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簡(jiǎn)介:醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)網(wǎng)絡(luò)課程,主講人郭奕斌中山醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室,第五章、染色體病,2,2024/3/6,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)CAI教學(xué),第四節(jié)染色體病,2024/3/6,3,二、性染色體畸變綜合征(一)性染色體數(shù)目異常綜合征1、KLINEFELTER綜合征(1)發(fā)病率;(2)臨床表現(xiàn);(3)細(xì)胞遺傳學(xué);(4)預(yù)后,2024/3/6,4,KLINEFELTER綜合征的臨床表現(xiàn),★男性第二性征發(fā)育差,有女性化表現(xiàn)?!锷聿母撸闹L(zhǎng)?!锊G丸小,質(zhì)硬,多不育。★可有智力低下,精神異常等。,2024/3/6,5,KLINEFELTER綜合征核型,2024/3/6,6,性別的種類,有“中國變性之父”之稱的上海整形外科專家何清濂教授認(rèn)為除了正常男、女之外,還有下列5種性別①假男人,即女性假兩性畸形,染色體為46XX,有卵巢、子宮、陰道,也有陰莖;②假女人,即男性假兩性畸形,染色體為46XY,隱睪,有陰道,無卵巢、子宮;③兩性人,即陰陽人或真兩性畸形,有睪丸,有卵巢,有精子,有月經(jīng),有陰莖,也有陰道;④無性人,無睪丸,無卵巢;⑤變性人,即本身為男性或女性,卻強(qiáng)烈要求變?yōu)楫愋?,為易性癖或性變態(tài)。,2024/3/6,7,假男人,即女性假兩性畸形,染色體為46XX,有卵巢、子宮、陰道,也有陰莖。,2024/3/6,8,假女人,假女人,即男性假兩性畸形,染色體為46XY,隱睪,有陰道,無卵巢、子宮;,2024/3/6,9,真兩性人,即陰陽人或真兩性畸形,有睪丸,有卵巢,有精子,有月經(jīng),有陰莖,也有陰道。,2024/3/6,10,2、TURNER綜合征(1)發(fā)病率;(2)臨床表現(xiàn);(3)細(xì)胞遺傳學(xué);(4)預(yù)后,2024/3/6,11,TURNER綜合征的臨床表現(xiàn),★個(gè)矮,噗頸,肘外翻,乳間距寬。★青春期乳腺仍不發(fā)育。★性腺及外生殖器發(fā)育不全,閉經(jīng)等。,2024/3/6,12,3、XYY綜合征(超雄綜合征)(1)發(fā)病率;(2)臨床表現(xiàn);(3)細(xì)胞遺傳學(xué);(4)預(yù)后,2024/3/6,13,XYY超雄綜合征,臨床特征◆智力正?;蜉p度低下,多數(shù)有性格、行為異常;◆身材高大。發(fā)病率與身高成正比?!羯贁?shù)可見外生殖器發(fā)育不良。,2024/3/6,14,4、XXX綜合征(超雌綜合征)(1)發(fā)病率;(2)臨床表現(xiàn);(3)細(xì)胞遺傳學(xué);(4)預(yù)后,2024/3/6,15,臨床特征XXX綜合征癥狀◆智力低下甚至精神異常;◆乳腺發(fā)育不良,卵巢功能異常,月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng);◆有生育能力或不育。,2024/3/6,16,1、脆性X綜合征患者及攜帶者,臨床表現(xiàn)★中到重度的智力低下。★語言,行為障礙;學(xué)話遲,表達(dá)能力差,多動(dòng),注意力不集中等?!锶菝蔡卣髑邦~突,面中部發(fā)育差,下頜前突,大耳,高腭弓等?!锎蟛G丸。,(二)性染色體結(jié)構(gòu)異常綜合征,2024/3/6,17,脆性X綜合征患者及其核型,2024/3/6,18,脆性X綜合征的家系及其系譜圖,2024/3/6,19,附染色體病順口溜,★先天愚型皮紋學(xué)母脛弓,小單褶,T’三叉通貫掌,第四、五橈十全尺,ATD角也增大?!?8三體5弓形,ATD角70多,1/4通貫掌,40小單褶?!?1三體表現(xiàn)型智力低下發(fā)育慢,特殊面容眼距寬,外眼角上斜眼裂小,內(nèi)眥贅皮鼻梁低,張口弄舌腭弓高,舌大外伸又流涎,IGE降低易肺炎,關(guān)節(jié)屈曲肌張力退,皮紋異常先心病,新生兒有第三囟門。,2024/3/6,20,★人染色體G帶圖一禿二蛇三飄蝶,四黑鞭炮五黑腰,六號(hào)一四小白臉,七上八下九苗條,十號(hào)長(zhǎng)臂近帶深,十一低來十二高,十三十四十五同,十六長(zhǎng)臂縊痕大,十七長(zhǎng)遠(yuǎn)戴腳鐐,十八小小肚皮大,十九中間一點(diǎn)黑,二十頭重又腳輕,二一象個(gè)葫蘆瓢,二二一點(diǎn)Y黑腳,XPQ一擔(dān)挑?!锬[瘤畸變?nèi)旧w慢粒9、22、8、17,急5、7、8、17、21。,
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簡(jiǎn)介:BIOCHEMICALGENETICDISORDERS,第八章生化遺傳病,第八章生化遺傳病,GARROD1899提出先天性代謝差錯(cuò)的概念PAULING1949提出分子病的概念遺傳方式大多數(shù)為AR,少數(shù)為XR,極少數(shù)為AD,一、珠蛋白生成障礙綜合征血紅蛋白病與地中海貧血)二、血友病三、酶蛋白病四、受體蛋白病五、膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白病,(一)正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制,1、血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其類型2、Α珠蛋白基因和Β珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)3、珠蛋白肽鏈的發(fā)育演變,一、珠蛋白生成障礙綜合征(血紅蛋白病與地中海貧血),1、血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其類型,HBHEMOGLOBINΑ2非?。?,2、Α珠蛋白基因和Β珠蛋白基因的結(jié)構(gòu),3、珠蛋白肽鏈的發(fā)育演變,1、血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型(1)血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異的機(jī)制,①單個(gè)堿基變換SINGLEBASESUBSTITUTION錯(cuò)義突變MISSENSEMUTATION如HBSΒ6谷→纈)HBAΒ鏈第6位密碼子HBSΒ鏈第6位密碼子GAAGAG→GTAGTG如HBGCHINESEΑ20谷→谷胺)HBAΑ鏈30位密碼子HBGCHINESEΑ鏈30位密碼子GAAGAG→CAACAG,(二)血紅蛋白的異常,無義突變NONSENSEMUTATION如HBMCKEESRORKSΒ鏈145位密碼子終止密碼子UAU→UAA終止密碼突變?nèi)鏗BCONSTANTSPRING簡(jiǎn)稱HBCS,Α基因的第142位終止密碼發(fā)生了突變終止密碼谷氨酰胺密碼UAA142→CAA直到173位才出現(xiàn)下一個(gè)終止密碼,Α鏈延長(zhǎng)到172個(gè)氨基酸,②密碼子缺失或插入CODONDELETION/INSERTION如HBLYONΒ17賴→0,18纈→0HBGRADYΑ116118插入谷→苯丙→蘇HBLEIDONΒ6谷→0,③移碼突變FRAMESHIFTMUTATION插入或缺失的堿基不是3的倍數(shù),造成突變部位以后的密碼子均要發(fā)生改變,導(dǎo)致移碼突變。如HBTAK的Β基因第146147密碼子之間插入AC終止密碼146147蘇氨酸CAC插入ACUAA→CACACUAA,④融合基因(聯(lián)接基因)FUSINGGENE二種非同源基因的部分片段拼接,稱為融合基因。,血紅蛋白變異體功能的改變,溶解度降低HBS不穩(wěn)定血紅蛋白HBZURICHO2的親和力增高HBCHESAPEAKEO2的親和力降低HBKANSAS形成高鐵血紅蛋白HBMBOSTON合成速率降低HBCS,(2)血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異的遺傳效應(yīng)和臨床表現(xiàn),①主要臨床癥狀溶血性貧血紫紺紅細(xì)胞代償性增多,②病例A)鐮狀細(xì)胞貧血SICKLECELLANEMIA即HBS病發(fā)病原理Β6谷→纈ΑΑΒSΒSHBS/S正常CCTGAGGAGHBSCCTGTGGAG,臨床特征嚴(yán)重溶血性貧血脾腫大血管阻塞危象劇烈疼痛不通則痛遺傳方式AR,BHBC病,發(fā)病原理Β6谷→賴ΑΑΒCΒCHBC臨床特征輕度溶血性貧血可伴有脾腫大遺傳方式AR,C)HBM遺傳性高鐵血紅蛋白血癥發(fā)病機(jī)理HBMBOSTONΑ58組→酪臨床特征紫紺繼發(fā)性紅細(xì)胞增多遺傳方式AD,D)HBBRISTOL不穩(wěn)定血紅蛋白病,發(fā)病機(jī)理HBBRISTOLΒ67纈→天血紅蛋白易在細(xì)胞中發(fā)生變性沉淀而形成HEINZ小體臨床癥狀先天性溶血性貧血黃疸、肝脾腫大遺傳方式AD,2、珠蛋白生成障礙性貧血綜合征(地中海貧血),1)Α珠蛋白生成障礙性貧血綜合征(A)缺失型(B)突變型2)Β珠蛋白生成障礙性貧血綜合征(A)缺失型(B)突變型,1Α珠蛋白生成障礙性貧血綜合征,①HBBART’S胎兒水腫綜合征HYDROPSFETALISSYNDROME/Α0珠蛋白生成障礙性貧血綜合征發(fā)病機(jī)理HBBART’SΓ4,臨床癥狀胎兒嚴(yán)重水腫,導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)或出生后不久死于嚴(yán)重水腫。遺傳方式AD,Α珠蛋白生成障礙性貧血綜合征②HBH病/ΑHBHΒ4達(dá)430低色素小細(xì)胞性溶血性貧血、黃疸、肝脾腫大③Α珠蛋白生成障礙性貧血性狀/ΑΑ或Α/Α輕度小細(xì)胞性貧血④Α珠蛋白生成障礙性貧血靜止型攜帶者ΑΑ/Α無臨床癥狀,2)Β珠蛋白生成障礙性貧血,①重型Β珠蛋白生成障礙性貧血COOLEY貧血Β地/Β地臨床特征半周歲時(shí)出現(xiàn)貧血,肝脾腫大特殊面容大頭、顴骨突出、塌鼻梁、眼距過寬、臉浮腫遺傳方式AR,②中間型Β珠蛋白生成障礙性貧血輕度貧血,無明顯臨床癥狀。約半數(shù)病例有輕度到中度的脾腫大。③輕型Β珠蛋白生成障礙性貧血一般無任何臨床癥狀,二、血友病,(一)血友病AHEMOPHILIAA發(fā)病機(jī)理缺乏凝血因子VIII,即抗血友病球蛋白ANTIHEMOPHILICGLOBULIN,AHGAHG基因位于XQ28近側(cè),長(zhǎng)186KB,有26個(gè)外顯子,編碼AHG2,332個(gè)氨基酸。,臨床特征反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止。體表、體內(nèi)任何部位均可出血,可以涉及皮膚、粘膜、肌肉內(nèi)或器官內(nèi),如關(guān)節(jié)腔出血可致關(guān)節(jié)積血。遺傳方式XR治療方法替代療法,(二)血友病BHEMOPHILIAB發(fā)病機(jī)理缺乏凝血因子IX(即血漿凝血活酶成分PLASMATHROMBOPLASTINCOMPONENT,PTCPTC基因于XQ27,長(zhǎng)34KB,有8個(gè)外顯子,編碼PTC415個(gè)氨基酸。臨床特征同血友病A遺傳方式XR治療方法替代療法,基因治療,三、酶蛋白病,(一)氨基酸代謝?。ǘ┨谴x?。ㄈ┼堰蚀x?。ㄋ模┧幬镞z傳,(一)氨基酸代謝病,1、苯丙酮尿癥PHENYLKETONURIA,PKU經(jīng)典型發(fā)病機(jī)理缺乏苯丙氨酸羥化酶,該基因定位于12Q22Q241,臨床特征1智力發(fā)育落后2膚色和發(fā)色淺淡3汗液和尿液中散發(fā)鼠臭味4錐體外系癥狀,肌張力增高5骨骼發(fā)育落后,門齒稀疏6嘔吐遺傳方式AR治療方法新生兒篩查早發(fā)現(xiàn),低苯丙氨酸飲食早治療,惡性型發(fā)病機(jī)理缺乏二氫蝶啶還原酶,該基因定位于4P151161治療方法替代療法,3、眼皮膚白化癥OCULOCUTANEOUSALBINISM發(fā)病機(jī)理缺乏酪氨酸酶該基因定位于11Q14Q21臨床特征皮膚白皙毛發(fā)色淺羞明、斜視遺傳方式AR,(二)糖代謝病,1、半乳糖血癥GALACTOSEMIA發(fā)病機(jī)理經(jīng)典型I型缺乏半乳糖1磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶,該基因定位于9P13非經(jīng)典型II型缺乏半乳糖激酶,該基因定位于17Q21Q22III型缺乏尿苷二磷酸半乳糖4表異構(gòu)酶,臨床特征(1)嘔吐、拒食、腹瀉、脫水、煩躁不安(2)肝腫大、肝硬化、黃疸、腹水(3)白內(nèi)障CATARACT(4)智力障礙遺傳方式AR,3、粘多糖累積癥(MUCOPOLYSACCHARIDOSIS,MPS粘多糖蛋白質(zhì)氨基多糖(1)MPSI型AMPSIH型HURLER綜合征)發(fā)病機(jī)理缺乏ΑL艾杜糖苷酸酶,該基因定位于4P163,臨床特征1漸進(jìn)性智力發(fā)育不全2特殊面容3骨骼畸形,侏儒、駝背、爪狀手4肝脾進(jìn)行性腫大5角膜混濁6其他癥狀臍疝、心臟雜音遺傳方式AR,BMPSIS型SCHEIE綜合征)發(fā)病機(jī)理缺乏ΑL艾杜糖苷酸酶,該基因定位于4P163臨床特征同MPSIH型,但癥狀較輕,可無明顯的智力低下和侏儒遺傳方式AR,CMPSIH/IS型HURLER/SCHEIE綜合征)IH/IS復(fù)合雜合子DOUBLEHETEROZYGOTE兩個(gè)不同的突變(致?。┑牡任换驑?gòu)成的基因型。發(fā)病機(jī)理缺乏ΑL艾杜糖苷酸酶臨床特征癥狀介于MPSIH型和MPSIS型之間遺傳方式AR,(2)MPSII型HUNTER綜合征)發(fā)病機(jī)理缺乏硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶,該基因定位于XQ273Q28臨床特征1特殊面容2骨骼畸形,身材矮小3肝脾腫大4無角膜混濁或較輕微5IIA型有智力落后,IIB型無智力落后遺傳方式XR,(3)MPSIV型AR,(4)MPSVI型AR,(三)嘌呤代謝病,自殘綜合征LESCHNYHANSYNDROME發(fā)病機(jī)理缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶,該酶基因定位于XQ26Q27臨床特征1強(qiáng)迫性自殘行為(咬嘴唇和手指)2大腦癱瘓3智力障礙4痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎遺傳方式XR,(四)藥物遺傳,G6PD缺乏癥(伯氨喹啉敏感、急性藥物性溶血、蠶豆?。