yáng)性 14 8 22 陰性 1 91 92 合計(jì) 15 99

12、 114問(wèn)題4：對(duì)FNA檢測(cè)乳腺癌的真實(shí)性如何進(jìn)行評(píng)價(jià)？,,,,,,目標(biāo)人群,診斷和篩檢試驗(yàn)的評(píng)價(jià)程序,,,第二節(jié) 診斷試驗(yàn)和篩檢試驗(yàn)的評(píng)價(jià),,評(píng)價(jià)：真實(shí)性、收益、可靠性,第二節(jié) 診斷試驗(yàn)和篩檢試驗(yàn)的評(píng)價(jià),1、真實(shí)性（validity),真實(shí)性：指測(cè)量值與實(shí)際值（金標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)量值）符合的程度。靈敏度（sensitivity，Se）：反映對(duì)疾病的檢出能力。特異度（specificity，Sp）：反映對(duì)非病例的排除能力。假陰性率（

13、漏診率）假陽(yáng)性率（誤診率）似然比（likelihood ratio，LR)正確診斷指數(shù)（r，約登指數(shù)）,,評(píng)價(jià)試驗(yàn)的真實(shí)性,,假陰性率 c/a+c,特異度 d/b+d,靈敏度 a/a+c,假陽(yáng)性率 b/b+d,,似然比 (likelihood ratio, LR),即病人中出現(xiàn)某種試驗(yàn)結(jié)果的概率與非病人中出現(xiàn)相應(yīng)結(jié)果的概率之比，說(shuō)明病人出現(xiàn)該結(jié)果的機(jī)會(huì)是非病人的多少倍。是一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的綜合

14、性評(píng)價(jià)指標(biāo)，不受患病率影響。,陽(yáng)性似然比 篩檢試驗(yàn)結(jié)果的真陽(yáng)性率與假陽(yáng)性率之比。比值越大診斷價(jià)值越高。,陰性似然比 篩檢試驗(yàn)結(jié)果的假陰性率與真陰性率之比。比值越小診斷價(jià)值越高。,r ＝（靈敏度＋特異度）－1 ＝1－（假陽(yáng)性率＋假陰性率） r值范圍在0~1之間 r越大，準(zhǔn)確性越高，與實(shí)際越符合,正確診斷指數(shù)（Youden’s index，r）,評(píng)價(jià)結(jié)果,靈敏度=93.33% 假陰性率=6.67

15、%特異度=91.91% 假陽(yáng)性率=8.09%約登指數(shù)=0.8524陽(yáng)性似然比=11.54陰性似然比=0.07,案例分析,甲乙兩位放射科醫(yī)生閱讀相同的乳腺癌鉬鈀X線攝片100張，讀片結(jié)果列于表4。 表4 兩位放射科醫(yī)生對(duì)100張乳腺鉬鈀X線攝片的讀片結(jié)果 甲醫(yī)生乙醫(yī)生 正常

16、 異常 合計(jì) 正常 40（a） 20(b) 60(r1) 異常 4 (c) 36(d) 40(r2) 合計(jì) 44 (c1)

17、 56(c2) 100(N)問(wèn)題：甲乙兩醫(yī)生用鉬鈀X線攝片診斷乳腺癌的可靠性如何？,,,,,,2、可靠性(reliability),可靠性（信度、重復(fù)性或精密度）：是指在相同的條件下，重復(fù)試驗(yàn)獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。影響試驗(yàn)可靠性的因素有：（1）受試對(duì)象自身的生物學(xué)變異（2）觀察者的變異：包括觀察者間誤差和觀察者自身誤差。（3）試驗(yàn)方法的變異：所使用的儀器、藥品和試劑的變異。,診斷試驗(yàn)精確性的

18、評(píng)價(jià)指標(biāo),計(jì)量資料：變異系數(shù) CV= SD/M計(jì)數(shù)資料：符合率、卡帕（Kappa）值 a+d 符合率 = —————— ×100% a+b+c+d,

