簡介：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論INTRODUCTIONTOMEDICALGEICS人的健康與疾病涉及到“環(huán)境與遺傳”由環(huán)境因素直接導(dǎo)致的疾病傳染性疾?。ㄈ缜萘鞲?、SARS）、外傷等由遺傳因素直接導(dǎo)致的疾病并指DOWN綜合征假肥大性肌營養(yǎng)不良由遺傳因素直接導(dǎo)致的疾病假肥大性肌營養(yǎng)不良由環(huán)境因素和遺傳因素交互作用導(dǎo)致的疾病連體嬰兒脊柱裂一般而言，遺傳因素參與引起的疾病稱為遺傳?。℅EICDISEASE或DISDER）以遺傳病作為研究對象的學(xué)科稱為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（MEDICALGEICS）第一節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念人類遺傳學(xué)（HUMANGEICS）人類遺傳學(xué)主要從人種和人類發(fā)展史的角度來已研究人的遺傳性狀，例如人體形態(tài)的測量以及人種的特征，同時廣泛地研究形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能上的變異，例如毛發(fā)的顏色、耳的形狀等。在臨床上，這些變異并不干擾或破壞正常的生命活動，其臨床意義不大。人類遺傳學(xué)（HUMANGEICS）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（MEDICALGEICS）是用人類遺傳學(xué)的理論和方法來研究這些“遺傳病”從親代傳至子代的特點和規(guī)律、起源和發(fā)生、病理機(jī)制、病變過程及其與臨床關(guān)系（包括診斷、治療和預(yù)防）的一門綜合性學(xué)科。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（MEDICALGEICS）肝豆?fàn)詈俗冃约捌浒l(fā)生的病理機(jī)制（右圖箭頭示KF環(huán)）臨床遺傳學(xué)（CLINICALGEICS）側(cè)重于遺傳病的預(yù)防、診斷和治療的領(lǐng)域。臨床遺傳學(xué)（CLINICALGEICS）遺傳病的診斷癥狀、體征和實驗室診斷正常紅細(xì)胞與鐮刀狀紅細(xì)胞水皰樣皰疹臨床遺傳學(xué)（CLINICALGEICS）遺傳病的診斷影像診斷臨床遺傳學(xué)（CLINICALGEICS）遺傳病的診斷分子診斷臨床遺傳學(xué)（CLINICALGEICS）遺傳病預(yù)防通過醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)手段防止遺傳病患者的出生或出生后發(fā)病。臨床遺傳學(xué)（CLINICALGEICS）遺傳病治療外科手術(shù)糾正遺傳畸形遺傳醫(yī)學(xué)（GEICMEDICINE）在許多場合等同與臨床遺傳學(xué)。隨著人類基因組研究的深入及其在臨床上的應(yīng)用，又出現(xiàn)了基因組醫(yī)學(xué)（GENOMICMEDICINE），它側(cè)重于疾病的分子（基因）診斷、分子（基因）治療和分子（基因）預(yù)防（預(yù)測）。第二節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展史MENDEL于1865年發(fā)表的植物雜交實驗一文揭示了生物遺傳性狀的分離和自由組合規(guī)律，這是科學(xué)意義上的“遺傳學(xué)”學(xué)科誕生的標(biāo)志；1953年，WATSON和CRICK提出了DNA的雙螺旋模型，使人們認(rèn)識了遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)；真正促使醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)生革命性變化的是20世紀(jì)90年代開始的人類基因組計劃；醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)已成為21世紀(jì)分子醫(yī)學(xué)（MOLECULARMEDICINE）的主體，但分子醫(yī)學(xué)的“收獲季節(jié)”仍然沒有到來。