┌l(fā)病機(jī)理葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏,臨床特征溶血癥狀??煞譃槿?暴發(fā)型突然出現(xiàn)溶血的危象,深度昏迷、驚厥,處理不當(dāng)可在2448小時(shí)內(nèi)死亡。酶活性小于正常的102輕型頭痛、惡心、嘔吐,四肢疼痛腹痛,短期內(nèi)有血紅蛋白尿和輕度貧血。酶活性相當(dāng)于正常的10603頓挫型只有頭痛、惡心、嘔吐等癥狀,無血紅蛋白尿。所以不被診斷為G6PD缺乏癥,易被忽視。酶活性大于正常的60遺傳方式不完全XD遺傳(XR,可誘發(fā)G6PD缺乏者發(fā)生溶血的藥物,四、受體蛋白病,家族性高膽固醇血癥FAMILIALHYPERCHOLESTEROLEMIA發(fā)病機(jī)理低密度脂蛋白LOWDENSITYLIPOPROTEIN,LDL受體缺陷,該受體基因定位于19P131P132,臨床特征純合子患者(1/1,000,000(1)冠心病幾歲到十幾歲發(fā)?。?)黃瘤XANTHOMA肌腱皮膚(3)角膜弓(老人環(huán))雜合子患者(1/500)(1)冠心病男平均43歲女平均53歲發(fā)?。?)黃瘤XANTHOMA皮膚黃瘤(3)角膜弓(老人環(huán))遺傳方式AD,五、膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白病,肝豆?fàn)詈俗冃訦EPATOLENTICULARDEGENERATIONWILSONDISEASE1912發(fā)病機(jī)理WD基因突變,引起它編碼的銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATP酶)構(gòu)像改變或?qū)е缕涔δ軈^(qū)結(jié)構(gòu)改變,使ATP酶功能減弱甚至消失。,WD基因位于13Q143,全長(zhǎng)約80KB,編碼1411個(gè)氨基酸,是P類ATP酶家族中的一員。WD基因編碼的WD蛋白有3個(gè)主要功能區(qū)1金屬離子結(jié)合區(qū);2P類ATP酶功能區(qū);36個(gè)跨膜螺旋區(qū)和一個(gè)雙親媒性區(qū),間插于整個(gè)多肽鏈中。,臨床特征(1)KFKAYSERFLEISCHER環(huán)(2)肝臟損害10歲以前發(fā)?。?)腦基底神經(jīng)節(jié)豆?fàn)詈俗冃砸鹕窠?jīng)癥狀10歲以后發(fā)病(4)精神癥狀遺傳方式AR,
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簡(jiǎn)介:超低劑量地西他濱為基礎(chǔ)的表觀遺傳學(xué)在難治及復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床實(shí)踐,解放軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科孟元光,目錄,卵巢癌治療現(xiàn)狀,研究背景,卵巢癌流行病學(xué)概況,卵巢癌75患者確診時(shí)即為進(jìn)展期腫瘤(FIGO分期IIBIV),5年存活率低于25理想的卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)配合規(guī)范性化療,3年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)70研究顯示512月內(nèi)復(fù)發(fā),鉑類反應(yīng)率為27;1324月復(fù)發(fā)為33;2年后復(fù)發(fā)為59,因此,鉑類耐藥或抵抗是主要的致死原因,國際上目前對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究主要是現(xiàn)有化療藥物的重新組合、改變治療周期或聯(lián)合靶向藥物治療,但對(duì)卵巢癌患者的預(yù)后無明顯改善,腫瘤發(fā)生與表觀遺傳學(xué),癌基因激活抑癌基因失活治療抵抗增加,目前在腫瘤中研究最多的是抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)域的過度甲基化,而這種高甲基化并不存在于正常組織或細(xì)胞。甲基化可作為腫瘤癌變的生物學(xué)標(biāo)志。在腫瘤中發(fā)現(xiàn)異常甲基化的基因數(shù)量正在快速的增加。這些表觀遺傳學(xué)改變發(fā)生在絕大多數(shù)人類腫瘤和所有的信號(hào)通路。,BERTVOGELSTEIN,ETALSCIENCE2013,表觀遺傳學(xué)成為治療腫瘤的可能,,,表觀遺傳學(xué),,,,,DNA甲基化,組蛋白乙?;?染色質(zhì)重組,表觀遺傳調(diào)控基因表達(dá),但不改變DNA的序列,又能夠通過細(xì)胞分裂而向下遺傳,組蛋白甲基化,,1948年,RDHOTCHKISS報(bào)道了DNA的CYTOSINE的5位可以被甲基化在甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下,DNA的CG兩個(gè)核苷酸的胞嘧啶被選擇性地添加甲基,形成5甲基胞嘧啶,可導(dǎo)致基因的失活。,DNA甲基化,HERMANANDBAYLIN,NEJM,2003,高甲基化是抑癌基因失活的原因之一,在正常細(xì)胞中,位于抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)域的CPG島處于低水平或未甲基化狀態(tài),此時(shí)抑癌基因處于正常的開放狀態(tài),抑癌基因不斷表達(dá)抑制腫瘤的發(fā)生。,在腫瘤細(xì)胞中,該區(qū)域的CPG島被高度甲基化,染色質(zhì)構(gòu)象發(fā)生改變,抑癌基因的表達(dá)被關(guān)閉,從而導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期,凋亡喪失,DNA修復(fù)缺陷,血管生成以及細(xì)胞粘附功能缺失等,最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。,HERMANANDBAYLIN,NEJM,2003,ESTELLERMNATREVGENET2007,人類腫瘤中CPG區(qū)域因高甲基化的沉默基因,,ESTELLERMNATREVGENET2007,人類腫瘤中CPG區(qū)域因高甲基化的沉默基因,DNA去甲基化臨床應(yīng)用藥物,5AZACYTIDINE5AZA2’DEOXYCYTIDINE,作用于S期的細(xì)胞DNA譜系作用缺乏特異的靶標(biāo),去甲基化程度與藥物劑量有關(guān),BORTHAKURG,LEUKLYMPHOMA,2008,,首次合成,,,1981,耐藥急性白血病,1964,,1990,2006,歐洲EMEA美國FDA批準(zhǔn)MDS適應(yīng)癥,2008,,,,,機(jī)制研究,,CFDA批準(zhǔn)MDS適應(yīng)癥,,2000,FDA批準(zhǔn)III期試驗(yàn)美國D0007歐洲EORTC,,,,,,,1993,2012,25MG上市,,2015,,10MG上市,地西他濱,中文名稱地西他濱英文名稱DECITABINE(DAC)化學(xué)名稱5氮雜2’脫氧胞嘧啶核苷天然2’脫氧胞苷類似物,地西他濱結(jié)構(gòu)式,首次治療MDS,,ZAGONELV,ETALLEUKEMIA1993,73035,地西他濱去甲基化模式圖,ADNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)與6位C形成共價(jià)鍵,在攜帶甲基的S腺苷甲硫氨酸(SAM)存在時(shí),DNMT催化5位C脫氫,替換為一個(gè)甲基,這使DNMT順勢(shì)從殘基脫離;B5位C被N取代后,甲基無法替換,導(dǎo)致DNMT與6位C形成的共價(jià)鍵無法斷裂,從而使DNMT包裹進(jìn)DNA中,酶失活,產(chǎn)生去甲基化作用,GHOSHALK,BAISDRUGSTODAYBARC,2007,436395422,胞嘧啶被甲基化模式圖,地西他濱取代胞嘧啶之后,,,地西他濱藥代動(dòng)力學(xué)特征,,可透過血腦屏障,在3個(gè)小時(shí)后,兔子腦脊液中大約有1/4的血藥濃度;而在狗腦脊液中,大約有3/5的血藥濃度,GUYGCHABOTCANCERRESEARCH198343592597,提出設(shè)想1腫瘤的發(fā)生發(fā)展與抑癌基因的失活相關(guān);2高甲基化是導(dǎo)致抑癌基因的失活的原因之一;3低劑量地西他濱可發(fā)揮去甲基化作用;4應(yīng)用地西他濱單藥/聯(lián)合其他方案,通過發(fā)揮地西他濱的去甲基化作用機(jī)制,恢復(fù)抑癌基因的表達(dá),用于晚期、難治/復(fù)發(fā)實(shí)體腫瘤的治療。,15,地西他濱單藥治療實(shí)體瘤臨床應(yīng)用,,JINGNIE,CANCERLETTERS2014,35412–20,用藥方案地西他濱單藥,劑量20MG/M2連續(xù)7天間隔28天重復(fù)入組患者11例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腎癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、原發(fā)灶未知腺癌、胃腸道腫瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌,單藥地西他濱治療實(shí)體瘤反應(yīng)及病情穩(wěn)定率22,WESAMLOWSKI,SAJCLINONCOL2320053897–3905,黑色素瘤抗原1啟動(dòng)子甲基化水平降低,QPCR證實(shí)所有患者在接受超低劑量地西他濱治療后,MAGE1啟動(dòng)子甲基化水平降低,,18,地西他濱聯(lián)合治療實(shí)體瘤臨床應(yīng)用,JINGNIE,CANCERLETTERS2014,35412–20,地西他濱聯(lián)合治療實(shí)體瘤臨床應(yīng)用,,JINGNIE,CANCERLETTERS2014,35412–20,地西他濱聯(lián)合治療實(shí)體瘤臨床研究,JINGNIE,CANCERLETTERS2014,35412–20,入排及用藥方案,入組鉑耐藥卵巢上皮癌>18歲;ECOG01;預(yù)測(cè)生存期3個(gè)月CA125均超過正常值兩倍以上;,排除腦轉(zhuǎn)移歷史鉑類藥物過敏不受控制的醫(yī)療問題2級(jí)或2級(jí)以上的神經(jīng)病變,FANGF,BALCHC,CANCER,2010,1161740434053,用藥方案,地西他濱,10MG/M2,靜脈注射,連用5天,QD卡鉑,AUC5,第8天28天為一個(gè)周期,繼續(xù)使用直至疾病進(jìn)展或無法耐受的毒性,MATEID,CANCERRESEARCH,2012,72921972205,結(jié)果,5例患者獲得PR;6例患者最佳狀態(tài)SD持續(xù)3個(gè)月以上;臨床獲益率70(12/17,SDPRCR)5例患者第一次評(píng)估出現(xiàn)PD6個(gè)療程后,9例患者仍未出現(xiàn)疾病進(jìn)展中位PFS是102個(gè)月;中位OS是138個(gè)月,不良反應(yīng),最常見的不良反應(yīng)是惡心N10、便秘N7,過敏反應(yīng)N6、中性粒細(xì)胞減少、疲勞、貧血5例大多數(shù)是12級(jí)不良反應(yīng)34級(jí)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少N4和血小板減少癥N2,惡心便秘過敏反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少疲勞血紅蛋白厭食癥腹瀉嘔吐血小板頭暈發(fā)燒發(fā)熱性嗜中性球減少癥,地西他濱引起的低甲基化逆轉(zhuǎn)鉑類耐藥,地西他濱聯(lián)合化療藥物治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌效果令人滿意(70病情穩(wěn)定率),且低劑量地西他濱毒副反應(yīng)更低;地西他濱調(diào)控鉑類耐藥卵巢癌能重建其對(duì)鉑敏感;地西他濱降低基因甲基化,上調(diào)TGFΒ通道和HH通道拮抗劑表達(dá)量,而TGFΒ通道和HH通道與多種腫瘤的腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)地西他濱聯(lián)合卡鉑對(duì)鉑耐藥卵巢癌患者化療,可誘導(dǎo)循環(huán)MIRNA的濃度變化,MIR1485P濃度對(duì)臨床結(jié)果有預(yù)測(cè)意義,BENSONEA,PLOSONE,2015,1010E0141279,FANGF,BALCHC,CANCER,2010,1161740434053,MATEID,CANCERRESEARCH,2012,72921972205,地西他濱代謝酶胞苷脫氨酶CDA),亞裔人種胞苷脫氨酶含量低于歐美,SUGIYAMAE,CLINPHARMACOKINET2010,49854958SUGIYAMAE,DRUGMETABPHARMACOKINET2009,246553–556XUJ,CLINCHIMACTA20124131516HUENO,BRITISHJOURNALOFCANCER,2009100870–873岳麗杰,中華兒科雜志,2007,456458459,通過倫理審查注冊(cè)國際臨床試驗(yàn)NCT01799083,地西他濱國際臨床試驗(yàn)研究,I期臨床試驗(yàn)研究AUG2012SEP2013,II期臨床試驗(yàn)研究肺癌、肝癌、消化道腫瘤、卵巢癌,,超低劑量地西他濱聯(lián)合治療實(shí)體瘤數(shù)據(jù)概述,,JINGNIE,CANCERLETTERS2014,35412–20,方案設(shè)計(jì),入組標(biāo)準(zhǔn),地西他濱聯(lián)合紫杉醇和卡鉑,18例患者成功入組;15例卵巢癌;2例輸卵管癌1例惡性干細(xì)胞腫瘤,3例患者排除;1例因腦轉(zhuǎn)移死亡;2例因腸梗阻死亡,CURRPROTEINPEPTSCI,2015,16432936,用法用量,地西他濱D1D57MG/M2IV1H;QD紫杉醇135MG/M2;卡鉑AUC5D628天為一個(gè)周期,至少4個(gè)周期,直至疾病進(jìn)展或達(dá)到無法耐受的毒性,,,CURRPROTEINPEPTSCI,2015,16432936,,地西他濱治療難治/復(fù)發(fā)性卵巢癌臨床獲益率706,臨床獲益率高達(dá)706(12/17),其中部分緩解(PR)和病情穩(wěn)定(SD)分別為177(3/17)和529(9/17),不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為為12級(jí)部分34級(jí)不良反應(yīng),,,無進(jìn)展生存期與前期治療相比有所延長(zhǎng),相對(duì)之前的治療,12名患者在PFS方面存在顯著差異。