載藥聚乳酸微球的設(shè)計(jì)與制備.pdf

1、藥物治療疾病時(shí)，除了需要考慮其自身的治療作用外，還需要考慮其在體內(nèi)的濃度及維持時(shí)間、在體內(nèi)的吸收排泄和對(duì)肌體的毒副作用等。傳統(tǒng)的藥物制劑已經(jīng)無法滿足人們對(duì)不斷發(fā)展的醫(yī)藥技術(shù)和健康的要求，新型的藥物控制釋放傳輸系統(tǒng)(ControlledReleaseDrugDeliverySystem)已成為目前藥物制劑研究的熱點(diǎn)。近年來聚乳酸(PLA)微球載藥系統(tǒng)的研究備受關(guān)注。但是，PLA是一種疏水性高分子，其載藥微球經(jīng)靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)后，會(huì)迅速地被

2、單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)中的巨噬細(xì)胞吞噬，直接影響其在血液中的循環(huán)時(shí)間，這在一定程度上限制了其在藥物控制釋放領(lǐng)域中的應(yīng)用。為了改善PLA微球的親水性，常用的方法是在PLA分子主鏈中引入親水性基團(tuán)或在其微球表面涂覆親水性材料。
　　 本文首先合成了殼聚糖衍生物，馬來酰化殼聚糖(NMCS)，然后以PVA為乳化劑，采用O/W界面自由基聚合的方法制備了含有親水性殼(NMCS)及疏水性核(PLA)的微膠囊。通過紅外光譜(FTIR)對(duì)微膠

3、囊載體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征;通過動(dòng)態(tài)光散射(DLS)和透射電鏡(TEM)對(duì)微膠囊的粒徑大小及分布和微膠囊的形貌進(jìn)行表征;研究了不同PLA與NMCS比例(0、1/3、1/1、3/1)條件下微膠囊的藥物包封率及藥物體外釋放動(dòng)力學(xué)。結(jié)果表明PLA/p-NMCS微膠囊具有規(guī)整的球狀形貌，以及親水性殼和疏水性核的結(jié)構(gòu);載體中PLA與NMCS比例愈大，藥物包封率愈高、釋放速度愈快;囊壁PLA與NMCS比例在1/3以內(nèi)時(shí)，微膠囊中藥物的釋放機(jī)理為擴(kuò)散控制;

4、而PLA與NMCS比例超過1/1時(shí)，微膠囊中藥物的釋放機(jī)理為擴(kuò)散控制與載體降解的協(xié)同作用。
　　 為了進(jìn)一步減小PLA微球的粒徑，本文采用生物相容好、乳化性能高的表面活性劑，磺基琥珀酸雙十三烷基酯鈉(BASDE)為乳化劑，采用水包油(O/W)溶劑揮發(fā)的方法制備了PLA微球。通過DLS表征了PLA微球的粒徑及其分布;通過TEM表征了PLA微球的形貌;通過MTT法和熒光顯微鏡研究了PLA微球的生物相容性;系統(tǒng)研究了PLA微球粒徑、理

5、論載藥量及有機(jī)相中藥物濃度對(duì)藥物釋放動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果表明，PLA微球具有規(guī)整的球狀形貌、可控的粒徑以及較窄的粒徑分布，良好的水懸浮分散穩(wěn)定性。由于BASDE對(duì)聚酯類體系優(yōu)異的乳化性能，因此制得的PLA微球中乳化劑殘留量極少，具有優(yōu)異的細(xì)胞相容性;藥物包封率隨微球粒徑的增大、理論載藥量的增加而降低;藥物釋放速度隨微球粒徑的增大、理論載藥量的減小而減小;初始有機(jī)相中藥物濃度對(duì)藥物的釋放速率沒有明顯影響;微球中藥物的釋放主要受Fickian

6、擴(kuò)散機(jī)制控制。
　　 采用微球粒子表面聚合的方法制備了羅丹明B(RhB)熒光標(biāo)記PLA微球;采用兩親性分子表面吸附的方法研究了四種生物相容性兩親性分子，聚乙二醇(PEG)、普朗尼克127(F127)、烯丙醇聚氧乙烯醚(APEG)、聚乙烯醇(PVA)，對(duì)PLA微球的表面修飾，制備了PLA/PEG、PLA/F127、PLA/APEG、PLA/PVA微球。通過FTIR對(duì)微球載體材料的組成進(jìn)行了表征;通過熒光光譜研究了微球粒徑及表面對(duì)熒

7、光標(biāo)記效果的影響;通過DLS及TEM研究了熒光標(biāo)記及表面修飾對(duì)微球粒徑及其分布和形貌的影響;通過熒光顯微鏡研究了微球粒徑與表面對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬作用影響;通過電化學(xué)阻抗頻譜法研究了牛血清白蛋白(BSA)在PLA微球表面的吸附，以及蛋白吸附量對(duì)表面性質(zhì)的依賴性。結(jié)果表明，微球粒徑及表面影響熒光標(biāo)記效果;PEG比F127、APEG、PVA表面修飾的PLA微球具有優(yōu)異的抑制巨噬細(xì)胞吞噬性和抗白蛋白吸附性，因此，PLA/PEG微球在藥物控制釋放領(lǐng)域