干擾素α和恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效預(yù)測(cè)因素的分析.pdf

1、研究背景:乙型肝炎病毒(HBV)感染是引起肝硬化、肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生的主要原因之一，據(jù)WHO報(bào)道據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國(guó)1～59歲一般人群乙肝病毒表面抗原(HBsAg)攜帶率為7.18％，5歲以下兒童的HBsAg攜帶率僅為0.96％。據(jù)此推算，我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感

2、染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者約2000萬(wàn)例。由于目前尚無(wú)根治乙肝的方法，抗病毒治療是關(guān)鍵。目前批準(zhǔn)上市的抗乙肝病毒治療藥物有干擾素和核苷（酸）類(lèi)似物二類(lèi)。
　　 在中國(guó)，已批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用的核苷（酸）類(lèi)似物有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定等四種。核苷（酸）類(lèi)似物優(yōu)點(diǎn)是抗病毒作用強(qiáng)，給藥方便，主要的缺點(diǎn)是未達(dá)滿意的治療終點(diǎn)者療程不確定，耐藥變異率高。而干擾素治療療程確定，耐藥變異率低，但副反應(yīng)

3、大，給藥不方便（皮下注射）。
　　 恩替卡韋(ETV)是核苷類(lèi)似物中的一種，無(wú)論是動(dòng)物模型還是人體臨床研究結(jié)果均顯示，恩替卡韋具有極強(qiáng)的抑制HBV復(fù)制，降低血清病毒DNA水平的作用，對(duì)耐拉米夫定的突變株仍然有效，且未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)，并且耐藥發(fā)生率低;能促進(jìn)乙肝e抗原(HBeAg)的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，改善肝臟的炎癥活動(dòng)，延緩或阻止肝臟疾病的進(jìn)展，降低HCC的發(fā)生率。臨床上因?yàn)樗哂休^強(qiáng)抗病毒的效能以及較低的耐藥率，在慢性乙型肝炎、代償

4、及失代償性肝硬化病人中經(jīng)常作為首選藥物。
　　 干擾素α作為治療CHB的藥物之一，不僅能抑制病毒復(fù)制，而且能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力。干擾素α分為普通干擾素α(IFNα)和聚乙二醇干擾素α(PEG-IFNα)。有研究發(fā)現(xiàn)普通IFNα治療慢性乙型肝炎患者較未經(jīng)IFNα治療者，有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率及較低肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率。PEG-IFNα-2a為普通IFNα附著一個(gè)分子量為40KD的支鏈結(jié)構(gòu)聚乙二醇而成，半

5、衰期長(zhǎng)，給藥方便，而且提高了干擾素治療的安全性，療效優(yōu)于普通干擾素;歐洲肝病指南及美國(guó)肝病指南均建議聚乙二醇干擾素作為慢乙肝（不論HBeAg陰性還是陽(yáng)性）的一線用藥。
　　 盡管目前抗乙肝病毒藥物種類(lèi)很多，但是均很難完全清除機(jī)體內(nèi)乙肝病毒。目前的抗病毒治療方案理想目標(biāo)是HBsAg低于檢測(cè)下限，伴或不伴抗-HBs（anti-HBs antibodies）高于檢測(cè)下限，達(dá)到理想目標(biāo)往往預(yù)示炎癥緩解，遠(yuǎn)期預(yù)后的改善;但每年的HBsAg

6、自發(fā)血清學(xué)轉(zhuǎn)換率不到1％(0.1％～0.8％)。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性CHB患者，滿意的治療目標(biāo)是持續(xù)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換;相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)HBeAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換后，患者的HBV復(fù)制減少，耐藥發(fā)生率下降，甚至增加了HBsAg清除率及降低了肝硬化、HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。有許多研究報(bào)道干擾素尤其是聚乙二醇干擾素的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于核苷類(lèi)似物，盡管如此，抗病毒治療時(shí)限1年的總體HBeAg陰轉(zhuǎn)率或血清轉(zhuǎn)換率仍不理想。因此，如何提高慢性乙肝抗病毒治療