達(dá)到PR和SD的患者,平均PFS68個(gè)月(38個(gè)月)。對(duì)于PD患者,平均PFS33個(gè)月(16個(gè)月),CURRPROTEINPEPTSCI,2015,16432936,抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶1,產(chǎn)生去甲基化作用,8例患者是在第二周期治療的第6天觀察到外周血單核細(xì)胞DNMT1表達(dá)量有所降低。,地西他濱用之前,地西他濱用之后,CURRPROTEINPEPTSCI,2015,16432936,,SDSDSDPDPD,去甲基化作用激活抑癌基因,使相關(guān)基因再表達(dá),經(jīng)DAC治療后,抑癌基因P15、P16和黑色素瘤抗原基因家族MAGEA1、MAGEA3這四種基因在外周血單核細(xì)胞中明顯提高,CURRPROTEINPEPTSCI,2015,16432936,,臨床回答設(shè)想1I/II期臨床研究證實(shí)地西他濱單藥或聯(lián)合其他藥物治療晚期、難治/復(fù)發(fā)實(shí)體瘤有一定療效2作用機(jī)制正是發(fā)揮去甲基化作用,恢復(fù)抑癌基因的表達(dá)3國內(nèi)開展的超低劑量地西他濱聯(lián)合化療用于治療實(shí)體腫瘤I/II期結(jié)果令人滿意,具有一定研究前景,地西他濱的其他機(jī)制免疫增效,低劑量地西他濱促進(jìn)外周T淋巴細(xì)胞活化與增殖,,低劑量地西他濱調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化,,,低劑量地西他濱增強(qiáng)荷瘤小鼠抗腫瘤活性,地西他濱的其他機(jī)制化療增敏,DANIELAEMATEI,ETALGYNECOLONCOL20101162195201,總結(jié),腫瘤發(fā)生發(fā)展與抑癌基因的高甲基化相關(guān)地西他濱低劑量時(shí)為去甲基化藥物,可透過血腦屏障通過去甲基化作用可恢復(fù)抑癌基因再表達(dá)地西他濱單藥或聯(lián)合化療等可通過發(fā)揮去甲基化作用治療難治復(fù)發(fā)卵巢癌國內(nèi)開展的超低劑量地西他濱聯(lián)合化療用于治療難治復(fù)發(fā)卵巢癌I/II期結(jié)果令人滿意,具有一定研究前景基礎(chǔ)研究表明地西他濱還具有免疫增強(qiáng)和化療增敏作用,MYSTORYISOVER,BUTEPITHERAPYJUSTBEGINSTHANKSFORYOURATTENTION,
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簡(jiǎn)介:流產(chǎn)的遺傳學(xué),北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科邊旭明,自然流產(chǎn)的流行病學(xué),在臨床可識(shí)別的妊娠中,最終失敗的比例為1020%植入后119天流產(chǎn)率18%(SWEENEYETAL在美國的已婚婦女中4曾經(jīng)經(jīng)歷過2次失敗的可識(shí)別妊娠1曾經(jīng)經(jīng)歷過3次或3次以上失敗的可識(shí)別妊娠,隱性流產(chǎn),定義指在受孕至有明確停經(jīng)史之前發(fā)生的流產(chǎn),表現(xiàn)為沒有任何癥狀,臨床上不可識(shí)別臨床前的隱性妊娠失敗率22臨床可識(shí)別的妊娠失敗率12(WILCOX1988),著床時(shí)間和妊娠,排卵后的810天內(nèi)著床,84%能以妊娠為結(jié)局受精12天后胚胎仍未著床,流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)大大的增加著床發(fā)生時(shí)間流產(chǎn)比例9天1310天2011天52%12天82%,有臨床表現(xiàn)的流產(chǎn)率,可識(shí)別的妊娠在前3個(gè)月內(nèi)的流產(chǎn)率為1012%(SIMPON1993)只有3的自然流產(chǎn)是發(fā)生在妊娠8周以后的(SIMPON1987)維持妊娠至16周后,發(fā)生自然流產(chǎn)的幾率是1所以大多數(shù)912周發(fā)生的流產(chǎn),往往已胎死宮內(nèi)數(shù)周(過期流產(chǎn)),流產(chǎn)的高危因素,母親的年齡40歲的孕婦發(fā)生自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)是20歲婦女的2倍(STEIN1980)母親既往孕史流產(chǎn)發(fā)生的比例隨著母親既往流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升;有過3次或以上流產(chǎn)的母親再次妊娠失敗率為2530%(WARBURTON1984),臨床不可識(shí)別妊娠失敗的病因,胚胎形態(tài)異常染色體異常,胚胎形態(tài)異常,形態(tài)表現(xiàn)多種多樣,偏大或偏小,不均勻很可能是遺傳學(xué)因素所致異常形態(tài)胚胎中,5778%存在染色體異常非整倍體異常25嵌合異常22多倍體異常13%MUNNE1995,染色體異常,多為非整倍體異常三倍體、嵌合、多倍體異常等正常形態(tài)的胚胎中25仍然存在染色體異常近年來采用更為敏感的熒光原位雜交(FISH)技術(shù),發(fā)現(xiàn)形態(tài)正常胚胎中染色體異??筛哌_(dá)50%PLACHOT1987,染色體異常的類型,單細(xì)胞嵌合異常發(fā)生嵌合的細(xì)胞數(shù)目少,類型單一,異常細(xì)胞會(huì)被清除,不影響胚胎的發(fā)育混雜的多細(xì)胞嵌合異常幾乎所有的細(xì)胞都有嵌合的異常,而且發(fā)生嵌合的類型多而混亂,會(huì)發(fā)生不可避免的流產(chǎn)非整倍體異常多在形態(tài)異常的胚胎中發(fā)生多倍體異常,特殊胚胎異常和染色體異常的關(guān)系,有三個(gè)生殖核和一個(gè)雙極細(xì)胞體三倍體異常形態(tài)不均勻的生殖核嵌合三倍體多核分裂球多倍體異常單個(gè)細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)的胚胎組織多倍體異常來自大卵子細(xì)胞的胚胎組織三倍體異常,臨床不可識(shí)別自發(fā)流產(chǎn)的染色體類型,常染色體三體的類型,小結(jié),著床前的胚胎中染色體異常的比例很高(50%)在形態(tài)正常的胚胎中有25存在染色體的異常在形態(tài)異常的胚胎中有50-70存在染色體異常類型可以為單細(xì)胞合嵌體,混雜的多細(xì)胞嵌合異常,非混雜性非整倍體異常隱型流產(chǎn)胚胎中染色體異常最多為常染色體三體異常,臨床可識(shí)別流產(chǎn)的病因,染色體異常,是臨床可識(shí)別流產(chǎn)的最主要原因妊娠前3個(gè)月的自然流產(chǎn)胎兒中,染色體異常占5060,染色體異常,在妊娠46月及以后的流產(chǎn)中,染色體異常的類型與足月活產(chǎn)的情況相似13,18,21三體X染色體單體性染色體多體異常,不同妊娠階段流產(chǎn)的染色體異常比例,FREQUENCYOFCHRANOMALIES,常染色體三體,早期妊娠流產(chǎn)中最常見的染色體異常除1號(hào)染色體三體外,其余的三體都在流產(chǎn)胚胎中發(fā)現(xiàn)過,但13,16,18,21和22號(hào)染色體三體最常見90的常染色體三體是在母親生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生的,其中7590發(fā)生在第一次減數(shù)分裂過程中第15,21,16,18號(hào)染色體的研究均已證實(shí)上述結(jié)論(ROBINSON1998ETAL)母親的減數(shù)分裂錯(cuò)誤率受到母親年齡的影響(XOON1996),妊娠囊形態(tài)與染色體三體,空妊娠囊常見于2,4,7,9,14,15,20,21對(duì)染色體三體可辨認(rèn)的胚胎組織常見于X,12,13,15,18,20,22對(duì)染色體三體與能存活的染色體三體比較,不能存活的染色體三體胚胎往往生長(zhǎng)更緩慢(WARBURTON1991),X染色體單體,第二位的染色體異常原因,占所有自發(fā)流產(chǎn)的1520%80為父源性染色體缺失(CHANDLEY1981)自然流產(chǎn)的胚胎可能只具備一個(gè)臍帶的殘端,或已具備TURNER的某些特征妊娠晚期胚胎的典型表現(xiàn)是囊性水囊瘤和全身水腫,多倍體異常,三倍體(3N=69)和四倍體(4N=92)三倍體核型多為69,XXY和69,XXX機(jī)制主要由雙精入卵導(dǎo)致三倍體胚胎妊娠囊偏大,胎盤絨毛呈囊樣變性退化三倍體胎兒可出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷、臍膨出,面部畸形和肢體異常也有報(bào)道四倍體胚胎早期即流產(chǎn),很少能發(fā)育到45周,足月期更為少見,結(jié)構(gòu)性染色體重組,是造成反復(fù)自然流產(chǎn)的重要原因,最常見的染色體結(jié)構(gòu)重組就是易位重組(如易位)可以是在配子形成過程中新發(fā)生的,或者來自父母中攜帶“平衡”易位者的遺傳易位攜帶者的表型依據(jù)易位后染色體片斷的不同而不同,有平衡易位的一些新生兒不但可存活,而且表型正常,性染色多體,47,XXY和47,XYY占男性活產(chǎn)新生兒的1/800-100047,XXX在女性活產(chǎn)新生兒中的比例也是1/800左右來源在47,XXX個(gè)體中母親的第一次減數(shù)分裂錯(cuò)誤59母親的第二次減數(shù)分裂錯(cuò)誤16父親的第一或第二次減數(shù)分裂6合子形成以后19(MACDONALDETAL),性染色多體,47,XXY一半來源于父親,另一半來源于母親,后者通常起源于第一次減數(shù)分裂錯(cuò)誤(MACDONALDETAL,1994)幾乎所有的47,XYY都是來源于父親的(HASSOLDETAL,1991),復(fù)發(fā)性非整倍體異常,當(dāng)某孕婦連續(xù)出現(xiàn)(≥3)自然流產(chǎn)時(shí),即可視為復(fù)發(fā)性(染色體)正?;虍惓A鳟a(chǎn)復(fù)發(fā)性染色體異常流產(chǎn)通常都是染色體三體21三體的復(fù)發(fā)率為該孕婦自然機(jī)率+075,局限性胎盤嵌合狀態(tài)與流產(chǎn),局限性胎盤嵌合CPM嵌合狀態(tài)僅限于胎盤,而相應(yīng)的胚胎卻是正常的許多的研究表明了CPM往往是IUGR的重要原因通過對(duì)自然流產(chǎn)胚胎母體絨毛膜絨毛的分析,可見CPM狀態(tài)與的自然流產(chǎn)有密切的關(guān)系,整倍體流產(chǎn)-單基因或多基因改變,一些染色體結(jié)構(gòu)正常的夫妻也會(huì)發(fā)生反復(fù)的染色體數(shù)目正常的流產(chǎn)自然流產(chǎn)的胎兒中仍有3050染色體數(shù)目正常非整倍體流產(chǎn)常常發(fā)生于8周前,而整倍體流產(chǎn)高峰在孕13周左右是由於某些單基因或多基因的變異,導(dǎo)致整倍體自然流產(chǎn)的發(fā)生目前的研究正試圖找出那些可以引起自發(fā)流產(chǎn)的基因。其中包括PAX、HOX或OCT等與發(fā)育有關(guān)的基因家族,,,母親疾病,許多疾病增加自然流產(chǎn)的發(fā)生率,較常見的是內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)疾病近幾年來對(duì)WILSON病、苯丙酮尿癥、紫紺性心臟病、炎性腸病與早期流產(chǎn)的關(guān)系受到廣泛關(guān)注,內(nèi)分泌異常,甲狀腺功能減退甲狀腺自身抗體水平與流產(chǎn)率升高有關(guān)DAYANDANIELS,1996;STAGNAROGREEN等,1990糖尿病I型糖尿病的女性,其自然流產(chǎn)和胎兒先天性異常的幾率增加,風(fēng)險(xiǎn)程度與孕早期血糖水平控制有關(guān)GREENE,1999,黃體功能不全(LPD)是指各種原因所引起的子宮對(duì)孕激素反應(yīng)失當(dāng)?shù)那闆r黃體分泌孕激素,是在滋養(yǎng)細(xì)胞能夠產(chǎn)生足量孕激素前維持妊娠的重要生理過程在多種非遺傳因素中,孕激素缺乏尤其重要,是導(dǎo)致以雌激素作用為主的子宮不能維持著床的主要原因,黃體功能不全,黃體功能不全,LPD的發(fā)病機(jī)制包括促性腺釋放激素(GNRH)分泌減少促卵泡激素(FSH)分泌減少促黃體生成素(LH)分泌減少卵巢類固醇生成障礙、子宮受體缺陷由孕激素所誘導(dǎo)的基因產(chǎn)物缺陷,黃體功能不足,LPD一度被認(rèn)為是造成臨床可見性流產(chǎn)的最常見原因目前認(rèn)為過高的估計(jì)了LPD的發(fā)生率最重要的問題在于病理表現(xiàn)的不特異性以及孕期或黃體期測(cè)定孕酮的水平也僅有71%特異性(DAYA1988)常常早孕期孕酮的低下是流產(chǎn)發(fā)生的結(jié)果而非原因由于LPD的確診十分困難,目前LPD是一個(gè)有爭(zhēng)議的病理狀態(tài),其早孕期孕酮的治療也沒有確切的療效,已證實(shí)感染是導(dǎo)致晚期胎兒流產(chǎn)的原因之一,理論上也可致早期流產(chǎn),但危險(xiǎn)度較低與自然流產(chǎn)相關(guān)的感染病原體天花、牛痘、傷寒沙門菌、胚胎弧菌、瘧疾、風(fēng)疹病毒、生殖器皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、布魯菌、弓形蟲、人型支原體、沙眼衣原體、脲原體、陰道B族鏈球菌等途徑經(jīng)胎盤屏障的宮內(nèi)感染感染導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)的證據(jù)還沒有獲得經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療對(duì)反復(fù)流產(chǎn)史的夫婦或許具有一定療效(TOTHETAL,1986,但有待證實(shí),感染與流產(chǎn),免疫因素,自身免疫異常(針對(duì)自身的免疫異常)抗心磷脂抗體狼瘡抗凝物同種免疫異常(針對(duì)他人的免疫異常)夫妻間HLA共享,妊娠中晚期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與某些自身免疫病有關(guān)(BRANCHETAL,1989抗心磷脂抗體陽性的孕婦中孕期流產(chǎn)的機(jī)率上升BLUMENFELDBRENNER,1999相關(guān)的自身抗體(如抗磷脂抗體)是否導(dǎo)致早期流產(chǎn)尚有爭(zhēng)議,一般傾向于沒有影響SIMPSON1998前瞻性研究表明,抗精子抗體與流產(chǎn)的關(guān)系不明顯,但對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可能有一定的作用NICHDDIEP2000,自身免疫異常與復(fù)發(fā)性流產(chǎn),同種免疫異常與流產(chǎn)(共享的父系HLA抗原),父系(和母親-胎兒的)組織不相容性是一種有利于維持正常妊娠的現(xiàn)象胎兒不被母體排斥,依賴母體對(duì)于父系抗原的免疫應(yīng)答產(chǎn)生封閉抗體,減弱排斥反應(yīng)父系(和母親-胎兒的)組織不相容性越大,封閉抗體產(chǎn)生越多,越有利于胎兒的免疫耐受母體存在高的父系HLA共享,則減弱了封閉抗體產(chǎn)生,引起免疫系統(tǒng)對(duì)胎兒的攻擊,造成流產(chǎn),同種免疫異常與流產(chǎn)(共享的父系HLA抗原),有關(guān)研究曾發(fā)現(xiàn),自發(fā)流產(chǎn)者的夫妻HLA共享率比正常對(duì)照高COULAM,1992;LAITINENETAL,1993HLAB被發(fā)現(xiàn)是相關(guān)性最密切的基因位點(diǎn)其它的解釋如果一對(duì)人類夫妻共享著同一個(gè)HLA抗原,他們所孕育的子女可能會(huì)在某一等位基因位點(diǎn)上出現(xiàn)母親-胎兒純合基因,激活HLA相關(guān)的隱性致死基因,進(jìn)而對(duì)妊娠形成不利的作用,由此提出的假設(shè)認(rèn)為通過免疫治療,提高母體內(nèi)封閉抗體的水平,減弱胎兒-母親免疫反應(yīng),可能會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生有利的治療作用COULAM,1995STRICKER2000OBER(1999)的一項(xiàng)達(dá)到循證醫(yī)學(xué)一級(jí)水平的研究卻提示免疫治療并不象人們所期待的那樣有效。