第三節(jié)遺傳病概述什么是遺傳病按經(jīng)典的概念，遺傳病是其發(fā)生需要有一定的遺傳基礎(chǔ)，并通過這種遺傳基礎(chǔ)、按一定方式傳于后代發(fā)育形成的疾病。而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，遺傳病的概念有所擴(kuò)大，遺傳因素不僅僅是一些疾病的病因，也與環(huán)境因素一起在疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中起關(guān)鍵性作用。因此在了解醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)時，既要把握經(jīng)典的遺傳病概念，也要對遺傳病的新進(jìn)展有所認(rèn)識。一、遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性一、遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性一、遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性一、遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性白化病一、遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性DUCHENNEMUSCULARDYSTROPHYDMD假肥大性肌營養(yǎng)不良癥一、遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性人類朊粒蛋白疾病（HUMANPRIONDISEASES）遺傳性、傳染性疾病如瘋牛病、克雅綜合征等二、人類遺傳病的分類（一）單基因病（二）多基因?。ㄈ┤旧w病（四）體細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病二、人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w病（四）體細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病單基因病是疾病的發(fā)生是由“單”基因的突變所致。又包括AD、AR、XD、XR單基因病不多見，但由于其遺傳性，危害很大一些常染色體顯性遺傳病舉例二、人類遺傳病的分類（一）單基因病（二）多基因?。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳病（五）線粒體遺傳病多基因病是有一定家族史、但沒有單基因性狀遺傳中所見到的系譜特征的一類疾病，如先天性畸形及若干人類常見?。ǜ哐獕?、動脈粥樣硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年癡呆、癲癇、精神分裂癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、智能發(fā)育障礙等）。環(huán)境因素在這類疾病的發(fā)生中起不同程度的作用。二、人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳病（五）線粒體遺傳病染色體病是染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的一類疾病。從本質(zhì)上說，這類疾病涉及一個或多個基因結(jié)構(gòu)或數(shù)量的變化，因此其對個體的危害往往大于單基因病和多基因病，其中最常見的染色體異常為DOWN綜合征。二、人類遺傳病的分類（一）單基因病（二）多基因?。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病單基因病、多基因病和染色體病的遺傳異常發(fā)生在人體所有細(xì)胞包括生殖細(xì)胞（精子和卵子）的DNA中，并能傳遞給下一代，而體細(xì)胞遺傳?。