抗腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請資料準(zhǔn)備建議

1、<p>　　抗腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床相關(guān)資料準(zhǔn)備建議</p><p><b>　　一、背景</b></p><p>　　為落實中辦、國辦聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（后簡稱《意見》），藥審中心正在積極貫徹落實兩辦《意見》推出系列舉措。優(yōu)化臨床試驗審評審批制度是當(dāng)前改革重點之一，未來將由明示許可改為默示許可，臨床試驗

2、方案將成為臨床審評重點，內(nèi)容結(jié)構(gòu)完整的、高質(zhì)量、可評價的臨床試驗方案是高效完成審評的保障。</p><p>　　抗腫瘤新藥是全球創(chuàng)新藥研發(fā)熱點，在當(dāng)前創(chuàng)新藥臨床試驗申請中大約占40%。然而，現(xiàn)階段抗腫瘤藥物首次人體臨床試驗（FIH）申請中，提交的臨床試驗方案存在著水平參差不齊、重要內(nèi)容缺失和方案可操作性差等情況。為鼓勵創(chuàng)新，切實落實兩辦《意見》，藥審中心化藥臨床一部討論了現(xiàn)階段下抗腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床

3、相關(guān)資料的準(zhǔn)備建議。</p><p><b>　　二、總體要求</b></p><p>　　在以方案為核心的臨床審評中，建議同時提供《總體研發(fā)計劃》對臨床研發(fā)策略進(jìn)行概要性總結(jié)，并有《臨床綜述資料》、《風(fēng)險控制計劃》、《研究者手冊》、《知情同意書》和倫理委員會相關(guān)材料等對試驗方案予以支持。以下將針對《總體研發(fā)計劃》、《臨床試驗方案》和方案支持性資料詳細(xì)要求分別進(jìn)行描述

4、。</p><p><b>　　總體研發(fā)計劃</b></p><p>　　總體研究計劃是所申報產(chǎn)品從首次人體試驗（FIH）到申報上市階段的臨床研發(fā)策略的概述總結(jié)，可用圖表方式表現(xiàn)。內(nèi)容包括計劃開展的所有臨床試驗的研究內(nèi)容、研究目標(biāo)、研究設(shè)計和預(yù)期的時間進(jìn)度。通常在首次人體試驗申請時對于后期階段的臨床研究尚不十分確定，比如II/III期研究劑量，目標(biāo)研究人群，需要基于前

5、期研究結(jié)果確定，也可能后續(xù)調(diào)整，但建議盡可能提供相對全面系統(tǒng)有邏輯的總體研發(fā)計劃，說明將如何基于前期結(jié)果進(jìn)行調(diào)整，體現(xiàn)產(chǎn)品臨床研發(fā)思路。</p><p><b>　　臨床試驗方案</b></p><p>　　臨床試驗方案是臨床審評的核心內(nèi)容。針對首次人體試驗方案，完整的臨床試驗方案通常應(yīng)包括以下內(nèi)容（格式不作用固定要求）：</p><p>&l

6、t;b>　　2.1方案摘要</b></p><p>　　摘要是方案重要信息的濃縮，包括研究題目、研究目的、研究設(shè)計、研究終點、入排標(biāo)準(zhǔn)、給藥劑量和方式、樣本量、統(tǒng)計方法等，可以列表形式呈現(xiàn)。</p><p><b>　　2.2研究題目</b></p><p>　　包括完整的題目和方案號，有方案名稱縮寫也應(yīng)提供縮寫名稱。<

7、/p><p><b>　　2.3研究單位信息</b></p><p>　　需列舉預(yù)計納入的所有研究單位信息，注明組長單位和主要研究者名單。</p><p><b>　　2.4研究背景</b></p><p>　　在該項下簡述支持所申報產(chǎn)品開展首次人體試驗的核心支持依據(jù)，包括擬研發(fā)的疾病背景、產(chǎn)品研發(fā)背景

8、（如藥物活性成分、作用機制等）、已完成的臨床前和臨床試驗數(shù)據(jù)（如已有國外臨床試驗數(shù)據(jù)）進(jìn)行概要性總結(jié)。</p><p><b>　　2.5研究目的</b></p><p>　　闡述首次人體試驗的研究目標(biāo)。應(yīng)包括主要研究目的，例如安全性，確認(rèn)DLT、MTD或推薦II期劑量和給藥方式；和次要研究目的，如PK研究或有效性初步觀察；以及探索性目的，如生物標(biāo)志物以及生物標(biāo)志物和

