肺靶向多西他賽聚乳酸微球的研究.pdf

1、目的：探索肺癌治療藥物實現(xiàn)肺靶向給藥的新思路、新方法和新技術。肺癌是嚴重威脅人類生命和健康的惡性腫瘤之一，治療方法包括手術、化療和放射治療，或多種方法的綜合治療。其中，化療是肺癌的主要治療手段之一。目前，化療存在的主要問題是，臨床應用的藥物劑型大多沒有選擇性，在殺死癌癥細胞的同時將正常細胞破壞，毒副毒副作用大，患者順從性差，最終導致抗癌化療失敗。 多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，可與游離的微管蛋白結合，促進微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，

2、同時抑制其解聚，導致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細胞的有絲分裂，而起到抗腫瘤作用。臨床用于先期化療失敗的晚期或轉移性乳腺癌和以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療。 運用現(xiàn)代靶向制劑技術，以生物降解型高分子材料聚乳酸為載體，研制肺靶向性多西他賽聚乳酸微球，探索肺靶向給藥治療機理，力求對肺癌藥物治療局限性的突破，為肺靶向給藥提供科學的理論依據(jù)，具有很高的科學技術價值和臨床應用實踐意義。

3、方法：采用分散-溶劑擴散法制備肺靶向多西他賽聚乳酸微球(DOC-PLA-MS)，通過均勻設計篩選和優(yōu)化處方及工藝，考察了各種因素對微球制備及性質(zhì)的影響，并對微球的體外釋放、穩(wěn)定性、家兔體內(nèi)藥物動力學和組織分布進行了研究。 結果：1.制得DOC-PLA-MS外觀為白色粉末，流動性好。電子掃描顯微鏡下觀察微球圓整的，表面有細小的孔隙；測得微球算術平均徑為12.61μm，粒徑在5-20μm范圍內(nèi)微球達94.70％；平均載藥量為31％，

4、平均包封率71.6％。 2.多西他賽與聚乳酸的投料比例、制備過程中分散時間和有機溶媒的擴散時4間影響微球的包封率和藥物的含量。微球粒徑大小主要受分散速度、聚乳酸濃度、多西他賽濃度、有機溶媒種類等因素的影響。 3.微球體外釋放符合雙相動力學方程，回歸方程為100-Q=40.964e-0.1907t+48.999e-0.0095t；t1/2α。為3.63h，t1/2β為72.9h，釋藥機理為融蝕和擴散；原料藥體外釋藥符合一級

5、動力學方程，回歸方程為ln(100-Q)=4.5906-0.6776t，t1/2為1h，說明微球具有明顯的緩釋作用。 4.初步穩(wěn)定性試驗結果表明：微球在37℃條件密閉儲存3個月，微球有粘連；在4℃、室溫條件密閉儲存3個月，微球的形態(tài)、含藥量、體外釋放基本不變。 5.家兔藥動學實驗：采用高效液相色譜法測定靜脈給藥后家兔血液和各組織中多西他賽的濃度，并對DOC-PLA-MS和DOC注射液家兔體內(nèi)藥物動力學及其體內(nèi)分布進行了比

6、較研究，制得微球靜脈注射給藥與DOC注射液比較，t1/2(β)由59.6hr延長至120.3hr。微球靜脈注射后絕大部分濃集于肺部，肺內(nèi)藥物濃度顯著高于血液和其他組織中的濃度，與DOC注射液相比制成微球后肺組織內(nèi)相對分布百分率由4.7％提高到92.75％(15min)；給藥3天后其相對百分率仍為91.66％，說明制得微球具有明顯的肺靶向性和長效性。 試驗結果表明，多西他賽制成生物降解性聚乳酸微球后，體外釋藥符合雙相動力學，開始釋