⊿OMATICCELLGEICDISDER）只在特異的體細(xì)胞中發(fā)生，體細(xì)胞基因突變是此類疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。這類疾病包括惡性腫瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在經(jīng)典的遺傳病中，并不包括這一類疾病。二、人類遺傳病的分類（一）單基因病（二）多基因?。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病線粒體是細(xì)胞內(nèi)的一個重要細(xì)胞器，是除細(xì)胞核之外唯一含有DNA的細(xì)胞器，具有自己的蛋白質(zhì)翻譯系統(tǒng)和遺傳密碼。線粒體遺傳病就是由線粒體DNA缺陷引起的疾病，包括LEBER遺傳性視神經(jīng)病等。一些MTDNA突變相關(guān)的疾病三、在線人類孟德爾遺傳（OMIM）在科學(xué)研究已進(jìn)入數(shù)字化年代的當(dāng)今，聯(lián)機(jī)形式的“在線人類孟德爾遺傳”于1987年應(yīng)運而生，并且免費供全世界科學(xué)家瀏覽和下載。OMIM的網(wǎng)址是WWWOMIMG。四、疾病的發(fā)生與遺傳因素和環(huán)境因素的關(guān)系完全由遺傳因素決定發(fā)病基本上由遺傳決定，但需要環(huán)境中一定誘因的作用遺傳因素和環(huán)境因素對發(fā)病都有作用，在不同的疾病中，其遺傳率各不相同發(fā)病完全取決于環(huán)境因素，與遺傳基本上無關(guān)四、疾病的發(fā)生與遺傳因素和環(huán)境因素的關(guān)系完全由遺傳因素決定發(fā)病基本上由遺傳決定，但需要環(huán)境中一定誘因的作用遺傳因素和環(huán)境因素對發(fā)病都有作用，在不同的疾病中，其遺傳率各不相同發(fā)病完全取決于環(huán)境因素，與遺傳基本上無關(guān)這類疾病的發(fā)生并非與環(huán)境因素?zé)o關(guān)，只是看不出什么特定的環(huán)境因素是發(fā)病所必需的。例如單基因遺傳病中的先天性成骨不全癥、白化病、血友病A以及某些染色體病。四、疾病的發(fā)生與遺傳因素和環(huán)境因素的關(guān)系完全由遺傳因素決定發(fā)病基本上由遺傳決定，但需要環(huán)境中一定誘因的作用遺傳因素和環(huán)境因素對發(fā)病都有作用，在不同的疾病中，其遺傳率各不相同發(fā)病完全取決于環(huán)境因素，與遺傳基本上無關(guān)單基因遺傳病中的苯丙酮尿癥，早期人們只知道它與遺傳有關(guān)，現(xiàn)在知道吃了含苯丙氨酸量多的食物才誘發(fā)本??；葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏癥（俗稱蠶豆病）除有遺傳基礎(chǔ)外，只有在吃了蠶豆或服用了氧化性藥物伯氨喹啉等以后才會誘發(fā)溶血性貧血。四、疾病的發(fā)生與遺傳因素和環(huán)境因素的關(guān)系完全由遺傳因素決定發(fā)病基本上由遺傳決定，但需要環(huán)境中一定誘因的作用遺傳因素和環(huán)境因素對發(fā)病都有作用，在不同的疾病中，其遺傳率各不相同發(fā)病完全取決于環(huán)境因素，與遺傳基本上無關(guān)遺傳因素對發(fā)病作用的大小是不同的。在唇裂、腭裂、先天性幽門狹窄等畸形和精神發(fā)育障礙、精神分裂癥等疾病中，遺傳率都在70以上，說明遺傳因素對這些疾病的發(fā)生較為重要，但環(huán)境因素也是不可缺少的。在先天性心臟病、十二指腸潰瘍、某些糖尿病等的發(fā)生中，環(huán)境因素的作用比較重要，而遺傳因素的作用較小，遺傳率不足40，但就其發(fā)病來說，也必須有這個遺傳基礎(chǔ)。四、疾病的發(fā)生與遺傳因素和環(huán)境因素的關(guān)系完全由遺傳因素決定發(fā)病基本上由遺傳決定，但需要環(huán)境中一定誘因的作用遺傳因素和環(huán)境因素對發(fā)病都有作用，在不同的疾病中，其遺傳率各不相同發(fā)病完全取決于環(huán)境因素，與遺傳基本上無關(guān)例如燒傷、燙傷等外傷的發(fā)生與遺傳因素?zé)o關(guān)；但這類疾病損傷的進(jìn)程、修復(fù)、轉(zhuǎn)歸則與個體的遺傳類型可能有關(guān)。