9、療效的相關(guān)性分析，藥效學(xué)指標(biāo)，單抗類生物制品的免疫原性（ADA）及其可能對藥代、安全有效性的影響等。研究目的應(yīng)與后述研究終點相對應(yīng)。</p><p><b>　　2.6研究設(shè)計</b></p><p>　　闡述首次人體試驗的整體設(shè)計思路，包括研究的類型（如單臂還是對照，多中心還是單中心），研究的內(nèi)容（如單次還是多次，耐受還是藥代），研究的階段和分期（如劑量遞增和擴(kuò)展研

10、究的劃分，篩選期和治療期、治療結(jié)束隨訪期的劃分），各階段研究的銜接等等，建議以臨床試驗流程圖形式呈現(xiàn)。</p><p>　　例如，在抗腫瘤藥物首次人體試驗中，常采用單中心、開放性、非隨機化的設(shè)計，研究可能包括劑量遞增和劑量擴(kuò)展兩個階段。劑量遞增多采用經(jīng)典Fibonacci的3+3爬坡設(shè)計,也有采用新的劑量遞增的方法，基于前期結(jié)果綜合評估后決定下一個推薦劑量，或起始劑量入組更少受試者加速滴定的設(shè)計等，應(yīng)說明詳細(xì)的劑

11、量遞增原理方法和依據(jù)，如何決定從前一個劑量組進(jìn)入到下一個劑量。劑量擴(kuò)展階段通常在劑量爬坡確定最大耐受劑量之后開始，也可能在某個觀察到有效病例的劑量組即開始擴(kuò)展。闡明單次給藥和多次給藥的耐受性及藥代研究如何銜接，例如同一個受試者首先接受單次給藥的耐受性和藥代觀察，之后給予一定的洗脫期之后進(jìn)入多次給藥研究階段。</p><p><b>　　2.7研究終點</b></p><p

12、>　　研究終點需與研究目標(biāo)相對應(yīng)。需明確主要研究終點和次要研究終點。在首次人體試驗中，重點應(yīng)為安全性和藥代動力學(xué)的評估，其次為初步腫瘤療效評估。另外可能基于產(chǎn)品特點和研發(fā)目標(biāo)設(shè)置可能的探索性終點。</p><p>　　2.7.1安全性終點</p><p>　　安全性常為新藥首次人體試驗的主要終點，考察新藥的安全性特征，不良反應(yīng)類型，不良反應(yīng)與劑量的相關(guān)性，確定最大耐受劑量（MTD）或

13、劑量限制性毒性（DLT）。一些非細(xì)胞毒類藥物可能安全范圍相對寬，即使已經(jīng)達(dá)到最大的靶點抑制濃度時仍未達(dá)MTD或出現(xiàn)DLT，也可能結(jié)合藥代動力學(xué)（PK）或藥效動力學(xué)（PD）數(shù)據(jù)確定后期推薦劑量，而不一定觀察到MTD。</p><p>　　2.7.2 藥代動力學(xué)終點</p><p>　　藥代動力學(xué)（PK）同樣也是首次人體試驗的為主要終點之一，需注明PK終點關(guān)注的所有參數(shù)（Cmax、AUC、T1

14、/2等）以及相關(guān)的分析。</p><p>　　2.7.3有效性終點</p><p>　　由于抗腫瘤藥物首次人體試驗多在患者中進(jìn)行，因此可進(jìn)行療效的觀察。臨床療效觀察終點為客觀緩解率時，需注明評價方法（如依據(jù)RECIST 1.1）和評價間隔時間。</p><p>　　2.7.4探索性終點</p><p>　　當(dāng)前抗腫瘤藥物趨勢精準(zhǔn)化的個體化治療

15、和研發(fā)，因此生物標(biāo)志物的探索也往往成為研究內(nèi)容之一，有助于及早發(fā)現(xiàn)獲益的優(yōu)勢人群。對于藥效指標(biāo)的探索分析可早期評估藥物療效潛力。PK與PD的分析有助于幫助劑量的選擇。生物制品類藥物還需要考察免疫原性（ADA抗體）。同樣應(yīng)注明相應(yīng)的分析方法。</p><p><b>　　2.8研究人群 </b></p><p>　　研究人群需要給出詳細(xì)的入排標(biāo)準(zhǔn)，入排標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點