妊娠成功率在經(jīng)免疫治療后產(chǎn)生HLA抗體的婦女中是31,這個(gè)比例與經(jīng)免疫治療仍未能產(chǎn)生HLA抗體的婦女的妊娠成功率幾乎完全一樣(30),同種免疫異常疾病(共享的父親抗原),,,藥物、化學(xué)物質(zhì)和有毒物質(zhì),許多外源性物質(zhì)均被認(rèn)為與胚胎死亡相關(guān),但是其中只有極少數(shù)獲得科學(xué)證據(jù)環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)對(duì)妊娠失敗的影響很可能是微乎其微的通常認(rèn)為應(yīng)盡量避免接觸潛在的有害物質(zhì),環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì),許多化學(xué)物質(zhì)都被提出與胎兒死亡有關(guān)迄今為止,只有其中的一部分結(jié)論獲得了公認(rèn)(SAVITZETAL,1994)這些化學(xué)物質(zhì)包括麻醉氣體(笑氣)、砷、苯胺染料、苯、溶劑、環(huán)氧乙烷、福爾馬林、殺蟲劑和一些二價(jià)金屬(鉛、汞等)危險(xiǎn)性最大的是在橡膠工業(yè)、電池生產(chǎn)工廠和化學(xué)產(chǎn)品工廠中工作的工人,X線輻射,高劑量的外源性放射線和內(nèi)源性放射性核素都被證明確實(shí)具有引發(fā)流產(chǎn)的作用孕婦盆腔的放射線暴露量01GY即10RAD時(shí),胎兒受到的威脅很小,甚至可以忽略不計(jì)胸片的放射線暴露量一般是002007GY(相當(dāng)于2-7RAD)目前認(rèn)為一次的醫(yī)用X線對(duì)臨床可識(shí)別流產(chǎn)的影響是微乎其微的但人類究竟接受多大的輻射劑量才會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn),目前還不清楚,電磁場(chǎng)、短波和超聲波,暴露于視頻顯示終端(電視、電腦)的電磁場(chǎng),以及短波、超聲波不會(huì)增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)SCHNORR1991TASHKINEN1990,化療藥物,大劑量的化療藥物可以造成流產(chǎn),尤其在早孕期醫(yī)院中長(zhǎng)期接觸化療藥物的工作人員有發(fā)生不良妊娠事件的潛在危險(xiǎn),咖啡因,流產(chǎn)與咖啡因(以咖啡或其它飲食的形式攝入)相關(guān)性的優(yōu)勢(shì)比只有115(95可信區(qū)間;09145)(MILLSETAL,1993)每天消耗4杯以上的咖啡會(huì)輕度增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)ARMSTRONG1992僅僅當(dāng)母親體內(nèi)咖啡因代謝產(chǎn)物水平非常高時(shí),流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)才會(huì)增加到2倍左右。中等量的咖啡因暴露和妊娠失敗之間沒有明確的因果關(guān)系KLEBANOFF1999,吸煙,吸煙是排除母親年齡和飲酒情況等因素后,獨(dú)立存在的一個(gè)危險(xiǎn)因素吸煙和自然流產(chǎn)(尤其是整倍體流產(chǎn))的關(guān)系目前得到了公認(rèn)每天吸食煙14支以上的女性,比對(duì)照組流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加2倍KLINE1980每天每吸食10支煙,流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加12倍ARMSTRONG1992,酒精,飲酒和流產(chǎn)之間的因果關(guān)系曾一度廣泛被接受,但現(xiàn)在該觀點(diǎn)卻又受到置疑妊娠前8周頻繁飲酒可導(dǎo)致自然流產(chǎn)和胎兒異常FLOYD1999每周飲酒2次的孕婦,流產(chǎn)率是不飲酒孕婦的2倍,每天飲酒者是不飲酒孕婦的3倍KLINE1980近10年多個(gè)研究表明沒有自然流產(chǎn)史與有自然流產(chǎn)史的婦女對(duì)于酒精攝入量沒有差別(NESSETAL1999),避孕措施,宮內(nèi)避孕器明確增加了流產(chǎn)的危險(xiǎn)性,妊娠36個(gè)月時(shí)對(duì)胎兒的危害更大在妊娠前或妊娠過程中,口服避孕藥不會(huì)造成胎兒流產(chǎn)率上升(SIMPSON,2001),創(chuàng)傷,一般產(chǎn)婦容易將流產(chǎn)的原因歸咎于創(chuàng)傷,如撞擊或擠壓腹部等。但是,產(chǎn)婦腹中的胎兒實(shí)際上得到了母體組織、羊水等結(jié)構(gòu)的良好保護(hù)。創(chuàng)傷對(duì)早期妊娠的影響是相當(dāng)小的嚴(yán)重的創(chuàng)傷導(dǎo)致胎盤早剝、胎膜早破與流產(chǎn)的關(guān)系密切,心理因素,心理障礙一直被認(rèn)為可能與早期流產(chǎn)有關(guān)STRAYPEDERSEN(1984)研究了16名有反復(fù)流產(chǎn)史的妊娠婦女,僅依靠更多的心理支持,其妊娠成功率為85,遠(yuǎn)高于沒有得到心理支持的婦女(成功率36)有關(guān)心理因素對(duì)妊娠的有利作用,目前沒有明確的生物學(xué)解釋,早期復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)EARLYRECURRENTSPONTENEOUSABORTION,ERSA,定義連續(xù)三次或更多次的自然流產(chǎn)發(fā)病率一次流產(chǎn)率104%二次流產(chǎn)率23%三次流產(chǎn)率034%ALBERMANETAL,1998,復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn),臨床可識(shí)別流產(chǎn)的病因,遺傳因素染色體異常(數(shù)目,結(jié)構(gòu))免疫因素生殖道異常系統(tǒng)紅斑狼瘡心理因素男性因素,ERSA病因,習(xí)慣性流產(chǎn)的評(píng)估RECURRENTPREGNANCYLOSS,RPL,流產(chǎn)組織的細(xì)胞遺傳學(xué)分析局限性1需要選擇有活力的妊娠組織(胚胎或羊膜,通常是絨毛)2絨毛上經(jīng)常有脫膜細(xì)胞附著,脫膜細(xì)胞的過度生長(zhǎng),導(dǎo)致不相稱的高比例46,XX結(jié)果3胚胎死亡時(shí)間長(zhǎng)時(shí),流產(chǎn)組織不生長(zhǎng),習(xí)慣性流產(chǎn)的評(píng)估RECURRENTPREGNANCYLOSS,RPL,比較基因組雜交COMPARATIVEGENOMICHYBRIDIZATION,CGHCGH結(jié)合細(xì)胞計(jì)量術(shù)FCM成功率高,母體組織更少,結(jié)果更準(zhǔn)確包括同步的妊娠細(xì)胞DNA雜交和DNA參照,熒光透視鏡檢查并和正常的分裂中期染色體系列相匹配。對(duì)照靶染色體熒光染料的強(qiáng)度以診斷三體和單體,習(xí)慣性流產(chǎn)的評(píng)估RECURRENTPREGNANCYLOSS,RPL,胚胎鏡優(yōu)點(diǎn)鑒定胚胎發(fā)育不良。直接取胚胎和胎膜的樣本局限性增加母體感染的危險(xiǎn)。缺乏有經(jīng)驗(yàn)的胚胎病理學(xué)家評(píng)論這些影像,習(xí)慣性流產(chǎn)的評(píng)估RECURRENTPREGNANCYLOSS,RPL,HLAG基因型與RPL病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)在RPL夫婦中HLAG的多態(tài)現(xiàn)象增加,特別是HLAG01013和HLAG015N的等位基因增加PFEIFFERETAL,2001目前只是推測(cè)性研究,HLAG基因分型可能用于鑒別夫婦是否有RPL傾向,并可能對(duì)免疫治療有益處,習(xí)慣性流產(chǎn)的評(píng)估RECURRENTPREGNANCYLOSS,RPL,移植前診斷主要適用于染色體結(jié)構(gòu)性重排和自發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)的夫婦。理論上,選擇雙倍體移植應(yīng)該可以改善妊娠結(jié)局。但缺乏前瞻性研究,不能確定其敏感性和特異性,也無法確定這項(xiàng)技術(shù)對(duì)染色體結(jié)構(gòu)重排攜帶者的益處。,RPL的診斷程序,咨詢-檢查-治療和心理支持,總結(jié),染色體異常和基因改變是導(dǎo)致絕大多數(shù)自然流產(chǎn)(尤其是早孕期流產(chǎn))的重要原因一些散發(fā)和反復(fù)出現(xiàn)的流產(chǎn)確實(shí)是由非遺傳學(xué)機(jī)制引起的,但所占比例不大,總結(jié),曾有人將胚胎成功地移入一名有過24次流產(chǎn)史的婦女子宮內(nèi)并順利妊娠。這個(gè)例子告訴我們,惡劣的條件并不一定會(huì)導(dǎo)致胚胎死亡,而內(nèi)因的異常才是自然流產(chǎn)的最主要原因RAZIELETAL,2000,謝謝,
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簡(jiǎn)介:1,肺系統(tǒng)的發(fā)育遺傳學(xué)(上),指導(dǎo)老師王玉鳳主講人柯其昌,DEVELOPMENTALGENETICSOFTHEPULMONARYSYSTEM,2,一、研究背景二、LUNGSPECIFICATIONANDSYMMETRY(肺的特化和對(duì)稱性)三、BRANCHINGMORPHOGENESIS(分枝的形態(tài)發(fā)生)四、SACCULATIONANDEPITHELIALCELLDIFFERENTIATION(囊形成和上皮細(xì)胞的分化)五、MESENCHYMALDIFFERENTIATIONANDVASCULARDEVELOPMENT肺間質(zhì)的分化與血管發(fā)育六、SECONDARYCRESTELONGATIONANDALVEOGENESIS(第二嵴的延伸與肺泡化)七、TRANSITIONTOAIRBREATHING(過渡到空氣呼吸),內(nèi)容簡(jiǎn)介,3,肺的結(jié)構(gòu)與功能淺析肺是高等動(dòng)物進(jìn)行呼吸作用的器官。由大量的氣管,有氣體交換功能的肺泡以及肺間質(zhì)構(gòu)成。人的支氣管(第1級(jí))至肺泡約有24級(jí)分支。支氣管經(jīng)肺門入肺,分為葉支氣管(第2級(jí))。葉支氣管經(jīng)數(shù)十次分支為終末細(xì)支氣管(第14~16級(jí))。從葉支氣管至終末細(xì)支氣管為肺內(nèi)的導(dǎo)氣部,是空氣進(jìn)入肺到達(dá)氣體交換部位的同道。終末細(xì)支氣管以下的分支為肺的呼吸部,包括呼吸細(xì)支氣管(第17~19級(jí))、肺泡管(第20~22級(jí))、肺泡囊(第23級(jí))和肺泡(第24級(jí)),是肺行使氣體交換功能的場(chǎng)所。肺表面覆以漿膜(胸膜臟層),表面為間皮,深部為結(jié)締組織。肺組織分實(shí)質(zhì)和間質(zhì)兩部分,實(shí)質(zhì)即肺內(nèi)支氣管的各級(jí)分支及其終端的大量肺泡,間質(zhì)為結(jié)締組織及血管、淋巴管和神經(jīng)等。,一、研究背景,4,哺乳動(dòng)物的肺是作為腹側(cè)前腸內(nèi)胚層的側(cè)芽(LATERALBUD)發(fā)育而來的,它位于發(fā)育中的肝臟和胸腺之間。肺的發(fā)育在人類中起始于懷孕期第5周,在小鼠中起始于懷孕期第9天,而且它被認(rèn)為經(jīng)歷了四個(gè)不連續(xù)的、隨后的階段PSEUDOGLANDULAR(假腺期),CANALICULAR(小管期),SACCULAR(囊狀期)以及ALVEOLAR(肺泡期)。見下圖,,,FIGURE411ATIMELINEFORHUMANLUNGDEVELOPMENTMAMMALIANLUNGDEVELOPMENTOCCURSINDISCRETEMORPHOLOGICSTAGESTHENAMEANDTIMINGOFTHEINDIVIDUALSTAGESARESHOWN,ALONGWITHAGENERALDESCRIPTIONOFTHECELLULARANDMOLECULARPROCESSESTHATOCCURDURINGTHEDIFFERENTSTAGES,動(dòng)物肺發(fā)育的四階段,5,山羊胎兒肺的發(fā)育分為5個(gè)時(shí)期①胚胎期(35周)肺芽分支形成主支氣管,主支氣管長(zhǎng)度不斷增長(zhǎng)并萌芽出葉支氣管。