五、遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理五、遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理遺傳病患者（與非遺傳病患者一樣）在向醫(yī)師主訴自己的病癥時，只能說明其某些感覺上異常，而不能告訴醫(yī)生自己什么基因有什么異常。因此，需要醫(yī)師正確地區(qū)分患者所患疾病是不是一種遺傳病。但這并不是一件輕而易舉的事情，它不僅需要醫(yī)師具有豐富的臨床經(jīng)驗、全面的遺傳學(xué)知識，還需要足夠的實驗室技術(shù)（包括分子診斷）來輔助診斷。近年來，計算機(jī)軟件被開發(fā)用于遺傳病的診斷，為醫(yī)師確定患者所患疾病是否具有遺傳性提供了有力的手段，從而使遺傳病患者及親屬能得到有效的醫(yī)學(xué)處理。五、遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理再發(fā)風(fēng)險率（RECURRENCERISK）是遺傳病在臨床醫(yī)學(xué)中常遇到的問題之一。所謂再發(fā)風(fēng)險率，是病人所患的遺傳性疾病在家系親屬中再發(fā)生的風(fēng)險率。五、遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理這里的負(fù)荷是指遺傳病在群體中的嚴(yán)重程度，通常用發(fā)生率來表示。發(fā)生率越高，群體中的遺傳有害性越高，人類需要的對應(yīng)措施越多，也可以說是負(fù)荷也越大。遺傳性疾病的群體發(fā)生率五、遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理1遺傳性疾病的產(chǎn)前診斷問題。這包括①產(chǎn)前診斷技術(shù)上的安全性；②產(chǎn)前診斷實施后對患病胎兒的醫(yī)學(xué)措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。2遺傳病的癥狀前診斷問題。這涉及①是否有有效的醫(yī)學(xué)措施使癥狀前患者免受“未來”疾病的困擾；②個人隱私問題。3基因診斷和基因治療問題。這包括①基因診斷、基因治療在技術(shù)上的安全性問題；②診斷及治療措施的“合法性”、“合理性”等問題；③基因治療措施對人類基因組的安全控制問題等等。一、單基因病的研究連鎖分析定位克隆全外顯子組測序第五節(jié)遺傳病的研究策略二、多基因病的研究遺傳率遺傳流行病學(xué)全基因組關(guān)聯(lián)（GWAS）第五節(jié)遺傳病的研究策略三、染色體病的研究染色體病發(fā)生的機(jī)制染色體病的病理生理學(xué)染色體病的診斷、預(yù)防、治療第五節(jié)遺傳病的研究策略THEEND

簡介：20遺傳咨詢GEICCOUNSELING遺傳咨詢（GEICCOUNSELING）也為“遺傳商談”，它應(yīng)用遺傳學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的基本原理和技術(shù)，與遺傳病患者及其親屬以及有關(guān)社會服務(wù)人員討論遺傳病的發(fā)病原因、遺傳方式、診斷、治療和預(yù)后等問題，解答來訪者所提出的有關(guān)遺傳學(xué)方面的問題，并在權(quán)衡對個人、家庭、社會的利弊的基礎(chǔ)上，給予婚姻、生育、防治、預(yù)防等方面的醫(yī)學(xué)指導(dǎo)。遺傳咨詢的臨床基礎(chǔ)一、一些常見的遺傳咨詢問題遺傳咨詢的種類及內(nèi)容婚前咨詢本人或?qū)Ψ郊覍僦械哪撤N遺傳病對婚姻的影響及后代健康估測；男、女雙方有一定的親屬關(guān)系，能否結(jié)婚，如果結(jié)婚對后代的影響有多大；雙方中有一方患某種疾病，能否結(jié)婚，若結(jié)婚后是否傳給后代。產(chǎn)前咨詢雙方中一方或家屬為遺傳病患者，生育子女是否會得病，得病機(jī)會大??