16、和疾病特點。每項入排標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有其科學(xué)合理性和邏輯性，應(yīng)遵循臨床試驗的倫理學(xué)原則。如抗腫瘤藥物的首次人體試驗通常應(yīng)納入現(xiàn)階段下無標(biāo)準(zhǔn)治療的實體瘤或血液腫瘤患者，針對具體瘤種應(yīng)明確其病理診斷、既往治療和臨床分期的要求。</p><p>　　應(yīng)區(qū)分常規(guī)以及特殊的入排標(biāo)準(zhǔn)。常規(guī)入排標(biāo)準(zhǔn)包括年齡、性別、ECOG評分、預(yù)期生存時間、血常規(guī)、肝腎功能等實驗室檢查值、避孕要求等。特殊的入排標(biāo)準(zhǔn)則和所研究的疾病人群和藥物的安全特點有

17、關(guān)，例如ALK抑制劑類藥物已經(jīng)明確對ALK陽性患者療效突出，應(yīng)納入ALK基因融合突變陽性的受試者，入排標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確入組ALK陽性的腫瘤患者及其檢測方法。例如抗血管作用機制藥物排除標(biāo)準(zhǔn)中多針對其潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險高血壓、心臟病、咯血、胃腸道穿孔、尿蛋白升高等，排除既往有不能控制的高血壓、心臟病史、咯血、活動性胃潰瘍、腎臟病史等存在高危風(fēng)險因素受試者。潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險應(yīng)參考所申報產(chǎn)品臨床前研究提示的風(fēng)險和同類作用機制藥物提示的風(fēng)險。<

18、;/p><p>　　2.9給藥方法、方案和劑量，減量、中止及停藥方案</p><p>　　重點闡述首次人體試驗的起始劑量依據(jù)，通常基于所申報產(chǎn)品的臨床前藥效毒理試驗結(jié)果，以及同類作用機制藥物的臨床劑量，應(yīng)給出詳細(xì)的計算過程，包括計算公式/方法，以及相關(guān)依據(jù)。</p><p>　　明確擬定的遞增劑量水平，每個劑量組的入組病例數(shù)，如計劃有最大爬坡劑量也應(yīng)給出最大爬坡劑量設(shè)置

19、依據(jù)。</p><p>　　提供詳細(xì)的針對不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整、中止及停藥的方法指南。</p><p>　　2.10 MTD和DLT定義</p><p>　　應(yīng)明確定義MTD或DLT。抗腫瘤藥物的MTD通常是指在6例受試者中出現(xiàn)2例DLT的劑量，DLT通常是3級的非血液學(xué)毒性和4級的血液學(xué)毒性。需要注意的是，MTD和DLT定義可能因產(chǎn)品和受試人群而不同。DLT往往需

20、要基于產(chǎn)品的潛在不良反應(yīng)和開發(fā)目標(biāo)制定更為詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)，例如對于有神經(jīng)毒性的藥物，可能2級的神經(jīng)毒性也是DLT定義之一。對于健康受試者，則不可能以4級的血液學(xué)毒性作為標(biāo)準(zhǔn)。</p><p>　　2.11合并用藥和合并禁忌</p><p>　　需明確研究過程中的合并用藥及禁用藥物，應(yīng)對慎用或禁用藥物做相關(guān)解釋，例如可能的藥代相互作用，毒性的疊加等等方面的原因。</p><p

21、>　　2.12藥代采樣時間點安排</p><p>　　單次和多次給藥的PK試驗需提供詳細(xì)準(zhǔn)確的采樣時間點計劃，包括血樣、尿樣等其他計劃的生物樣本采集，并提供必要解釋，例如是否足以全面反映藥物體內(nèi)過程，是否出于操作上的考慮進(jìn)行調(diào)整。對于靜脈輸注給藥方式，還應(yīng)明確輸注前、輸注過程中、輸注結(jié)束后的取血樣時間安排。</p><p>　　2.13安全性評價及訪視計劃</p>&l