7、的效果仍是目前臨床醫(yī)生面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)。本研究旨在通過(guò)觀察PEG-IFNα-2a、普通IFNα和ETV抗乙肝病毒治療48周的效果，探討三者治療的療效及分析三種藥物HBeAg血清轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)因素以指導(dǎo)臨床合理、有效地抗乙肝病毒治療。
　　 研究目的:
　　 1.比較普通干擾素α、聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋抗乙肝病毒治療的效果。
　　 2.探討普通干擾素α、聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋抗乙肝病毒治療HBeAg血

8、清轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)因素。
　　 研究方法:
　　 1.樣本來(lái)源:病例均來(lái)自于南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科2008年1月～2012年11月使用聚乙二醇干擾素α-2a、普通干擾素α和恩替卡韋抗病毒治療的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者。全部病例均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)。全部病例均排除HAV、HCV、HDV、HIV、EBV、CMV等感染及合并肝硬化、肝細(xì)胞癌、代謝性肝病、自身免疫性肝病等疾病。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如下:實(shí)

9、驗(yàn)分為三組:PEG-IFNα-2a治療組，180μg皮下注射，每周1次;IFNα治療組，5MIU皮下注射，隔日1次;ETV治療組，0.5mg口服，每日1次;均接受為期48周的治療。本實(shí)驗(yàn)共納入129例患者，PEG-IFNα-2a組27例，IFNα組51例，ETV組51例。
　　 2.觀察指標(biāo):基線血清乙肝病毒DNA(HBV DNA)定量、HBeAg定量和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平，治療期間12、24、48周肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、

10、HBV DNA定量、HBeAg定量、抗-HBe（anti-HBe）定量。
　　 3.療效判斷
　　 3.1治療12、24、48周HBV DNA定量、HBeAg定量、ALT水平;
　　 3.2治療48周時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率;
　　 3.3治療48周時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到率;治療48周時(shí)ALT復(fù)常率。
　　 4.檢測(cè)方法:采用雅培12000免疫發(fā)光試劑檢測(cè)儀檢測(cè)HBeAg、抗-HBe，采

11、用Rochelightcycler480熒光定量PCR法檢測(cè)HBV-DNA定量（試劑由中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院達(dá)安基因診斷試劑有限公司（中國(guó)）提供，檢測(cè)下限為1000copies/ml）。
　　 5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:所有數(shù)據(jù)用SPSS13.0軟件分析。單因素分析:計(jì)量資料:正態(tài)分布資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±standard deviation），偏態(tài)分布資料以中位數(shù)（最小值-最大值）（Median(min-max)）表示;組內(nèi)用獨(dú)立樣本W(wǎng)

12、ilcoxon秩和檢驗(yàn)（偏態(tài)分布資料）及t檢驗(yàn)（正態(tài)分布資料）進(jìn)行比較，組間用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)（偏態(tài)分布資料）及F檢驗(yàn)（正態(tài)分布資料）進(jìn)行比較;計(jì)數(shù)資料以率和構(gòu)成比表示，用x2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。多因素分析:以48周出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有無(wú)為應(yīng)變量（Y:無(wú)=0，有=1）;以下列因素作為多因素分析:年齡、性別、基線HBeAg,基線HBV DNA、基線ALT，12周HBeAg, HBV DNA、ALT，24周HBeAg

13、, HBV DNA、ALT，12周和24周HBeAg較基線下降率，24周HBeAg較12周下降率。取雙側(cè)檢驗(yàn)，P值＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 1.各組基線特征三組患者的年齡、基線HBeAg、HBV DNA定量和ALT水平分析顯示患者年齡(P=0.208)、性別(P=0.102)、基線HBeAg定量(P=0.520)、HBV DNA定量(P=0.844)和ALT水平(P=0.410)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