；曾生育過遺傳病患兒，再妊娠是否會生育同樣患兒；雙方之一有致畸因素接觸史，會不會影響胎兒健康。一般咨詢本人有遺傳病家族史，這種病是否會累及本人或子女；習(xí)慣性流產(chǎn)是否有遺傳方面原因，多年不孕的原因及生育指導(dǎo)；有致畸因素接觸史，是否會影響后代；某些畸形是否與遺傳有關(guān)；已診斷的遺傳病能否治療等等。遺傳咨詢門診和咨詢醫(yī)師有一定條件的實驗室和輔助檢查手段有各種輔助性工作基礎(chǔ)二、遺傳咨詢的主要步驟準(zhǔn)確診斷確定遺傳方式對再發(fā)風(fēng)險的估計提出對策和措施隨訪和擴(kuò)大咨詢交流遺傳病的再發(fā)風(fēng)險率的估計一、遺傳病再發(fā)風(fēng)險率的一般估計染色體病再發(fā)風(fēng)險的估計染色體病一般均為散發(fā)性，因此再發(fā)風(fēng)險率實際上就是群體發(fā)生率。雙親之一為平衡易位攜帶者或嵌合體，子代就有較高的再發(fā)風(fēng)險率。常染色體顯性遺傳AD患者多為雜合子，AD遺傳子女的再發(fā)風(fēng)險率為50％。但再發(fā)風(fēng)險率估計時注意外顯率新的突變常染色體隱性遺傳只有當(dāng)父母雙方均為攜帶者時，子女才有25％的概率患病，如已生育一個或幾個患兒，再發(fā)風(fēng)險仍為25％。一般在小家系中，呈散發(fā)性，大家系中可見到同時患病的同胞，患者的子女一般不發(fā)病，在少數(shù)情況下可能發(fā)病，取決于患者的配偶。X連鎖隱性遺傳女性雜合子是患者致病基因的主要來源，因此檢出雜合子，對于預(yù)防遺傳病的發(fā)生具有重要意義。X連鎖顯性遺傳X連鎖顯性遺傳病較少見，發(fā)病率女性大于男性，但女性患者癥狀輕。例1某婦女曾生育過一先天愚型患兒，現(xiàn)再次妊娠，懼怕再生同病患兒前來咨詢。對此病人需先核實患兒核型是否21三體性。如果證實核型為47，XX（XY），＋21，則其再發(fā)風(fēng)險為1／650～1／1000。如果此婦女已35歲則再發(fā)風(fēng)險會增加至1／350。又如發(fā)現(xiàn)母親為易位型攜帶者，則風(fēng)險率大大增高，此時應(yīng)囑該婦女作絨毛、羊水細(xì)胞的產(chǎn)前細(xì)胞遺傳學(xué)診斷。例2某男性，38歲，兩次結(jié)婚，第一妻妊娠8次均于妊娠2個月左右流產(chǎn)，故離婚，與第二妻婚后，女方受孕次亦均在3個月內(nèi)流產(chǎn)，要求明確流產(chǎn)原因及是否能再妊娠。女方核型正常，男主有13號染色體間的平衡易位T13Q13Q。這類完全的羅氏易位攜帶者有5種T13Q13Q；T14Q14Q；T15Q15Q；T21Q21Q及T22Q22Q。由于這類易位不能形成正常的配子，故不可能有正常的后代，這時應(yīng)勸男方作絕育術(shù)，如雙方同意可進(jìn)行人工授精領(lǐng)養(yǎng)。如果是非同源羅氏平衡易位，如T13Q13Q等，則仍有3／4的機(jī)會生產(chǎn)畸形兒、流產(chǎn)或生育同樣的攜帶者，危害后代極大，也應(yīng)勸阻再次妊娠。例3一對新婚夫婦，由于女方的弟弟患有苯酮尿癥（PKU），害怕今后會生育PKU患兒前來咨詢。此例應(yīng)首先證實女方弟弟是否確為PKU患者，如果證實，則其父母應(yīng)為雜合子攜帶者。這對夫婦女方為攜帶者的概率為2／3，男方為攜帶者的概率可從我國PKU人群發(fā)病率計出。根據(jù)國內(nèi)11省、市新生兒篩查資料，PKU發(fā)病率為116500，由此算出基因頻率約為00078，攜帶者的頻率為1／65（2PQ），故生育患兒風(fēng)險為1／652／31／4＝1／390，風(fēng)險率不高。例4一對夫婦生了一個嚴(yán)重先天性聾啞患兒，此患兒呈單純聾啞而無其他異常表現(xiàn)，他們前來咨詢?nèi)绻偕霈F(xiàn)聾啞兒的機(jī)會。二、BAYES定理在遺傳病再發(fā)風(fēng)險率評估中的應(yīng)用BAYES定理是條件概率中的基本定理之一，又稱逆概率定律，即后概率等于前概率乘條件概率除以前概率乘條件概率的總和。將前概率與條件概率相乘，即可得出各自的聯(lián)合概率。