NK細(xì)胞抑制性受體TIGIT的功能研究.pdf

1、NK細(xì)胞是重要的天然免疫細(xì)胞，在抗腫瘤、抗感染的免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要的作用。雖然NK細(xì)胞行使重要的免疫監(jiān)視功能，但在一些情形下NK細(xì)胞的過(guò)度活化會(huì)導(dǎo)致不必要的組織損傷、甚至危及生命，因而，機(jī)體需要通過(guò)某種方式維持NK細(xì)胞的活性，使之處于可控的范圍內(nèi)，從而維持NK細(xì)胞對(duì)自身的耐受。與T、B細(xì)胞的免疫耐受相比較，維持NK細(xì)胞對(duì)自身耐受的研究較少，目前認(rèn)為可以通過(guò)抑制性受體介導(dǎo)的方式或活化后誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)，而抑制性受體在NK細(xì)胞與輔助細(xì)胞

2、之間相互作用的過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)控功能。在富含NK細(xì)胞的肝臟中，NK細(xì)胞與輔助細(xì)胞之間的相互作用是NK細(xì)胞介導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答的重要環(huán)節(jié)，通過(guò)研究抑制性受體在NK細(xì)胞介導(dǎo)的肝臟天然免疫應(yīng)答中的調(diào)控作用及對(duì)后者造成的病理變化的影響，將有助于了解NK細(xì)胞維持自身耐受的機(jī)制。
　　主要獲得的結(jié)果有以下兩部分:
　　1.抑制性受體TIGIT通過(guò)負(fù)調(diào)NK細(xì)胞和枯否細(xì)胞相互作用在急性病毒性肝炎中對(duì)小鼠起保護(hù)作用
　　我們發(fā)現(xiàn)病毒雙鏈

3、RNA類似物poly(I)∶C聯(lián)合肝臟致敏劑D-GaIN的注射、或嗜肝病毒腺病毒的急性感染，會(huì)導(dǎo)致TIGIT選擇性地在NK細(xì)胞上調(diào)表達(dá)。TIGIT抑制這兩種處理后導(dǎo)致的NK細(xì)胞活化，對(duì)肝臟損傷發(fā)揮有明顯的保護(hù)作用，而且該保護(hù)作用依賴NK細(xì)胞和枯否細(xì)胞的存在。我們還通過(guò)轉(zhuǎn)輸實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)枯否細(xì)胞表達(dá)的PVR分子同樣具有保護(hù)作用，而且該作用依賴TIGIT的存在。我們還通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TIGIT-PVR可以負(fù)調(diào)共培養(yǎng)中poly(I)∶C刺激下的NK

4、細(xì)胞與枯否細(xì)胞之間的相互作用。
　　2.抑制性受體TIGIT通過(guò)負(fù)調(diào)NK細(xì)胞與肝細(xì)胞相互作用對(duì)肝臟再生進(jìn)行保護(hù)我們發(fā)現(xiàn)肝臟再生過(guò)程中TIGIT選擇性地在NK細(xì)胞上調(diào)表達(dá)。TIGIT在肝臟再生過(guò)程中抑制NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，對(duì)肝切除后肝細(xì)胞增殖及肝重的回復(fù)具有明顯的保護(hù)作用，而且該保護(hù)作用依賴NK細(xì)胞的存在，但不依賴于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。此外，我們發(fā)現(xiàn)肝臟再生過(guò)程中肝細(xì)胞上調(diào)表達(dá)TIGIT配體PVR，TIGIT對(duì)肝臟再生的保護(hù)作用依賴