22、t;p>　　需提供詳細(xì)的安全性評價的內(nèi)容，包括體格檢查、實驗室檢查、不良事件的觀察，提供具體實驗室檢查時間點和頻率。提供詳細(xì)的訪視計劃，包括訪視時間點和每個時間點的評估內(nèi)容，包括試驗結(jié)束后的訪視時間間隔及訪視評估內(nèi)容。建議列表和文字描述。</p><p>　　2.14特別需要關(guān)注的不良事件/反應(yīng)除了撰寫?yīng)毩⒌娘L(fēng)險控制計劃（詳見3.2）外，在研究方案中也應(yīng)列出特別需關(guān)注的不良事件/反應(yīng)，結(jié)合產(chǎn)品臨床前毒理

23、研究和同類作用機制藥物的報道，明確需特別關(guān)注的不良事件/反應(yīng)類型，可能的防治措施。</p><p>　　2.15統(tǒng)計方法和樣本量計算</p><p>　　對擬定的統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集、參數(shù)以及分析計劃進(jìn)行描述，給出計劃受試者樣本量。</p><p>　　2.16完整的中英文縮寫列表</p><p>　　需在方案起始或結(jié)束部分提供正文中可能使用的中英

24、文縮寫列表，在縮寫首次出現(xiàn)時應(yīng)提供中英文全稱以提高可讀性。</p><p><b>　　2.17參考文獻(xiàn)</b></p><p>　　在方案末尾列出所有引用的參考文獻(xiàn)（如需要）。</p><p><b>　　2.18附件</b></p><p>　　包括但不僅限于撰寫臨床試驗方案的所有參考內(nèi)容。如E

25、COG評分標(biāo)準(zhǔn)、RECIST評分標(biāo)準(zhǔn)等。</p><p>　　臨床試驗方案支持性資料</p><p>　　除上述臨床試驗方案中的要素外，還應(yīng)具備《臨床資料綜述》、獨立的《風(fēng)險控制計劃》、《研究者手冊》、《知情同意書》和倫理委員會相關(guān)資料以支持臨床試驗方案的審評：</p><p><b>　　3.1臨床綜述資料</b></p>&l

26、t;p>　　系統(tǒng)闡述支持本次臨床試驗申請的臨床綜述資料，對于尚無臨床試驗數(shù)據(jù)的產(chǎn)品，應(yīng)總結(jié)介紹國內(nèi)外同靶點產(chǎn)品臨床研發(fā)的情況，對其臨床藥理學(xué)、有效性、安全性分別進(jìn)行總結(jié)。對于已有國外臨床試驗數(shù)據(jù)的產(chǎn)品，則需重點綜述已獲得的臨床試驗數(shù)據(jù)，同樣分臨床藥理學(xué)、有效性、安全性分別進(jìn)行總結(jié)。</p><p>　　3.2獨立的風(fēng)險控制計劃</p><p>　　制定臨床試驗期間的風(fēng)險控制計劃，包括

27、總結(jié)產(chǎn)品臨床前毒性、同靶點藥物已體現(xiàn)的毒性和觀察到潛在的風(fēng)險信號，擬定的風(fēng)險監(jiān)測和干預(yù)措施。</p><p><b>　　3.3研究者手冊</b></p><p>　　研究者手冊是有關(guān)所申報產(chǎn)品在進(jìn)行人體研究中已有的藥學(xué)、非臨床與臨床研究（如有）的資料總結(jié)，旨在為研究者提供所研究藥物的全面信息。包括藥物的名稱、理化性質(zhì)、藥效研究結(jié)果、毒理研究結(jié)果、非臨床藥代研究結(jié)果、

28、臨床藥理及安全有效性數(shù)據(jù)（如有），已經(jīng)確認(rèn)和潛在風(fēng)險分析，臨床試驗中需要關(guān)注的安全性問題以及風(fēng)險控制措施等。研究者手冊應(yīng)及時更新，尤其是重要的安全性信息。</p><p><b>　　3.4知情同意書</b></p><p>　　提供知情同意書樣稿，應(yīng)告知受試者有關(guān)臨床試驗的詳細(xì)情況、可能接受的處置、預(yù)期可能的獲益及風(fēng)險等，受試者的權(quán)利（如可隨時終止或退出臨床試驗的權(quán)

29、利）和補償?shù)龋囼炦^程中如出現(xiàn)問題的聯(lián)系人等。內(nèi)容詳盡、重點突出，語言易于理解。</p><p><b>　　3.5倫理委員會</b></p><p>　　說明遞交倫理委員會的審查情況，如有初步倫理審查結(jié)論的需提供倫理委員會的審查結(jié)論和意見。</p><p>　　3.6其它支持性材料</p><p>　　包括但不限于其它