19、Kappa值計(jì)算,簡(jiǎn)化公式 n(a+d)-(r1c1+r2c2) Kappa= n2-(r1c1+r2c2),,觀察一致率(po)= a+d/n機(jī)遇一致率(pc)= [(r1 ? c1)/n+ (r2 ? c2)/n]/n 非機(jī)遇一致率=1-pc

20、 實(shí)際一致率=po-pc Kappa值=po-pc/1-pc,Kappa值判斷標(biāo)準(zhǔn),Kappa值 一致性強(qiáng)度 ?0 弱

21、0~0.2 輕 0.21~0.40 尚好 0.41~0.60 中度 0.61~0.80 高度 0.81~1.00

22、 最強(qiáng),,,,本案例：符合率=76% Kappa =0.53,評(píng)價(jià)試驗(yàn)的收益,預(yù)測(cè)值：指真陽(yáng)（陰）性人數(shù)占試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)（陰）性人數(shù)的百分比，又稱驗(yàn)后概率（PV）。,,陰性預(yù)測(cè)值 d/c+d,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值 a/a+b,,患病率a+c/a+b+c+d（驗(yàn)前概率）,預(yù)測(cè)值的影響因素:特異度、靈敏度、患病率

23、 靈敏度×患病率陽(yáng)性預(yù)測(cè)值＝———————————————————— 靈敏度×患病率+(1－特異度）(1－靈敏度） (1－患病率)×特異度陰性預(yù)測(cè)值＝————————————————————

24、 (1－患病率)×特異度+患病率× (1－靈敏度）,本案例：陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=63.6% 陰性預(yù)測(cè)值=98.9%,,患病率與預(yù)測(cè)值的關(guān)系,患病率：患病率越高，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值越高,,預(yù)測(cè)值與患病率、靈敏度和特異度的關(guān)系,患病率相同時(shí)，靈敏度越高，陰性預(yù)測(cè)值越好； 特異度越高，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值越好。,案

25、例——關(guān)聯(lián)分析,同年，Smith C等人選擇317例乳腺觸診有可疑包塊且鉬鈀X線檢查異常的女性病例，同樣先行FNA檢測(cè)，隨后在同側(cè)乳腺做了手術(shù)活檢，結(jié)果見(jiàn)表2和表3。 表2 FNA檢測(cè)與手術(shù)活檢診斷乳腺癌的比較（FNA可疑可判為陽(yáng)性） 手術(shù)活檢FNA檢測(cè) 乳腺癌 非乳腺癌

26、 合計(jì) 陽(yáng)性 113 15 128 陰性 8 181 189 合計(jì) 121

27、 196 317 表3 FNA檢測(cè)與手術(shù)活檢診斷乳腺癌的比較（FNA可疑可判為陰性） 手術(shù)活檢FNA檢測(cè) 乳腺癌 非乳腺癌 合計(jì) 陽(yáng)性 91

28、 0 92 陰性 30 196 226 合計(jì) 121 196 317,,,,,,,,,,,靈敏度、特異度和患病率不同時(shí)乳腺癌診斷結(jié)果,,,,,,

29、,,摘自(《流行病學(xué)進(jìn)展》第4卷，施侶元，1986),靈敏度、特異度和患病率不同時(shí)糖尿病篩檢結(jié)果,,,,,,,,第三節(jié) 試驗(yàn)的指標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn),試驗(yàn)指標(biāo)客觀指標(biāo)：最好主觀指標(biāo)半客觀指標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)：界值,正常人與病人的測(cè)量值呈獨(dú)立分布,評(píng)價(jià)指標(biāo)的相互關(guān)系及其應(yīng)用,正常人與病人的測(cè)量值呈連續(xù)分布,評(píng)價(jià)指標(biāo)的相互關(guān)系及其應(yīng)用,正常人與病人的測(cè)量值呈交叉分布,評(píng)價(jià)指標(biāo)的相互關(guān)系及其應(yīng)用,確定截?cái)嘀担╟ut-off value)的原則,1．假陽(yáng)性