②腺狀期(612周)以支氣管樹發(fā)育為主;終蕾呈腺狀,終蕾上皮細(xì)胞游離面可見短小的微絨毛;線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核糖體隨著胎齡增加而逐漸增多,它們均位于細(xì)胞頂部。,6,③小管期(1314周)以呼吸部發(fā)育為主,原始肺泡開始形成;終蕾腺狀結(jié)構(gòu)逐漸消失,終蕾上皮細(xì)胞由高矮不等的單層柱狀上皮逐漸演變?yōu)榱⒎叫蔚脑挤闻萆掀?;④囊狀期?5周呼吸部發(fā)育顯著,肺內(nèi)細(xì)支氣管及其末端呈現(xiàn)出“充氣”狀態(tài);部分原始肺泡上皮細(xì)胞分化為扁平的肺泡Ⅰ型細(xì)胞和立方形的肺泡Ⅱ型細(xì)胞;Ⅱ型細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)嗜鋨小體。⑤肺泡期1622周以肺泡的形成和分化為主,更多的肺泡上皮分化為扁平的肺泡Ⅰ型細(xì)胞和立方形的肺泡Ⅱ型細(xì)胞。,7,這些階段是從形態(tài)學(xué)上確定的,而且每個(gè)階段具有結(jié)構(gòu)上、細(xì)胞上和調(diào)控上不同的特征。人類中在肺發(fā)育起始的前30周內(nèi),側(cè)芽長(zhǎng)成分支的管狀結(jié)構(gòu),這表明一種由導(dǎo)氣管(CONDUCTINGAIRWAYS)組成的腺體產(chǎn)生了。直到人類懷孕期第36周或小鼠出生后第4天,這些導(dǎo)管以不能進(jìn)行有效氣體交換的囊結(jié)尾。由于肺的未成熟在此時(shí)或之前出生的個(gè)體會(huì)具有增加的發(fā)病率和死亡率。在懷孕期的最后幾周和出生后的最初幾年,這些原始的囊(SACS)經(jīng)歷了一個(gè)形態(tài)學(xué)的過程而發(fā)育成為成熟的肺泡(MATUREALVEOLI)。此過程由于側(cè)芽的形成和延伸或囊外面伸出的脊而導(dǎo)致肺表面積的大幅度增加。,8,多數(shù)的成人肺疾病涉及到了肺泡腔(ALVEOLARSPACE)的破壞。因此,對(duì)肺發(fā)育調(diào)控的透徹理解,包括肺泡的形成和維護(hù),能夠鑒別出一種方法來促進(jìn)肺成熟及支持肺功能的再生。在嚙齒類動(dòng)物中,與在人類整個(gè)懷孕期看到的相比,肺的發(fā)育開始于孕中期且以一種延遲的方式進(jìn)行。事實(shí)上,在嚙齒動(dòng)物中相當(dāng)數(shù)量的肺成熟(LUNGMATURATION),包括肺泡化(ALVEOGENESIS)的整個(gè)過程,發(fā)生于出生后。人、綿羊和山羊胎兒至出生時(shí)肺的發(fā)育已基本完善,處于肺泡期;而兔、大鼠和小鼠的胎兒至出生時(shí)肺的發(fā)育尚處于囊狀期。肺泡表面上皮細(xì)胞的分化和氣血屏障的形成是肺發(fā)育的形態(tài)學(xué)標(biāo)志。,9,哺乳動(dòng)物肺發(fā)育過程中不同的形態(tài)學(xué)事件和調(diào)節(jié)機(jī)制之間的聯(lián)系與脊椎動(dòng)物肢體發(fā)育和黑腹果蠅幼蟲氣管發(fā)育具有相似之處。這些形態(tài)學(xué)過程的調(diào)節(jié)已被充分地確定了(JOHNSONETAL,1994TICKLE,1999CAPDEVILAANDIZPISUABELMONTE,2001GHABRIALETAL,2003CABERNARDETAL,2004,而且它已成為鑒別哺乳動(dòng)物肺發(fā)育的許多機(jī)制的基礎(chǔ)。本章將集中于闡述控制肺形成的起始(THEINITIATIONOFLUNGFORMATION),導(dǎo)氣管分支的形態(tài)發(fā)生(AIRWAYBRANCHINGMORPHOGENESIS),成囊作用(SACCULATION),呼吸道上皮細(xì)胞的分化(RESPIRATORYEPITHELIALDIFFERENTIATION)以及肺泡形成(ALVEOLARFORMATION)的主要調(diào)節(jié)機(jī)制。,10,二、LUNGSPECIFICATIONANDSYMMETRY,肺是在發(fā)育的前腸內(nèi)胚層(FOREGUTENDODERM)中經(jīng)過一種還未完全確定的過程特化出來的,但它需要HNF3Β,GLI,SHH和RARETINOICACID,視黃酸信號(hào)ANGANDROSSANT,1994MOTOYAMAETAL,1998LITINGTUNGETAL,1998MENDELSOHNETAL,1994DESAIETAL,2004。但是在缺乏FGF(FIBROBLASTGROWTHFACTOR,成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)1或其受體FGF受體FGFR2時(shí)肺發(fā)育不全PETERSETAL,1994MINETAL,1998SEKINEETAL,1999DEMOERLOOZEETAL,2000。盡管HNF3Β特化了前腸的完成,但是調(diào)節(jié)肺芽起始(LUNGBUDINITIATION)的其他分子似乎組成了一種調(diào)控模塊,其中GLI充當(dāng)SHH途徑的調(diào)節(jié)子,RA促進(jìn)了FGF信號(hào)。雖然氣管畸形(TRACHEALMALFORMATIONS)在人類中并非罕見,但是這些缺陷的遺傳基礎(chǔ)目前還未充分確定。,11,哺乳動(dòng)物的肺是明顯地不對(duì)稱的,其葉片(LOBES)數(shù)目在左肺(人類3個(gè),小鼠1個(gè))和右肺(人類2個(gè),小鼠4個(gè))是不同的。肺對(duì)稱性的特化是通過與被用來定義整個(gè)機(jī)體左右軸相同的機(jī)制發(fā)生的;主要是TGFΒTRANSFORMINGGROWTHFACTORΒ,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子相關(guān)的分子NODAL,ACVR2,LEFTY1和LEFTY2以及同源基因(HOMEOBOXGENE)PITX2。最近的數(shù)據(jù)表明FOG2/GATA信號(hào)對(duì)于合適的肺葉分隔(LOBARSEPTATION)是必需的ACKERMANETAL,2005這也暗示了FOG2作為人類肺發(fā)育不全(LUNGHYPOPLASIA)和先天性膈疝的一種潛在的遺傳決定因素。,12,三、BRANCHINGMORPHOGENESIS,肺發(fā)育是一個(gè)由多種生長(zhǎng)因子協(xié)同調(diào)控的復(fù)雜過程,分枝化形態(tài)發(fā)生是肺發(fā)育早期的主要過程,初始的氣道組織持續(xù)生長(zhǎng)、反復(fù)分枝,形成復(fù)雜的樹狀氣道系統(tǒng)。此后,氣道末端膨大成終末囊,再進(jìn)一步發(fā)育形成肺泡結(jié)構(gòu)。,,,13,在過去的十年中,遺傳分析已經(jīng)使人們了解了導(dǎo)氣管分枝的形態(tài)發(fā)生的調(diào)節(jié)機(jī)制。很多調(diào)節(jié)途徑促成了此過程,包括EGF(表皮生長(zhǎng)因子),TGFΒ(Β轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子)/BMPBONEMORPHOGENETICPROTEIN,骨形態(tài)發(fā)生蛋白以及FGF(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)信號(hào)途徑。盡管EGF受體突變型顯示出分枝的嚴(yán)重減少和遲緩的肺發(fā)育WARBURTONETAL,1992MIETTINENETAL,1997,但這也許是細(xì)胞增殖減少的結(jié)果GOLDINANDOPPERMAN,1980。,14,BMP4和SMAD在肺發(fā)育調(diào)控中的作用,BMP4是一種在發(fā)育過程中起重要的生長(zhǎng)因子,參與軸向信息的確立和多種器官的形成。BMP4通過SMAD1、SMAD5和SMAD8這三種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子傳遞到細(xì)胞核內(nèi),控制效應(yīng)基因的表達(dá)。肺發(fā)育過程中BMP4始終表達(dá)于發(fā)育中的肺的遠(yuǎn)端,控制肺組織沿遠(yuǎn)近軸的分化,抑制BMP4導(dǎo)致末梢肺組織發(fā)育不良,BMP4調(diào)控肺組織發(fā)育地具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。,15,BMP4似乎參與了與FGF10相關(guān)的分枝形態(tài)發(fā)生的信號(hào)途徑,從而特化了分枝的起始和生長(zhǎng)位置。BMP4是在生長(zhǎng)的芽的尖端的上皮細(xì)胞中表達(dá)的,而與其緊靠的是附近間充質(zhì)(MESENCHYME)FGF10的表達(dá)BELLUSCIETAL,1996。BMP4也許是通過促進(jìn)胞外基質(zhì)分子,比如纖連蛋白,其充當(dāng)形成分枝裂縫(BRANCHINGCLEFTS)的物理障礙SAKAIETAL,2003的聚集來抑制了延伸,而促進(jìn)了分枝WEAVERETAL,2000。最近數(shù)據(jù)表明BMP4能夠?qū)Υ龠M(jìn)分枝起積極作用BRAGGETAL,2001。,16,胚胎肺發(fā)育過程中SMDA1以一種動(dòng)態(tài)模式始終表達(dá)于末梢肺組織,在胚胎肺發(fā)育的特定階段,肺間質(zhì)之中的平滑肌細(xì)胞和成肌纖維細(xì)胞表達(dá)SMDA1,間質(zhì)中的SMDA1可能與這兩類細(xì)胞的分化相關(guān)。SMAD1在胚胎肺發(fā)育過程中起著極為重要的作用,在胚胎肺發(fā)育早期SMAD1參與肺分枝化形態(tài)發(fā)生的調(diào)控,是氣道分枝化的必需因子,在胚胎肺發(fā)育的中后期,SMDAL與末梢肺組織的發(fā)育,特別是Ⅰ型和Ⅱ型上皮細(xì)胞正常分化相關(guān)。SMAD1所介導(dǎo)的BMP4通路的信號(hào),是維持小鼠肺發(fā)育早期分枝化形態(tài)發(fā)生所必需的,降低SMDA1的表達(dá)可抑制氣道上皮組織細(xì)胞的增殖和分化。,17,FGF在肺發(fā)育調(diào)控中的作用,BMP4和FGF10在協(xié)調(diào)分枝的形態(tài)發(fā)生上起重要作用,它能特化芽/小管(BUD/TUBULE)形成的的時(shí)間和位置。SUTHERLANDETAL1996是第一個(gè)鑒定FGF信號(hào)在分枝形態(tài)發(fā)生中發(fā)揮重要作用。用黑腹果蠅幼蟲的氣管發(fā)育作為模式系統(tǒng),他們鑒定了果蠅FGF配體及其受體的動(dòng)態(tài)表達(dá)。此系統(tǒng)的激活對(duì)于促使小管延伸和分支整合是必需的。在小鼠中詳細(xì)的研究已表明此調(diào)節(jié)過程的進(jìn)化保守性,其中FGF10和FGFR2分別充當(dāng)相關(guān)的配體和受體BELLUSCIETAL,1997。其實(shí),F(xiàn)GF10在嚙齒動(dòng)物肺移植培養(yǎng)中能促進(jìn)上皮小管延伸的方向PARKETAL,1998。,18,FGF信號(hào)通路的細(xì)調(diào)受控于SPROUTY2和4以及SHH途徑。SPORTY通過抑制受體酪氨酸激酶活性限制了FGF信號(hào)途徑的作用MASONETAL,2006,因此限制了芽生長(zhǎng)或限制了芽分枝的位置。它們導(dǎo)致肺分支形態(tài)發(fā)生的潛在機(jī)制最初在研究果蠅中意識(shí)到了HACOHENETAL,1998。在哺乳動(dòng)物中,抑制SPROUTY活性會(huì)導(dǎo)致體外分枝的增加TEFFTETAL,1999,而過度表達(dá)則導(dǎo)致了體內(nèi)分枝的減少M(fèi)AILLEUXETAL,2001PERLETAL,2003。,19,像SPROUTY一樣,SHH通過在芽尖抑制FGF信號(hào)而限制了芽延伸。在缺乏SHH時(shí),分枝的模式受到了嚴(yán)重破壞PEPICELLIETAL,1998。同樣,SHH的異位表導(dǎo)致了肺發(fā)育的異常BELLUSCIETAL,1997。HIP1能夠和SHH相互作用而抑制SHH的功能,HIP的不足會(huì)導(dǎo)致SHH活性的增加及分枝的減少CHUANGETAL,2003。,20,四、SACCULATIONANDEPITHELIALCELLDIFFERENTIATION,在人類26周的懷孕期或小鼠175天的胚胎期內(nèi),肺經(jīng)歷了囊形成的過程,這極大地改變了肺的末端結(jié)構(gòu)。囊形成的顯著性特征是末端導(dǎo)氣管上皮細(xì)胞的扁平化。此過程是受很多因素調(diào)節(jié)的,比如GATA6,NKX21,HNF3Β,C/EBPA,GLUCOCORTICOIDHORMONES(糖皮質(zhì)激素)和FGFSCARDOSO,2000。,21,上皮細(xì)胞近端遠(yuǎn)端軸(PROXIMAL–DISTALAXIS)的圖式形成是建立在囊形成之前的,其中BMP4起到了一種重要的調(diào)節(jié)作用WEAVERETAL,1999。BMP4也許參加了對(duì)維持發(fā)育中肺上皮細(xì)胞必需的信號(hào)途徑,且其依賴于SPC(SURFACTANTPROTEINC,表面活性蛋白C)的表達(dá)。此外,抑制BMP4會(huì)促進(jìn)由CCSPCLARACELLSECRETORYPROTEIN,CLARA細(xì)胞分泌性蛋白表達(dá)確定的近端導(dǎo)氣管表型(PROXIMALAIRWAYPHENOTYPE)。WNT/ΒCATENIN信號(hào)途徑也似乎對(duì)建立不連續(xù)的近段的與遠(yuǎn)端的上皮細(xì)胞起關(guān)鍵作用MUCENSKIETAL,2003SHUETAL,2005。破壞這種信號(hào)會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)端的肺上皮細(xì)胞的近端化(PROXIMALIZATION),因此表明這些途徑起到了以遠(yuǎn)端表型(DISTALPHENOTYPE)維持細(xì)胞的作用。,22,相反地,NKX21,它是肺特化的最早的標(biāo)志,似乎對(duì)建立近端的或遠(yuǎn)端的命運(yùn)是必需的。NKX21的缺乏會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肺發(fā)育異常,以及SPC和CCSP的完全缺乏。許多其他的分子和途徑促進(jìn)了單個(gè)細(xì)胞命運(yùn)的特化,對(duì)此我們目前卻知之甚少。人們已經(jīng)鑒定出了FOXJ1對(duì)于纖毛細(xì)胞(CILIATEDCELLS)的分化是必需的CHENETAL,1998BRODYETAL,2000以及FOXA2對(duì)于杯狀細(xì)胞(GOBLETCELLS)的特化是必需的WANETAL,2004。,23,綜上所述,胎肺發(fā)育和分化過程受諸多因素的影響和調(diào)控,依賴于多種相關(guān)活性物質(zhì)之間及其與受體的相互作用,彼此之間還存在復(fù)雜的協(xié)同或拮抗作用。任何一方面發(fā)生改變,便會(huì)導(dǎo)致發(fā)育的異常。因此,對(duì)胎肺發(fā)育的影響和調(diào)控因素的研究為探索治療新生兒呼吸窘迫綜合征、先天性支氣管肺發(fā)育不良等嚴(yán)重肺發(fā)育疾病開辟了道路。,24,謝謝您的聆聽,
