注射用尼非卡蘭健康人體藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、目的：建立準(zhǔn)確、靈敏的人血清和尿液尼非卡蘭濃度HPLC-紫外測(cè)定方法；進(jìn)行注射用鹽酸尼非卡蘭不同劑量(0.3mg·kg-1和0.4mg·kg-1)靜脈推注和單劑量靜脈注射后連續(xù)靜脈給藥的健康志愿者人體藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)，測(cè)定注射用鹽酸尼非卡蘭主要成分尼非卡蘭經(jīng)時(shí)血濃度和尿液濃度，計(jì)算尼非卡蘭主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及尿液排泄率，了解鹽酸尼非卡蘭靜脈推注(0.3mg·kg-1和0.4mg·kg-1)和5分鐘0.4mg·kg-1靜脈推注后6小時(shí)連續(xù)靜脈滴注(

2、0.4mg·kg-1·h-1)給藥的人體藥動(dòng)學(xué)特征，評(píng)價(jià)注射用鹽酸尼非卡蘭人體尼非卡蘭體內(nèi)吸收、分布、排泄特征及劑量相關(guān)性，為其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。 方法：色譜條件：色譜柱ODS2(250mm×4.6mm5μm)，迪馬公司，ser.no8023055；流動(dòng)相醋酸銨(0.1mol·l-1)-甲醇-乙腈(440：180：180,V/V)，流速為1ml·min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)270nm;進(jìn)樣量20μl。 篩選合格的健康志愿者2

3、4名(男女各半)按體重配對(duì)，隨機(jī)分為3組，每組8名(男女各半)，進(jìn)行單次靜脈注射和連續(xù)靜脈輸注給藥的人體藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。 二劑量單次靜脈推注給藥：16名志愿者(男女各半)，分為2組，分別靜脈推注注射用尼非卡蘭0.3mg·kg-1和1.4mg·kg-1。于藥前和藥后即刻(0)，5，10，15，30，45min，1，2，3，4，5，6，7，8h抽取另側(cè)肘靜脈血4ml，3000轉(zhuǎn)/分，離心5分鐘，取血漿于-80℃貯存?zhèn)錅y(cè)。于給藥前、給藥-

4、給藥終止4小時(shí)，4-8小時(shí)，8-12小時(shí)，12-24小時(shí)，24-36小時(shí)，36-48，48-60小時(shí)采集尿液，記錄尿液體積，取適量于-20℃貯存，用于測(cè)定尼非卡蘭及其代謝物含量。 單劑量連續(xù)靜脈輸注給藥：8名志愿者(男女各半)接受連續(xù)靜脈輸注給藥試驗(yàn)。使用恒速注射泵于5分鐘內(nèi)推注0.4mg·kg-1，然后0.4mg·kg-1·h-1連續(xù)維持靜脈輸注6小時(shí)。于給藥前、負(fù)荷靜脈推注給藥(0.4mg·kg-1)結(jié)束即刻、連續(xù)靜脈輸注給

5、藥(0.4mg·kg-1·h11)開(kāi)始后5，15，30，45，60分鐘，2，4，6小時(shí)、連續(xù)靜脈輸注給藥(0.4mg·kg-1·h-1)終止后5，10，15，30，45分鐘，1，2，3，4，5，6，7，8h抽取肘靜脈血4ml，血液樣本3000轉(zhuǎn)/分，離心5分鐘，取血漿于-80℃貯存?zhèn)錅y(cè)。 數(shù)據(jù)處理：尼非卡蘭血濃度—時(shí)間數(shù)據(jù)為實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，尼非卡蘭血濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)經(jīng)《DAS2.0》處理，得尼非卡蘭藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。 結(jié)果：

6、1、HPLC-UV法測(cè)定人血清尼非卡蘭濃度的最低檢測(cè)限為5ng·mL-1，方法在5-1000ng·ml-14范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好(r=0.9999)，平均回收率大于96.23﹪。 2、注射用尼非卡蘭0.3mg·kg-1靜脈推注給藥尼非卡蘭主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2為1.545±0.382h，Cmax為230.946±54.023ng·ml-1，AUC0～5為193.526±45.194ng·ml-1·h，AUC0～∞為209.895±

7、48.117ng·ml-1·h，MRT為1.179±0.147h，Tmax為0.08h，CL為1.499±0.353L·h-1·kg-1，V為3.402±1.443L·kg-1。 3、注射用尼非卡蘭0.4mg·kg-1靜脈推注給藥尼非卡蘭主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2為1.344±0.188h，Cmax為358.615±73.984ng·ml-1，AUC0～5為285.608±46.569ng·ml-1·h，AUC0～∞為302.439

8、±50.191ng·ml-·h,MRT為1.128±0.085h，Tmax為0.08h，CL為1.354±0.22L·h-1·kg-1，V為2.596±0.353L·kg-1。 4、注射用鹽酸尼非卡蘭0.4mg·kg-1靜脈推注，然后連續(xù)6小時(shí)0.4mg·kg-1·h-1靜脈輸注給藥，尼非卡蘭主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2為1.348±0.227h，Cssmax為444.303±88.122ng·ml-1，AUC0～12為2609.0

9、20±498.200ng·ml-1·h，AUC0～∞為2627.332±499.887ng·ml-1·h，MRT為3.726±0.182h，Tmax為1.603±2.259h，CL為0.315±0.062L·h-1·kg-1，V為0.609±0.149L·kg-1。 5注射用鹽酸尼非卡蘭0.4mg·kg-1靜脈推注給藥后，24小時(shí)內(nèi)尿中尼非卡蘭排出率為16.17﹪-23.37﹪，其中65.15﹪于0-4小時(shí)排出，32.89﹪于4

10、-12小時(shí)排出，12-24小時(shí)僅占排泄量總的2.06﹪，24-36小時(shí)時(shí)間段無(wú)尼非卡蘭排出。 結(jié)論： 1、建立的HPLC-紫外尼非卡蘭測(cè)定方法專(zhuān)屬、準(zhǔn)確、靈敏，方法在5-1000ng·ml-1范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好(r=0.9999)，最低檢測(cè)限為5ng·mL-1，可用于注射用尼非卡蘭靜脈給藥人血清及尿中尼非卡蘭濃度的檢測(cè)及藥動(dòng)學(xué)研究。 2、注射用鹽酸尼非卡蘭兩劑量單劑靜脈推注0.3mg·kg-1和0.4mg·kg-

11、1，給藥0.08h達(dá)最大藥物濃度，Cmax分別為230.946±54.032ng·ml-1和358.615±73.984ng·ml-1，尼非卡蘭單劑靜脈推注時(shí)，達(dá)峰時(shí)間為0.08h，半衰期分別為1.545±0.382h和1.344±0.188h，與給藥劑量無(wú)關(guān)。 3、連續(xù)靜脈給藥0.4mg·kg-1·h-1，尼非卡蘭在給藥1.603±2.259h達(dá)最大穩(wěn)態(tài)藥物濃度為443.236±89.835ng·ml-1，半衰期為1.348±