30、與假陰性的重要性相等 當(dāng)出現(xiàn)這種情況時(shí)，可選擇靈敏度與特異度相等，或使正確指數(shù)最大的分界值作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。 2．進(jìn)一步確診試驗(yàn)的繁簡(jiǎn)程度 如果其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，對(duì)試驗(yàn)陽(yáng)性者必須作進(jìn)一步確診。如果確診試驗(yàn)較繁，費(fèi)用高，則以提高特異度為主，判斷標(biāo)準(zhǔn)右移；否則可考慮以提高靈敏度為主，判斷標(biāo)準(zhǔn)左移。,3．漏掉一個(gè)可能病例的后果 如果該病早期診斷和早期治療可獲得很好的治療效果，否則后果嚴(yán)重，此時(shí)應(yīng)選擇靈敏度高的判定標(biāo)準(zhǔn)，盡可能把所有的可疑病人都診

31、斷出來(lái)。如果早期治療的效果與臨床期才開(kāi)始治療的效果相近，則應(yīng)選擇特異度高的判斷標(biāo)準(zhǔn)，盡量減少假陽(yáng)性。4．一定間隔期后再次檢查的可能性 若試驗(yàn)對(duì)象在一定間隔期后有機(jī)會(huì)做第二次檢查，則本次漏診不會(huì)造成嚴(yán)重后果，此時(shí)應(yīng)考慮以提高特異度為主，判斷標(biāo)準(zhǔn)向右移；否則判斷標(biāo)準(zhǔn)向左移。,5．該病的患病率 如果某病的患病率低、正常人占絕大多數(shù)，此時(shí)如果特異度稍有下降，將出現(xiàn)大量的假陽(yáng)性（誤診）。因此，應(yīng)以提高特異度為主，判斷標(biāo)準(zhǔn)右移。6．應(yīng)考慮治療的

32、需要 確定診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮治療的需要，是否能降低病死率及減少并發(fā)癥 判斷標(biāo)準(zhǔn)左移時(shí)，靈敏度增加，特異度下降，假陽(yáng)性增加，將使診斷成本增加。相反，當(dāng)判斷標(biāo)準(zhǔn)右移時(shí)，特異度增加，靈敏度下降，假陰性增加，將使漏診率增加。,確定診斷試驗(yàn)的閾值,均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差法： 正態(tài)分布時(shí) 均數(shù)±2倍標(biāo)準(zhǔn)差百分位數(shù)法：偏態(tài)分布或分布狀態(tài)不明時(shí)，5%—95%為正常。臨床判斷法ROC曲線法,ROC曲線—

33、受試者工作特性曲線,診斷性試驗(yàn)用計(jì)量資料表達(dá)結(jié)果時(shí)，將測(cè)量值按大小順序排列，可用任意測(cè)量值作為正常與異常的閾值計(jì)算敏感度和特異度。ROC曲線能將每個(gè)敏感度/假陽(yáng)性率(1-特異度)對(duì)子，用圖形表示出來(lái)，直觀地表示整個(gè)敏感度/特異度變動(dòng)范圍及其特征。ROC曲線下面積應(yīng)在0.5—1.0之間。0.5～：準(zhǔn)確性較低0.7～：準(zhǔn)確性中等>0.9：準(zhǔn)確性較高對(duì)ROC曲線下的面積應(yīng)作顯著性檢驗(yàn)。,,ROC曲線：確定試驗(yàn)最佳診斷閾值（圖中