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簡(jiǎn)介:罕見病從溶酶體病說起,黃昱北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系HUANGYUBJMUEDUCNHTTP//BLOGSINACOMCN/MEDGENETICSQQ1115868344,第47期科學(xué)家與媒體面對(duì)面活動(dòng)關(guān)注罕見病,2014919,故事從一個(gè)罕見病說起,溶酶體貯積癥LSDSLYSOSOMALSTORAGEDISORDERS,由于基因突變或染色體畸變導(dǎo)致的,溶酶體發(fā)揮其正常功能所需的一種或多種酶類分子,或調(diào)控分子,功能減弱或喪失引起的疾病成為溶酶體病。由于該類疾病常常可見相應(yīng)的底物或/和其衍生物在溶酶體內(nèi)大量累積,因此通常稱之為溶酶體貯積癥。在遺傳病分類上屬于遺傳代謝性疾病。,CLATHRINCOATEDLYSOSOME,貯積物的性質(zhì)和形態(tài)可以作為鑒別診斷的依據(jù),NCL1,NCL2,NCL3,NEURONALCEROIDLIPOFUSCINOSISNCL,溶酶體貯積癥分類,MUCOPOLYSACCARIDOSES粘多糖貯積病GLYCOPROTEINOSES糖蛋白貯積病GLYCOGENSTORAGE糖原貯積病SPHINGOLIPIDOSES神經(jīng)鞘脂貯積病LIPIDSTORAGEDISORDERS脂質(zhì)貯積病MULTIPLEENZYMEDEFECTS多酶缺陷TRANSPORTDEFECTS轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷,FABRYDISEASE,ANDERSONFABRYDISEASE,DRJOHANNESFABRY,DRWILLIAMANDERSON,FABRYDISEASE,ANGIOKERATOMACORPORISDIFFUSUM彌漫性軀體性血管角化瘤,FABRYDISEASE,XLINKEDLYSOSOMALSTORAGEDISORDERDEFICIENCYOFΑGALACTOSIDASEAGLAACCUMULATIONOFGLOBOTRIAOSYLCERAMIDEGB3,FABRYDISEASE,MORETHAN250KINDSOFGLADNAMUTATIONSMAJORITYOFTHEMAREPOINTMUTATIONS,FABRYDISEASE,FREQUENCY1/55,000MALEJAMA1999281249541/3,100MALEAMJHUMGENET2006793140,,BASEDONTHISRESULT,FABRYBECAMETHEMOSTCOMMONLYSOSOMALSTORAGEDISORDER,CLASSIFICATIONBYCLINICALFEATURES,TYPICALATYPICAL,CARDIACVARIANT,TYPICALDISEASECOURSEINACLASSICALLYAFFECTEDMALEHEMIZYGOTEWITHFABRYDISEASE,FABRYDISEASE,RECESSIVE,WANGETALGENETMED93445,2007,DRWANGREPORTEDTHATSSMANYAS76PERCENTOFCARRIERWOMENEXPERIENCESYMPTOMSOFTHEDISEASESOHESUGGESTEDTHATFABRYDISEASESHOULDNOTBECONSIDEREDANXLINKEDRECESSIVEDISORDERANDTHATHETEROZYGOUSFABRYWOMENSHOULDNOTBECALLEDCARRIERSBECAUSETHEYEXPERIENCESIGNIFICANTLIFETHREATENINGCONDITIONSREQUIRINGMEDICALTREATMENTANDINTERVENTION,肥厚型心肌病患者中36為FABRY,,,腎透析病患者中02為FABRY,1855歲腦中風(fēng)病人中25為FABRY,常見的病,罕見的病因。,罕見病的定義,罕見病RAREDISEASES,“ADISEASEISRAREIFFEWERTHAN200,000PEOPLEINTHEUNITEDSTATESHAVEITTHEREARECLOSETO7,000RAREDISEASESANDABOUT25MILLIONPEOPLEINTHEUSHAVEONEMANYRAREDISEASESARECAUSEDBYCHANGESINGENESANDARECALLEDGENETICDISEASES”FROMMEDLINEHTTP//WWWNLMNIHGOV/MEDLINEPLUS/RAREDISEASESHTML總發(fā)病率83%發(fā)病率200,000/300,000,0001/1500的為罕見病。平均發(fā)病率25,000,000/7,000300,000,0001/120,000,罕見病是病種細(xì)分后的必然結(jié)果,疾病的分類和命名現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展必然使得疾病的種類越來越多每種疾病所占的比例也就越來越小小到足以稱之為“罕見病”。,HTTP//BLOGSINACOMCN/S/BLOG_698A79070100PGC8HTML,面對(duì)“罕見病時(shí)代”我們準(zhǔn)備好了嗎,,,HTTP//OMIMORG/STATISTICS/ENTRY,2011,2012,2010,2013,罕見病有多少種,2014,,,,“SOONTHEREWILLBENODISEASECALLEDBREASTCANCER,”SAYSDRAGHIAAKLIINSTEAD,THECATCHALLTERMWILLBEREPLACEDBY“ALARGENUMBEROFRAREDISEASES,EACHOFWHICHCAUSESMALIGNANTGROWTHINBREASTTISSUEANDREQUIRESINDIVIDUALTREATMENT”,TRASTUZUMAB曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌,GEFITINIBTABLET吉非替尼治療EGFR具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌,遺傳性罕見病的治療現(xiàn)狀這么慘嗎,HTTP//HEALTHPEOPLECOMCN/N/2013/0225/C1473920586389HTML,1,1680萬,10,,,,探究36種遺傳代謝性疾病在中國進(jìn)行新生兒篩查的必要性與可行性的前期理論研究,根據(jù)查閱36種疾病的相關(guān)文獻(xiàn),按其預(yù)后我們將他們分為了以下四類。篩后能治愈(16)楓糖尿病,同型胱氨酸尿癥,酪氨酸血癥Ⅱ型,酪氨酸血癥III型,鳥氨酸氨甲?;D(zhuǎn)移酶缺乏癥,酪氨酸血癥I型,甲基丙二酸血癥,2甲基丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥,3甲基巴豆輔酶A羧化酶缺乏癥,多種輔酶A羥化酶缺乏癥,線粒體乙酰乙酰輔酶A硫解酶缺乏癥,肉堿吸收障礙,肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏Ⅰ型,肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ缺陷,短鏈?;o酶A脫氫酶缺陷,中鏈?;o酶A脫氫酶缺陷篩后也完全不能治(1)戊二酸血癥II型篩后治療還會(huì)有后遺癥(15)精氨基琥珀酸尿癥,瓜氨酸血癥I型,瓜氨酸血癥II型,精氨酰琥珀酸尿癥,精氨酸血癥,氨甲酰磷酸合成酶缺乏癥,丙酸血癥,異戊酸血癥,戊二酸血癥I型,肉堿/?;鈮A轉(zhuǎn)運(yùn)酶缺陷,長(zhǎng)鏈L3羥?;o酶A脫氫酶缺陷,線粒體三功能蛋白缺乏癥,乙基丙二酸腦病,長(zhǎng)鏈?;o酶A脫氫酶缺陷,極長(zhǎng)鏈酰基輔酶A脫氫酶缺陷當(dāng)前報(bào)道不足無法清楚該病具體情況(3)3甲基戊烯二酰輔酶A水解酶缺乏癥,異丁酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥,2,4二烯酰輔酶A還原酶缺乏癥,CURRENTSTATEOFTREATMENTOFGENETICDISEASE,NOWITISTHETURNOFSOCALLEDGENETICDISEASESTOENTERTHISARENAOFHOPEHOMOSAPIENSISTHEONLYSPECIESONEARTHWHICHINTENTIONALLYMODIFIESEXPERIENCE,THEREBYMODIFYINGNATURALSELECTION,CURRENTSTATEOFTREATMENTOFGENETICDISEASESINGLEGENEDISEASES,,,2152,3032,2009年,2014年,2個(gè)/天,,,,325,2008,2013,350,2014年第三屆DMD康復(fù)與治療國際研討會(huì),,,,JESRANBEK教授丹麥的神經(jīng)肌肉疾病功能康復(fù)中心,2014年8月2324日,“丹麥DMD病人生存時(shí)間提高到5060歲”,罕見病公共政策制定的策略問題,罕見病不是與常見病對(duì)立的概念,而是解決常見病的分型診斷和個(gè)體化治療之路。罕見病人不是社會(huì)的負(fù)擔(dān),而是財(cái)富。罕見病是未來衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域國際間競(jìng)爭(zhēng)的重要方向,我們國家必須后來追上,否則,落后就會(huì)挨打。,面對(duì)“罕見病”時(shí)代,我們準(zhǔn)備好了嗎,病友會(huì)的重要作用,北醫(yī)三院樊東升教授,中文罕見病數(shù)據(jù)庫,黃昱北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系HUANGYUBJMUEDUCNHTTP//BLOGSINACOMCN/MEDGENETICSQQ1115868344,
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簡(jiǎn)介:骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查,,主要內(nèi)容,概述血細(xì)胞的生成及發(fā)育規(guī)律血細(xì)胞形態(tài)特征骨髓形態(tài)學(xué)檢查內(nèi)容方法及意義,常見血液病血液學(xué)特點(diǎn)1、貧血2、白血病3、其他,一、概述,骨髓是人出生后的主要造血組織。骨髓組織由網(wǎng)狀組織、基質(zhì)、血管系統(tǒng)和神經(jīng)等構(gòu)成的造血微環(huán)境,以及充滿其間的發(fā)育過程中的血細(xì)胞所組成。通過骨髓中各系列血細(xì)胞數(shù)量的增減及其比例的改變,以及形態(tài)的異常,可以了解骨髓的造血功能和病理改變,從而對(duì)多數(shù)血液病及其某些其他系統(tǒng)疾病的診斷和輔助診斷具有一定的價(jià)值。在臨床治療過程中,動(dòng)態(tài)觀察骨髓象的變化,也有助于觀察病情,判斷療效和估計(jì)預(yù)后。,骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查的臨床應(yīng)用,確定診斷某些造血系統(tǒng)或非造血系統(tǒng)疾病;輔助診斷某些造血系統(tǒng)疾?。蛔鳛殍b別診斷的應(yīng)用。,骨髓穿刺的適應(yīng)癥與禁忌癥,適應(yīng)癥各種血細(xì)胞的數(shù)量異常。原因不明的肝、脾、淋巴結(jié)腫大。原因不明的發(fā)熱、惡病質(zhì)。協(xié)助查找某些病原體或特殊細(xì)胞。再障、白血病等的療效觀察。了解淋巴瘤的病變范圍,協(xié)助分期。禁忌癥血友病是唯一的絕對(duì)禁忌癥。穿刺部位有感染灶。生命體征不穩(wěn)定,生命垂?;颊?。,二、血細(xì)胞的生成,發(fā)育規(guī)律及正常形態(tài)學(xué)特征,㈠、血細(xì)胞的生成㈡、血細(xì)胞發(fā)育過程中形態(tài)學(xué)演變的一般規(guī)律,㈠、血細(xì)胞的生成,所有的血細(xì)胞均起源于共同的造血干細(xì)胞①具有高度自我更新的能力,以保持干細(xì)胞池?cái)?shù)量的恒定,維持機(jī)體終身的穩(wěn)定造血;②具有多向分化的能力,即可向各系列祖細(xì)胞分化,然后經(jīng)過增殖、發(fā)育和成熟,成為各系細(xì)胞。造血干細(xì)胞包括全能干細(xì)胞(TSC)及由其分化的骨髓系干細(xì)胞和淋巴系干細(xì)胞。受造血微環(huán)境、造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子和白細(xì)胞介素以及神經(jīng)和體液因子的調(diào)控,其中造血微環(huán)境最重要。,多能(全能)干細(xì)胞,髓系干細(xì)胞,淋巴系干細(xì)胞,紅系祖細(xì)胞,粒、單核系祖細(xì)胞,嗜酸粒祖細(xì)胞,嗜堿粒祖細(xì)胞,巨核系祖細(xì)胞,T淋巴系祖細(xì)胞,B淋巴系祖細(xì)胞,原紅,早幼紅,中幼紅,晚幼紅,網(wǎng)織紅,紅細(xì)胞,原粒,,,,,,,,,,,早幼粒,中幼粒,晚幼粒,桿狀核,原單,幼單,單核細(xì)胞,原巨,幼巨,顆粒巨,產(chǎn)板巨,血小板,T原淋,T幼淋,T淋巴細(xì)胞,B原淋,B幼淋,B淋巴細(xì)胞,漿細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(同上中性粒細(xì)胞),,,分葉核,組織細(xì)胞,,,,,原免疫細(xì)胞,,原漿細(xì)胞,,幼漿細(xì)胞,,紅細(xì)胞生成素(EPO),(同上中性粒細(xì)胞),粒單核系集落刺激因子(GMCSF),巨核細(xì)胞集落刺激因子(MEGCSF),血小板生成素(TPO),絲裂原抗原,造血干細(xì)胞的分化及增殖示意圖,㈡、血細(xì)胞發(fā)育過程中形態(tài)學(xué)演變的一般規(guī)律,,,,三、血細(xì)胞的正常形態(tài)學(xué)特征,1、紅細(xì)胞系統(tǒng)原紅(NORMOBLAST)早幼紅(BASOPHILICNORMOBLAST)中幼紅(POLYCHROMATICNORMOBLAST)晚幼紅(ORTHOCHROMATICNORMOBLAST),原紅細(xì)胞細(xì)胞圓形或橢圓形,直徑1522UM,細(xì)胞邊緣有時(shí)可見基底寬的半球狀或瘤狀突起。