奈韋拉平合成工藝改進(jìn).pdf

1、奈韋拉平(Nevirapine)是目前用于治療艾滋病(HIV-1)的一種非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有療效顯著，不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。
　　 本論文對(duì)抗艾滋病藥物進(jìn)行了綜述，并對(duì)雞尾酒法治療艾滋病常用藥物奈韋拉平的合成方法進(jìn)行了綜述，在此基礎(chǔ)上，為了開(kāi)拓新的具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值的合成方法，根據(jù)工業(yè)化基本要求，本課題設(shè)計(jì)了國(guó)內(nèi)研究較少的合成路線(xiàn):以氰乙酰胺與乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)環(huán)合、氯化、水解、Hofmann降解得到關(guān)鍵中間體2，6-二

2、氯-4-甲基-3-氨基吡啶，直接與2-氯煙酰氯、環(huán)丙胺縮合，在氫化鈉催化下環(huán)合，氫化得到奈韋拉平。該合成路線(xiàn)主要從以下四個(gè)方面對(duì)已報(bào)道的合成方法進(jìn)行優(yōu)化:(1)減少了氫解去氯然后再選擇性氯化的繁瑣;(2)文獻(xiàn)報(bào)道，氯化一步需要在高壓釜中進(jìn)行，設(shè)備要求高，存在很大的危險(xiǎn)，改為加入吡啶及N，N-甲基苯胺為傅酸劑，實(shí)現(xiàn)了常壓下進(jìn)行，并且降低了反應(yīng)溫度（115-120℃，文獻(xiàn)報(bào)道130℃）;(3)雙環(huán)物與環(huán)丙胺在二甲苯溶劑中加熱到120℃，反應(yīng)

3、48小時(shí)得環(huán)丙物，時(shí)間長(zhǎng)、溫度稍高，改為甲苯溶劑，反應(yīng)溫度105-110℃，反應(yīng)24小時(shí)即得環(huán)丙物;(4)奈韋拉平的精制中，以DMF與乙醇代替了文獻(xiàn)報(bào)道的異丙醇進(jìn)行重結(jié)晶，減少了溶劑量，而且結(jié)晶收率高。整個(gè)合成路線(xiàn)沒(méi)有使用劇毒或污染嚴(yán)重的試劑，中間體的后處理簡(jiǎn)單，最終產(chǎn)品的精制簡(jiǎn)便易行。
　　 各步產(chǎn)品經(jīng)熔點(diǎn)法進(jìn)行了確證，關(guān)鍵中間體2，6-二氯-4-甲基-3-氨基吡啶以1H-NMR的方法進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，奈韋拉平以IR、UV、1H