34、最接近左上方的A點(diǎn)）,,CPK和EKG診斷心梗ROC曲線比較,假陽(yáng)性率,真陽(yáng)性率（靈敏度）,比較兩種或兩種以上試驗(yàn)的價(jià)值,CK和EKG診斷心梗ROC曲線比較,假陽(yáng)性率,真陽(yáng)性率（靈敏度）,比較兩種或兩種以上試驗(yàn)的價(jià)值,第四節(jié) 提高試驗(yàn)效率的方法,一、選擇患病率高的人群（增加驗(yàn)前概率）二、聯(lián)合試驗(yàn)并聯(lián)試驗(yàn)（parallel test）：全部篩檢試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性者才定為陽(yáng)性。該法可以提高特異度。

35、 平行串聯(lián)試驗(yàn)（serial test）：只要有任何一項(xiàng)篩檢試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性就可定為陽(yáng)性。該法可以提高靈敏度。 系列,串聯(lián)試驗(yàn)?zāi)Ｊ綀D,并聯(lián)試驗(yàn)?zāi)Ｊ綀D,平行試驗(yàn)：總靈敏度＝靈(A)＋靈(B)－靈(A)×靈(B)總特異度＝特(A)×特(B)系列試驗(yàn)：總靈敏度＝靈(A)×靈(B)總特異度＝特(A)＋特(B)－特(A)×特(B),4.確定診斷試驗(yàn)的閾

36、值,均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差法： 正態(tài)分布時(shí) 均數(shù)±2倍標(biāo)準(zhǔn)差百分位數(shù)法：偏態(tài)分布或分布狀態(tài)不明時(shí)，5%—95%為正常。臨床判斷法ROC曲線法,案例總結(jié),1.盡管患者無(wú)不適主訴，查體也無(wú)異常，但由于50歲以上的婦女的乳腺癌的幾率為0.3%，為了避免漏診，醫(yī)生建議其做乳腺鉬鈀X線檢查，該方法安全、經(jīng)濟(jì)、對(duì)患者無(wú)創(chuàng)傷，同時(shí)具有較好的靈敏性，適合對(duì)可疑患者進(jìn)行篩檢。2.病史、乳房觸診和鉬鈀X線檢測(cè)，只要任一項(xiàng)為

37、陽(yáng)性（平行實(shí)驗(yàn)），則需進(jìn)一步行FNA檢測(cè)（即再行系列實(shí)驗(yàn)，提高特異度，明確診斷），F(xiàn)NA實(shí)驗(yàn)靈敏度為92%、特異度為93%（與前三項(xiàng)平行實(shí)驗(yàn)串聯(lián)后，特異度還會(huì)提高）比手術(shù)活檢經(jīng)濟(jì)且創(chuàng)傷小，適宜做診斷實(shí)驗(yàn)。該患者FNA檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，提示其患乳腺癌的可能性為64%（由表1分析可知，對(duì)于乳腺癌觸診無(wú)可疑包塊而鉬鈀X線攝片異常者，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為64%，而對(duì)于乳腺觸診有可疑包塊而鉬鈀X線異常者，則陽(yáng)性預(yù)測(cè)值升高到88%）。,案例總結(jié),3.鑒于患

38、者患乳腺癌的幾率較大（64%），而乳腺癌的早期手術(shù)治療效果較好，于是安排其1周后手術(shù)治療，并在手術(shù)的同時(shí)做病理切片，病理檢測(cè)結(jié)果最終核實(shí)了乳腺癌的診斷。4.假設(shè)該患者的鉬鈀X線檢測(cè)為異常，而FNA檢查為正常，則有99%的把握可排除乳腺癌（由表1分析可知，對(duì)于乳腺癌觸診無(wú)可以包塊而鉬鈀X線攝片異常者，F(xiàn)NA檢測(cè)的陰性預(yù)測(cè)值為99%），即只有1%的可能性是乳腺癌。那么外科手術(shù)可考慮暫時(shí)不做，建議其定期體檢、隨訪，復(fù)查乳腺鉬鈀X線。當(dāng)然更為