胞核圓形,居中或稍偏位,約占細(xì)胞直徑的4/5。核染色質(zhì)呈細(xì)砂狀或細(xì)粒狀,較原粒細(xì)胞著色深而粗密。核仁15個(gè),呈暗藍(lán)色,界限不甚清晰,常很快消失。胞質(zhì)量少,不透明,深藍(lán)色,有時(shí)核周形成淡染區(qū),胞質(zhì)內(nèi)不含顆粒。,早幼紅細(xì)胞圓形或橢圓形,直徑1120UM。胞核圓形,居中或稍偏位,約占細(xì)胞直徑的2/3。核染色質(zhì)開始凝集成小塊狀,核仁消失。胞質(zhì)量稍多,不透明深藍(lán)色,有時(shí)胞質(zhì)著色較原紅更深,仍可見瘤狀突起及核周淡染區(qū),不含顆粒。,中幼紅細(xì)胞細(xì)胞呈圓形,直徑818UM。胞核圓形,約占細(xì)胞的1/2。染色質(zhì)凝集成團(tuán)塊狀或粗索狀,似車輪狀排列,其間有明顯的淡染區(qū)域。胞質(zhì)量較多,因內(nèi)含血紅蛋白逐漸增多,可呈著色不均勻的不同程度的嗜多色性。,晚幼紅細(xì)胞圓形,直徑712UM。胞核圓形,居中,占細(xì)胞的1/2以下。核染色質(zhì)凝聚成大塊狀或固縮成團(tuán),呈紫褐色或紫黑色。胞質(zhì)量多,呈均勻的淡紅色或極淡的灰紫色。,2、粒細(xì)胞系統(tǒng)原粒(MYELOBLAST)早幼粒(PROMYELOCYTE)中幼粒(MYELOCYTE)中性、嗜酸、嗜堿晚幼粒(METAMYELOCYTE)桿狀核粒(STABGRANULOCYTE,BANDGRANULOCYTE)分葉核(SEGMENTEELGRANULOCYTE),原粒細(xì)胞細(xì)胞呈圓形或橢圓形,直徑1118UM。胞核較大,占細(xì)胞的2/3以上,圓形或橢圓形,居中或略偏位。核染色質(zhì)呈淡紫紅色細(xì)粒狀,排列均勻平坦如薄紗。核仁25個(gè),清楚易見,呈淡藍(lán)色或無色。胞質(zhì)量少,呈透明天藍(lán)色,繞于核周,不含顆粒或有少量顆粒。,早幼粒細(xì)胞圓形或橢圓形,胞體較原粒細(xì)胞大,直徑1222UM。胞核大,圓形或橢圓形,居中或偏位。染色質(zhì)開始聚集呈粗網(wǎng)粒狀分布不均。核仁可見或消失。胞質(zhì)量較多,呈淡藍(lán)色或藍(lán)色,核周的一側(cè)可出現(xiàn)淡染區(qū)。胞質(zhì)內(nèi)含有大小、形態(tài)和數(shù)目不一、分布不均的紫紅色非特異性嗜天青顆粒。,中性中幼粒細(xì)胞圓形,直徑1018UM。胞核內(nèi)側(cè)緣開始變扁平,或稍呈凹陷,占細(xì)胞的2/31/2。染色質(zhì)凝聚成粗索狀或小塊狀,核仁消失。胞質(zhì)量多,淡紅色,內(nèi)含細(xì)小、分布均勻、淡紫紅色的特異性中性顆粒。,晚幼粒細(xì)胞細(xì)胞呈圓形或橢圓形,直徑1016UM。(嗜堿性晚幼粒細(xì)胞胞體稍小)。胞核明顯凹陷呈腎形,但其凹陷程度一般不超過假設(shè)核直徑的一半。核染質(zhì)粗糙呈粗塊狀,排列緊密。胞質(zhì)量多,呈淡紅色。內(nèi)含不同的特異性顆粒,可分為中性、嗜酸性和嗜堿性晚幼粒細(xì)胞,特異性顆粒的形態(tài)、染色及分布等特點(diǎn)同中幼粒細(xì)胞。,桿狀核粒細(xì)胞細(xì)胞呈圓形,直徑1015UM。胞核狹長(zhǎng),彎曲呈帶狀,兩端鈍圓。核染色質(zhì)粗糙呈塊狀,染深紫紅色。胞質(zhì)中含特異性顆粒,也可分為中性、嗜酸性、嗜堿性桿狀核粒細(xì)胞三種,顆粒特點(diǎn)同中幼粒細(xì)胞。,中性分葉核粒細(xì)胞細(xì)胞呈圓形,直徑1015UM。胞核分葉狀,常分為25葉,以分3葉者多見,葉與葉之間有細(xì)絲相連或完全斷開,核染色質(zhì)濃集或呈小塊狀,染深紫紅色。胞質(zhì)豐富,呈淡紅色,布滿細(xì)小紫紅色的中性顆粒。,嗜酸粒細(xì)胞(中幼、晚幼、桿狀核、分葉核),嗜堿粒細(xì)胞(早幼、中幼、晚幼、桿狀核、分葉核),嗜酸性中幼粒細(xì)胞胞體直徑1520UM。胞核與中性中幼粒細(xì)胞相似。胞質(zhì)內(nèi)充滿粗大、均勻、排列緊密、有折光感的桔紅色特異性嗜酸性顆粒。,細(xì)胞呈圓形或橢圓形,直徑10~16UM。胞核明顯凹陷呈腎形,但其凹陷程度一般不超過假設(shè)核直徑的一半。核染質(zhì)粗糙呈粗塊狀,排列緊密。胞質(zhì)量多,呈淡紅色。內(nèi)含嗜酸性顆粒。,嗜酸性桿狀核粒細(xì)胞細(xì)胞呈圓形,直徑10~15UM。胞核狹長(zhǎng),彎曲呈帶狀,兩端鈍圓。核染色質(zhì)粗糙呈塊狀,染深紫紅色。胞質(zhì)中含特異性嗜酸性顆粒,嗜酸性分葉核粒細(xì)胞胞體直徑11~16UM。胞核多分為近似對(duì)稱的兩葉。胞質(zhì)中充滿密集粗大、大小均勻的桔紅色嗜酸性顆粒。,嗜堿性中幼粒細(xì)胞胞體直徑1015UM。胞核與上述細(xì)胞相似,但輪廓不清,染色質(zhì)結(jié)構(gòu)模糊。胞質(zhì)內(nèi)含數(shù)量不多、大小不一但較粗大、分布散亂的紫黑色特異性嗜堿性顆粒,顆粒也可覆蓋在細(xì)胞核上。,嗜堿性晚幼粒細(xì)胞細(xì)胞呈圓形或橢圓形,直徑10~16UM稍小。胞核明顯凹陷呈腎形,但其凹陷程度一般不超過假設(shè)核直徑的一半。核染質(zhì)粗糙呈粗塊狀,排列緊密。胞質(zhì)量多,呈淡紅色。內(nèi)含不同的特異性顆粒,嗜堿性桿狀核粒細(xì)胞細(xì)胞呈圓形,直徑10~15UM。胞核狹長(zhǎng),彎曲呈帶狀,兩端鈍圓。核染色質(zhì)粗糙呈塊狀,染深紫紅色。胞質(zhì)中含特異性嗜堿性顆粒,嗜堿性分葉核粒細(xì)胞胞體直徑10~12UM。胞核分葉不明顯,或呈堆積狀。胞質(zhì)中有稀疏的大小不一、分布不均、呈紫黑色的嗜堿性顆粒,顆粒常覆蓋在核上,致使核的輪廓和結(jié)構(gòu)模糊不清。,3、淋巴細(xì)胞系統(tǒng)原淋(LYMPHOBLAST)幼淋(PROLYMPHOCYTE)淋巴(LYMPHOCYTE)大淋巴細(xì)胞小淋巴細(xì)胞,原淋巴細(xì)胞細(xì)胞呈圓形或橢圓形,直徑1018UM。胞核大,圓或橢圓形,稍偏位。核染色質(zhì)細(xì)致,呈顆粒狀,但較原粒細(xì)胞稍粗,著色較深,染色質(zhì)在核膜內(nèi)層及核仁周圍有濃集現(xiàn)象,使核膜濃厚而清晰。核仁多為12個(gè),小而清楚,呈淡藍(lán)色或無色。胞質(zhì)量少,呈透明天藍(lán)色,不含顆粒。,幼淋巴細(xì)胞圓形或橢圓形,直徑10~16UM。胞核圓形或橢圓形,有時(shí)可有淺的切跡。核染色質(zhì)較致密粗糙,核仁模糊或消失。胞質(zhì)量較少,淡藍(lán)色,一般無顆粒,或可有數(shù)顆深紫紅色嗜天青顆粒。,大淋巴細(xì)胞呈圓形,直徑13~18UM。胞核圓形或橢圓形,偏于一側(cè)或著邊。染色質(zhì)常致密呈塊狀,排列均勻,深染呈深紫紅色。胞質(zhì)豐富,呈透明天藍(lán)色,可有少量大而稀疏的嗜天青顆粒。,小淋巴細(xì)胞呈圓形或橢圓形,直徑6~10UM。胞核圓形或橢圓形,或有切跡,核著邊,染色質(zhì)粗糙致密呈大塊狀,染深紫紅色。胞質(zhì)量極少,僅在核的一側(cè)見到少量淡藍(lán)色胞質(zhì),有時(shí)幾乎不見而似裸核,一般無顆粒。,4、漿細(xì)胞系統(tǒng)原漿(PLASMABLAST)幼漿(PROPLASMACYTE)漿細(xì)胞(PLASMACYTE),原漿細(xì)胞圓形或橢圓形,直徑15~20UM。胞核圓形,占細(xì)胞的2/3以上,常偏位。核染色質(zhì)呈粗顆粒網(wǎng)狀,紫紅色。核仁2~5個(gè)。胞質(zhì)量多,呈灰藍(lán)色,不透明,核的一側(cè)可有半圓形淡染區(qū),不含顆粒。,幼漿細(xì)胞細(xì)胞多呈橢圓形,直徑12~16UM。胞核圓形,占細(xì)胞的1/2,偏位。核染色質(zhì)開始聚集,染深紫紅色,可呈車輪狀排列,核仁基本消失。胞質(zhì)量多,呈不透明灰藍(lán)色,近核處有淡染區(qū),有時(shí)可見空泡或少數(shù)嗜天青顆粒。,漿細(xì)胞細(xì)胞呈圓形或卵圓形,直徑8~20UM。胞核圓形,偏位。核染色質(zhì)凝聚塊,深染,排列呈車輪狀。胞質(zhì)豐富,呈不透明深藍(lán)色或藍(lán)紫色,核的一側(cè)常有明顯的淡染區(qū)。??梢娦】张?,偶見少數(shù)嗜天青顆粒。,5、單核細(xì)胞系統(tǒng)A原單(MONOBLAST)B幼單(PROMONOCYTE)C單核(MONOCYTE)D吞噬(MAEROPHAGE),A,B,C,原單核細(xì)胞圓形或橢圓形,直徑15~25UM。胞核較大,圓形或橢圓形。核染色質(zhì)纖細(xì)疏松呈網(wǎng)狀,染淡紫紅色。核仁1~3個(gè),大而清楚。胞質(zhì)豐富,呈淺灰藍(lán)色,半透明如毛玻璃樣,邊緣常不整齊,有時(shí)可有偽足突出,不含顆粒。,幼單核細(xì)胞圓形或不規(guī)則形,直徑1525UM。胞核圓形或不規(guī)則形,可有凹陷、切跡、扭曲或折疊。染色質(zhì)較原單核細(xì)胞稍粗,但仍呈疏松絲網(wǎng)狀,染淡紫紅色。核仁模糊或消失。胞質(zhì)量多,呈灰藍(lán)色,邊緣可有偽足突出,漿內(nèi)可見許多細(xì)小、分布均勻的淡紫紅色嗜天青顆粒。,單核細(xì)胞圓形或不規(guī)則形,直徑12~20UM,邊緣常見偽足突出。胞核形狀不規(guī)則,常呈腎形、馬蹄形、筆架形、“S”形等,并有明顯扭曲折疊。染色質(zhì)疏松細(xì)致,呈淡紫紅色絲網(wǎng)狀。胞質(zhì)豐富,呈淡灰藍(lán)色或淡粉紅色,可見多數(shù)細(xì)小、分布均勻、細(xì)塵樣淡紫紅色顆粒。,6、巨核細(xì)胞系統(tǒng)原巨(MEGAKARYOBLAST)幼巨(PROMEGAKARYOCYTE)顆粒巨(GRANULARMEGAKARYOCYTE)產(chǎn)板巨(THROMBACYTOGENOUSMEGAKARYOCYTE)裸核(NAKEDNUCLEOUS),原巨核細(xì)胞細(xì)胞呈圓形或橢圓形,胞體較大,直徑15~30UM。胞核大,占細(xì)胞的極大部分,呈圓形或橢圓形。染色質(zhì)呈深紫紅色,粗粒狀,排列緊密??梢姷{(lán)色核仁2~3個(gè),核仁大小不一,不清晰。胞質(zhì)量較少,呈不透明深藍(lán)色,邊緣常有不規(guī)則突起。,幼巨核細(xì)胞細(xì)胞呈圓形或不規(guī)則形,胞體明顯增大,直徑30~50UM。胞核開始有分葉,核形不規(guī)則并有重疊。染色質(zhì)凝聚呈粗顆粒狀或小塊狀,排列緊密。核仁模糊或消失。胞質(zhì)量增多,呈藍(lán)色或灰藍(lán)色,近核處可出現(xiàn)淡藍(lán)色或淡紅色淡染區(qū),可有少量嗜天青顆粒。,顆粒型巨核細(xì)胞胞體明顯增大,直徑50~70UM,甚至達(dá)100UM,外形不規(guī)則。胞核明顯增大,高度分葉,形態(tài)不規(guī)則,分葉常層疊呈堆集狀。染色質(zhì)粗糙,排列致密呈團(tuán)塊狀,染深紫紅色。胞質(zhì)極豐富,呈淡紫紅色,其內(nèi)充滿大量細(xì)小紫紅色顆粒,有時(shí)可見邊緣處顆粒聚集成簇,但周圍無血小板形成。,產(chǎn)血小板型巨核細(xì)胞(成熟型巨核細(xì)胞)胞質(zhì)內(nèi)顆粒明顯聚集成簇,有血小板形成,胞質(zhì)周緣部分已裂解為血小板,使細(xì)胞邊緣不完整,其內(nèi)側(cè)和外側(cè)常有成簇的血小板出現(xiàn)。其余的特征均與顆粒型巨核細(xì)胞相同。,巨核細(xì)胞裸核產(chǎn)血小板型巨核細(xì)胞的胞質(zhì)裂解成血小板完全脫落后,僅剩細(xì)胞核時(shí),稱為裸核。,其他細(xì)胞A網(wǎng)狀細(xì)胞(RETICULUMCELL)B內(nèi)皮細(xì)胞(ENDOTHELIEDCELL)C纖維細(xì)胞(FIBROCYTE)D組織嗜堿細(xì)胞(TISSULBASOPHILICCELL)E成骨細(xì)胞(OSTEOBLAST)F破骨細(xì)胞(OSTEOCLAST)G退化細(xì)胞,E,D,A,吞噬細(xì)胞單核細(xì)胞逸出血管進(jìn)入組織后轉(zhuǎn)變成吞噬細(xì)胞(原稱組織細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)。胞體大小變異甚大,直徑15~50UM,有時(shí)可至80UM。細(xì)胞外形呈圓形、橢圓形或不規(guī)則形。胞核呈圓形、橢圓形、腎形或不規(guī)則形,偏位。核染色質(zhì)較粗、深染,或疏松、淡染,呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。可見核仁或無核仁。胞質(zhì)豐富,呈不透明灰藍(lán)色或藍(lán)色,不含顆?;蛴猩倭渴忍烨嗍忍烨囝w粒,常見有小空泡。,四、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查的內(nèi)容、方法和臨床意義,㈠、低倍鏡檢查1、確定骨髓標(biāo)本的取材和涂片制作是否滿意2、判斷骨髓增生程度(表427)骨髓增生程度通常以骨髓中有核細(xì)胞的量來反映。采用五級(jí)法,骨髓增生程度分級(jí),下一頁,骨髓增生程度分級(jí)高倍鏡),極度減低15/HP,增生減低520/HP,增生活躍2050/HP,明顯活躍50100/HP,極度活躍100/HP,3、觀察巨核細(xì)胞需要注意數(shù)量、成熟程度、產(chǎn)血小板功能及其形態(tài)(包括血小板的形態(tài))等四個(gè)方面。低倍鏡下計(jì)數(shù)全部片膜的巨核細(xì)胞數(shù)。并轉(zhuǎn)換油鏡觀察,進(jìn)行分類計(jì)數(shù),注意巨核細(xì)胞及血小板的形態(tài)有無異常。4、注意有無異常細(xì)胞如惡性組織細(xì)胞病的異常組織細(xì)胞、轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞、GAUCHER細(xì)胞、NIEMANNPICK細(xì)胞等。注意觀察有無散在或成堆分布的體積較大、形態(tài)特殊的異常細(xì)胞出現(xiàn),尤其應(yīng)注意涂片尾部、邊緣及骨髓小粒周圍。發(fā)現(xiàn)可疑異常細(xì)胞,應(yīng)在油浸鏡下觀察加以確認(rèn)。,㈡、油浸鏡檢查選擇有核細(xì)胞分布均勻、結(jié)構(gòu)清晰、著色良好的涂膜體尾交界處部位作油浸鏡檢查。1、有核細(xì)胞分類計(jì)數(shù)在油浸鏡下連續(xù)分?jǐn)?shù)200個(gè)或500個(gè)有核細(xì)胞,按細(xì)胞的不同系列和不同的發(fā)育階段分別計(jì)數(shù)。然后計(jì)算出分別占有核細(xì)胞總數(shù)的百分?jǐn)?shù)。