14、。
　　 2.治療48周時(shí)的療效評(píng)估治療48周時(shí)，PEG-IFNα-2a組、IFNα組和ETV組HBeAg水平較基線分別下降110.47(-568.00-1750.50) s/co、285.18(0.81-1782.23) s/co和116.10(-617.60-2395.76) s/co，三組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=4.064，P=0.131）。治療48周時(shí)，PEG-IFNα-2a組、IFNα組和ETV組HBV DNA陰

15、轉(zhuǎn)率分別為55.6％、72.5％和84.3％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;PEG-IFNα-2a組、IFNα組和ETV組治療48周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為33.3％、43.1％和11.8％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但PEG-IFNα-2a組與IFNα組患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);PEG-IFNα-2a組、IFNα組和ETV組治療48周時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為7.4％、2.0％和9.8％，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

16、P＞0.05)，PEG-IFNα-2a組、IFNα組和ETV組治療48周時(shí)ALT復(fù)常率分別為63.0％、72.5％和74.5％，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 3.48周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換與基線、12周、24周指標(biāo)的關(guān)系
　　 3.148周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換與基線年齡、性別、HBeAg水平、HBV DNA水平及ALT水平的關(guān)系PEG-IFNα-2a組和ETV組在治療48周時(shí)是否出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與基線

17、時(shí)的年齡、性別、HBeAg, HBV DNA定量和ALT水平無(wú)關(guān)(P＞0.05)，普通IFNα組在治療48周時(shí)是否出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與基線HBeAg水平相關(guān)(P=0.048)，與基線時(shí)的年齡、性別、HBV DNA定量和ALT水平無(wú)關(guān)(P＞0.05)。
　　 3.248周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換與12周HBeAg水平、HBV DNA水平及ALT水平的關(guān)系PEG-IFNα-2a組治療48周時(shí)是否出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與12周時(shí)的

18、HBeAg, HBV DNA定量和ALT水平無(wú)關(guān)(P＞0.05);普通IFNα組和ETV組治療48周時(shí)是否出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與12周時(shí)的HBeAg相關(guān)(P=0.02和P=0.012)，與HBV DNA定量和ALT水平無(wú)關(guān)(P＞0.05)。
　　 3.348周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換與24周HBeAg水平、HBV DNA水平及ALT水平的關(guān)系PEG-IFNα-2a組和IFNα組和在治療48周時(shí)是否出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與24周

19、時(shí)的HBeAg定量(P＜0.01)、HBV DNA定量相關(guān)(P＜0.05)，與ALT水平無(wú)關(guān)(P＞0.05);ETV組在治療48周時(shí)是否出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與24周時(shí)的HBeAg定量有關(guān)(P＜0.01)，與HBV DNA定量和ALT水平無(wú)關(guān)(P＞0.05)。
　　 4.ROC曲線分析各組基線、12周、24周指標(biāo)對(duì)48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的影響PEG-IFNα-2a組:24周時(shí)HBeAg水平較基線下降大于97.81％（曲線

20、下面積(AUC)=0.827，P=0.006），其48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換敏感性和特異性分別為0.778和0.889;24周時(shí)HBeAg水平較12周時(shí)下降大于42.75％(AUC=0.790，P=0.016)，其48時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換敏感性和特異性分別為0.889和0.722;基線時(shí)的年齡、HBeAg、HBV DNA定量、ALT水平、12周和24周HBV DNA定量、ALT水平及HBeAg較基線下降率均無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值。IFNα組和E

21、TV組:基線時(shí)的年齡、HBeAg, HBV DNA定量及ALT水平，12周和24周HBeAg, HBVDNA定量、ALT水平及HBeAg較基線下降率，24周HBeAg較12周下降率均無(wú)明顯預(yù)測(cè)價(jià)值。
　　 結(jié)論:
　　 1.治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎48周，PEG-IFNα-2a和IFNα較ETV有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。
　　 2.治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎48周，ETV較PEG-IFNα-2a和