再累計(jì)粒系和紅系總數(shù),計(jì)算粒紅比例(GE)。分類計(jì)數(shù)時(shí),巨核細(xì)胞及、分裂、退化細(xì)胞不計(jì)入。2、觀察細(xì)胞形態(tài)仔細(xì)觀察各系列細(xì)胞的形態(tài)有無異常,包括注意成熟紅細(xì)胞的形態(tài)有無異常,有無特殊異常細(xì)胞出現(xiàn),必要時(shí)還需注意有無寄生蟲。,㈢、檢查結(jié)果的臨床意義1、骨髓增生程度,其臨床意義如表所述。2、骨髓中各系列細(xì)胞及其各發(fā)育階段的比例粒細(xì)胞系統(tǒng)約占有核細(xì)胞的50~60紅細(xì)胞系統(tǒng)約占有核細(xì)胞的20粒紅比例(G/E)276±0831241淋巴細(xì)胞系統(tǒng)約占有核細(xì)胞的20單核細(xì)胞系統(tǒng)一般100NE11,明顯活躍MARKEDHYPERPLASIA,50100NE110,增生活躍ACTIVEPROLIFERATION,2050NE120,增生減低HYPOPLASIA,520/HPNE150,極度減低MARKEDHYPOPLASIA,15/HPNE1200,骨髓標(biāo)本的取材和涂片制作,骨髓標(biāo)本的分類部位,正常骨髓象(低倍鏡),正常骨髓象(高倍鏡),正常骨髓象(油鏡),急性白血病骨髓象(ALLL2),增生性貧血骨髓象,再生障礙性貧血骨髓活檢,急性再障骨髓象,骨髓造血島成空網(wǎng)狀,僅見成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞和大量網(wǎng)狀纖維,未見造血細(xì)胞,慢性再障骨髓象,可見較多成纖維細(xì)胞和網(wǎng)狀纖維,組織嗜堿細(xì)胞及漿細(xì)胞增多。但仍可見部分中晚幼紅等造血細(xì)胞,缺鐵性貧血骨髓象,以中晚幼紅增生為主,核小而濃染,胞漿嗜堿,呈“漿幼核老”現(xiàn)象。,溶血性貧血骨髓象,中幼紅細(xì)胞、晚幼紅細(xì)胞增生為主,易見核分裂象,可見HOWELLJOLLY小體,表明幼紅細(xì)胞增生活躍,巨幼細(xì)胞性貧血骨髓象,幼紅細(xì)胞可見巨幼樣改變,可見HOWELLJOLLY小體,慢性ITP骨髓象(高倍鏡),,,,,,,,(一)貧血,一般情況下,血液中RBC與HB的含量是一致的,而HB的測(cè)定方法比較直接、精確,因此常以HB作為優(yōu)先的參考指標(biāo)。貧血成年男性HB〈120G/L,女性HB〈110G/L輕度9030,急性溶血可達(dá)50,以中、晚幼紅為主,粒系相對(duì)減少,各階段比例及形態(tài)大致正常G/E倒置巨核細(xì)胞系大致正常,再生障礙性貧血(APLSTICANEMIA,AA,造血干細(xì)胞數(shù)量或質(zhì)量的異常全血細(xì)胞減少根據(jù)疾病發(fā)展和血液學(xué)特點(diǎn),可分為急性型慢性型,血象特點(diǎn)紅細(xì)胞和血紅蛋白平行下降,貧血為正細(xì)胞、正色素性白細(xì)胞明顯減少,中性粒細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞相對(duì)增高血小板明顯減少網(wǎng)織紅細(xì)胞減少,再生障礙性貧血骨髓象特點(diǎn),增生減低或極度減低;粒系及紅系均減少,淋巴細(xì)胞相對(duì)增多;漿細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞增多;巨核細(xì)胞減少甚至缺乏;若為慢性再障,可出現(xiàn)骨髓呈灶性增生,表現(xiàn)為骨髓象增生活躍,但巨核細(xì)胞明顯減低或缺乏。,,,漿細(xì)胞,淋巴細(xì)胞,(二)白血病LEUKEMIA,白血病是造血系統(tǒng)的一種惡性腫瘤,其特征為造血組織中某一類血細(xì)胞過度增生,并浸潤和破壞其它組織,骨髓和外周血中常有血細(xì)胞質(zhì)和量的異常。臨床常有貧血、發(fā)熱、出血和肝、脾、淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)。根據(jù)自然病程及血細(xì)胞的分化程度而分急性、慢性。根據(jù)白血病細(xì)胞類型不同而分為髓細(xì)胞性和淋巴細(xì)胞性。,急性白血?。ˋCUTELEUKEMIA,AL)病程短,50,以成熟小淋巴細(xì)胞為主粒系、紅系增生受抑,并發(fā)溶血時(shí),紅系可增生巨核細(xì)胞早期增多,晚期減少,特殊類型白血病,,慢性中性粒細(xì)胞白血病,骨髓象,血象,特殊類型白血病,,多毛細(xì)胞白血病,骨髓象,血象,成人T細(xì)胞白血病,特殊類型白血病,,血片,痰液,皮膚,胸腔滲出物,(三)其他1、原發(fā)性血小板減少性紫癜IDIOPATHICTHROMBOCYTOPENICPURPURA,ITP,自身免疫性疾病血小板抗體產(chǎn)生,導(dǎo)致血小板破壞過多巨核細(xì)胞成熟受抑臨床分為急性型慢性型,ITP血象特點(diǎn),紅細(xì)胞和血紅蛋白常正常,急性或慢性出血時(shí)可合并貧血白細(xì)胞計(jì)數(shù)多正常血小板減少,ITP骨髓象特點(diǎn),骨髓增生明顯活躍紅系和粒系比例、形態(tài)常無明顯異常,合并出血時(shí)紅系可增多巨核細(xì)胞增多,伴成熟障礙,,,多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種最常見的惡性漿細(xì)胞病,其特征是單克隆漿細(xì)胞惡性增生并分泌大量單克隆免疫球蛋白,引起骨痛、病理性骨折、造血異常、單克隆球蛋白血癥及腎功能受損等一系列臨床變化。主要特征1、骨髓中出現(xiàn)惡變的漿細(xì)胞2、血和尿中有單克隆免疫球蛋白3、廣泛的骨質(zhì)疏松或溶骨性病變,,3、惡性淋巴瘤,,血細(xì)胞的細(xì)胞化學(xué)染色,有助于了解各種血細(xì)胞的化學(xué)組成及病理生理改變。可用作血細(xì)胞類型的鑒別,以及對(duì)某些血液病的診斷和鑒別診斷,療效觀察、發(fā)病機(jī)制探討等均有一定價(jià)值,過氧化物酶染色(POX,PEROXIDASE),過氧化物酶主要存在于粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中。原粒大多呈陰性反應(yīng),部分可出現(xiàn)少量陽性顆粒。自早幼粒細(xì)胞起至成熟中性粒細(xì)胞均呈陽性反應(yīng),并隨著細(xì)胞的發(fā)育成熟陽性反應(yīng)程度逐漸遞增,中性分葉核粒細(xì)胞呈強(qiáng)陽性反應(yīng)。淋巴細(xì)胞、幼紅細(xì)胞、巨核等均呈陰性反應(yīng)。臨床意義POX染色對(duì)急性粒細(xì)胞白血病與急性淋巴細(xì)胞白血病的鑒別最有價(jià)值,骨髓片POX染色,,,,骨髓片POX染色,APL呈強(qiáng)陽性反應(yīng),AMLM4部分呈陽性反應(yīng),部分成弱陽性反應(yīng),AMLM5呈弱陽性,ALL呈陰性,3,蘇丹黑B染色(SUDANBLACKB,SB)各類血細(xì)胞SB染色顯示的結(jié)果與POX染色大致相同。臨床意義白血病性原粒細(xì)胞就可出現(xiàn)陽性反應(yīng),故SB染色較POX染色反應(yīng)更為敏感。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色(NEUTROPHILALKALINEPHOSPHATASE,NAP)堿性磷酸酶主要存在于成熟階段的中性粒細(xì)胞(分葉及桿狀核)其他血細(xì)胞均呈陰性反應(yīng)。感染性疾病細(xì)菌感染與病毒感染的鑒別慢性粒細(xì)胞白血病的NAP活性明顯減低,積分值常為0,類白血病反應(yīng)的NAP活性極度增高。,急性粒細(xì)胞白血病時(shí),NAP積分值減低;急性淋巴細(xì)胞白血病的NAP積分值多增高;急性單核細(xì)胞白血病時(shí)一般正常或減低。再障時(shí)NAP活性增高;PNH時(shí)活性減低。其他血液病時(shí)NAP活性中度增高,惡組NAP活性降低。,,,中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色(NAP),,,,,,,,,,嗜酸粒細(xì)胞,酸性磷酸酶染色(ACIDPHASPHATASE,ACP)臨床意義幫助診斷多毛細(xì)胞白血病幫助鑒別T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞TL(),BL()幫助鑒別GAUCHER病與NIEMANMPICK病。單核、組織、網(wǎng)狀、巨核細(xì)胞ACP染色均呈陰性反應(yīng)。氯化醋酸ASD萘酚酯酶染色又稱特異性酯酶(SPECIFICESTERASE,SE)主要存在于粒細(xì)胞中,原粒(-)或(±),早幼粒呈強(qiáng)陽性反應(yīng)。急粒ASDNCE染色呈強(qiáng)陽性反應(yīng);急單、急淋陰性反應(yīng)。,酸性磷酸酶染色(ACP),FABALLL2,ACP染色呈陽性反應(yīng)(桔紅色粗大顆粒)提示為T淋巴細(xì)胞白血病,?。姿彷练吁ト旧é。璑AE,NSE)此酶主要存在于單核細(xì)胞系細(xì)胞中。意義急單呈陽性反應(yīng)。,,糖原染色(PERIODICACIDSCHIFF’SREACTION,PAS)粒系中原粒CELL,早幼粒CELL強(qiáng)陽性,單核(±),淋巴(),少數(shù)(±),紅細(xì)胞();巨核、BPC均呈陽性反應(yīng)。臨床意義,,,,PAS,AMLM6幼紅細(xì)胞呈陽性反應(yīng),MA幼紅細(xì)胞呈陰性反應(yīng),骨髓鐵染色(FE),細(xì)胞外鐵1~2,大多為2細(xì)胞內(nèi)鐵20~90,平均值為65,MDSRAS鐵染色,圖中所指為環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞,,,細(xì)胞外鐵觀察,陽性為藍(lán)綠色沉淀,血色病,AA、鐵粒幼貧血,感染,AA、鐵粒幼貧血,NBM,IDA,表4210幾種常見急性白血病的細(xì)胞化學(xué)染色結(jié)果,免疫組織化學(xué)染色,AMLM2(CD33陽性,呈棕黃色沉淀),
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簡(jiǎn)介:,實(shí)驗(yàn)10群體中人類遺傳性狀的調(diào)查統(tǒng)計(jì)分析,一實(shí)驗(yàn)?zāi)康?1、了解人類群體遺傳統(tǒng)計(jì)的基本方法;2、了解控制相關(guān)性狀的基因在群體中基因和基因型頻率3、統(tǒng)計(jì)不同性狀的群體遺傳情況和繪制簡(jiǎn)單家系圖,二實(shí)驗(yàn)原理,1人類性狀的遺傳可分為兩類1單基因指某一性狀的表現(xiàn),是由1個(gè)基因所決定,例如美人尖、酒窩的有無等。2多基因遺傳指某一性狀的表現(xiàn),是由2個(gè)或2個(gè)以上的等位基因所決定,例如身高、體重以及皮膚色澤的深淺等。,表一人類單對(duì)基因遺傳的實(shí)例,人是最重要的遺傳學(xué)研究對(duì)象之一,由于許多實(shí)驗(yàn)方法受到限制,更不能控制人的生活條件和環(huán)境,況且人類世代時(shí)間較長(zhǎng),后代個(gè)體數(shù)很少,以及許多性狀遺傳的機(jī)制也很復(fù)雜,人類遺傳學(xué)的發(fā)展相對(duì)比較緩慢,對(duì)人類許多遺傳性狀的遺傳特征尚不甚了解。利用系譜方法進(jìn)展較慢,由于人類基因組計(jì)劃的實(shí)施加速了人類性狀的研究進(jìn)展。不過,利用系譜分析仍是在一定程度上研究決定人類性狀或疾病的基因的傳遞規(guī)律的重要方法。所謂系譜,或稱家系圖,即是指某一家族各世代成員數(shù)目、親屬關(guān)系與某基因表達(dá)的性狀或疾病在該家系成員中分布情況的示意圖。系譜的調(diào)查一般都從最先發(fā)現(xiàn)的具有某性狀或癥狀的先證者入手,進(jìn)而追溯其直系和旁系的親屬。系譜分析法常用于單基因遺傳性狀和單基因疾病遺傳方式的研究,包括常染色體顯性和隱性以及性連鎖顯性和隱性遺傳方式的分析。本實(shí)驗(yàn)將調(diào)查一些已知的人類遺傳性狀,初步了解這些性狀的遺傳特性,并在可能的情況下,學(xué)生可對(duì)自己家庭的某些性狀作相應(yīng)的系譜分析,從而學(xué)習(xí)基本的系譜分析方法。,人類家譜分析中常用的符號(hào)男男女患者女男女?dāng)y帶者不知性別⊙性連鎖攜帶者婚配流產(chǎn)兒或死胎近親婚配已故家庭成員生育子女先證者同卵雙生I人類家譜譜系II異卵雙生123,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,群體遺傳,研究基因在人群中的行為。怎樣估計(jì)群體的基因頻率和基因型頻率哪些因素可影響基因頻率突變和選擇對(duì)維持基因頻率有什么作用怎樣增進(jìn)我們子孫后代的遺傳素質(zhì),試驗(yàn)觀察內(nèi)容,觀察內(nèi)容人類遺傳性狀有些表現(xiàn)在身體表面,很容易看到。選擇了10種容易看到的遺傳性狀作為觀察內(nèi)容。⒈雙眼皮還是單眼皮;⒉有無酒窩;⒊右利或左利(左撇子);⒋舌頭能否縱向卷成槽狀舌頭向外伸出時(shí);⒌有無耳垂;⒍食指與無名指長(zhǎng)短的差別誰長(zhǎng);⒎直發(fā)還是卷發(fā);⒏大拇指豎起時(shí),能否后彎;⒐左右手哪個(gè)拇指在上當(dāng)兩手相握時(shí);⒑血型。,三實(shí)驗(yàn)過程,31自我觀察。通過鏡子先自我觀察自身的上述10種遺傳性狀,將觀察結(jié)果記入觀察記錄表(自我欄)。32同學(xué)之間互相觀察。觀察班上同學(xué)的上述10種遺傳性狀,將觀察結(jié)果記入觀察記錄表(全班欄)。33家庭成員觀察。觀察自己的父母、祖父母、外祖父母的上述某種遺傳性狀,將觀察結(jié)果記入觀察記錄表。,31自我觀察,群體中人類遺傳性狀調(diào)查個(gè)人數(shù)據(jù)記錄表,32全班實(shí)驗(yàn)結(jié)果,,32家庭成員觀察,,觀察記錄表,其他包括兄弟姐妹,侄兒女等。,四實(shí)驗(yàn)報(bào)告,1針對(duì)個(gè)人和家庭的相關(guān)性狀將結(jié)果填于表中。2分析全班各類性狀特征大概分布比例。3選擇某個(gè)性狀繪制家系圖。,耳垂,不同的人耳垂的形狀有可能不同,有的肉質(zhì)下垂(下懸耳垂),有的沿耳廓與頰部連接(長(zhǎng)合耳垂)。同學(xué)之間可相互觀察這性狀,然后記錄在紙條上。,有耳垂(耳垂離生),無耳垂(耳垂連生),拇指關(guān)節(jié)外展,這一性狀的純合隱性個(gè)體的拇指關(guān)節(jié)可向后卷曲60度。同學(xué)之間可相互觀察這性狀,然后記錄在紙條上。,酒窩,舌頭,,,,血型和視力,血型按照A/B/AB/O型統(tǒng)計(jì)。,,,
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