DETERMINGRECURRENCERISKSRISKESTIMATIONWHENALTERNATIVEGENOTYPESAREPOSSIBLEXLINKEDPEDIGREEFAMILY遺傳病的群體篩查新生兒篩查（NEONATALSCREENING）是對已出生的新生兒進(jìn)行某些遺傳病的癥狀前的診斷，是出生后預(yù)防和治療某些遺傳病的有效方法。一、新生兒篩查新生兒篩查一般是用靜脈血或尿作為材料用細(xì)菌抑制法篩查苯丙酮尿癥嗜菌體抗性檢測法篩查半乳糖血癥用血斑濾紙的提取液篩查家族性甲狀腺腫二、雜合子篩查帶有隱性致病基因的個體（雜合子）帶有平衡易位染色體的個體帶有顯性致病基因而暫時表現(xiàn)正常的頓挫型或遲發(fā)外顯者三、產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷又稱宮內(nèi)診斷INTRAUTERINEDIAGNOSIS）是對胚胎或胎兒在出生前是否患有某種遺傳病或先天畸形做出準(zhǔn)確的診斷。產(chǎn)前診斷的適應(yīng)征染色體病特定酶缺陷所致的遺傳性代謝病可進(jìn)行DNA檢測的遺傳病多基因遺傳的神經(jīng)管缺陷有明顯形態(tài)改變的先天畸形。遺傳與優(yōu)生優(yōu)生科學(xué)（EUGENICSCIENCES）是研究使用遺傳學(xué)的原理和方法以改善人類遺傳素質(zhì)的科學(xué)。一、“優(yōu)生”學(xué)的發(fā)展二、優(yōu)生學(xué)發(fā)展的“誤區(qū)”三、優(yōu)生和優(yōu)育THEEND

簡介：男性絕育與生育男性絕育手術(shù)現(xiàn)狀根據(jù)90年代初期的資料，全世界已有5000萬男子接受了男性絕育手術(shù)，其中中國為2300萬人，約占全世界男性絕育總數(shù)的12全國城、鎮(zhèn)、鄉(xiāng)之間男性絕育分布不平衡，在2300萬接受者中，農(nóng)村約占70，鄉(xiāng)鎮(zhèn)約為25，城市僅占5徐擁軍等人口與計劃生育199345455中國計劃生育年鑒1992570男性絕育手術(shù)現(xiàn)狀由于眾所周知的原因，我國男性絕育的規(guī)模性開展始于上世紀(jì)60年代，7080年代達(dá)到高峰，但到了90年代已呈下降趨勢19901995年年內(nèi)實施男性絕育手術(shù)絕對人數(shù)依次分別為3090萬、3198萬、1829萬、974萬、946萬和783萬劉云嶸中國計劃生育學(xué)雜志19973152159我國90年代男性絕育手術(shù)人數(shù)變化趨勢男性絕育手術(shù)現(xiàn)狀雖然我國實施男性絕育手術(shù)的絕對人數(shù)和年實施手術(shù)的數(shù)量較大，但發(fā)達(dá)國家的應(yīng)用比率（絕育現(xiàn)用率）更高，尤其是加拿大（22％）、英國（21％）、新西蘭（195％）、韓國（168％）、澳大利亞（137％）、美國（127％）、瑞士（83％）、西班牙（79％）和荷蘭（7％）劉小章等中國計劃生育學(xué)雜志201220228名詞解釋絕育現(xiàn)用率（STERILIZATIONPREVALENCERATE）是個頻度指標(biāo)，它反映在某一年度內(nèi)已婚育齡婦女人群采用絕育措施（包括男性絕育和女性絕育）的頻度。男性絕育手術(shù)現(xiàn)狀我國男性絕育現(xiàn)用率呈現(xiàn)下降趨勢。1992年美國出版的人口報告估計中國男性絕育的現(xiàn)用率為8，但進(jìn)入新世紀(jì)以來（20002009）我國男性絕育現(xiàn)用率已由8將至49POPULATIONINFMATIONPROGRAMVASECTOMYNEWOPPTUNITIESPOPULATIONREPTSERIESD5199220影響男性絕育手術(shù)的因素男性絕育手術(shù)的應(yīng)用與地域、文化、宗教、經(jīng)濟(jì)有很大關(guān)系北美（137％）和大洋洲（98％）的現(xiàn)用率明顯高于亞洲（22％）、歐洲（25％）、拉丁美州和加勒比地區(qū)（23％），撒哈拉以南非洲地區(qū)男性絕育的現(xiàn)用率低于01％劉小章等中國計劃生育學(xué)雜志201220228劉小章等中國計劃生育學(xué)雜志201220228影響男性絕育手術(shù)的因素絕育現(xiàn)用率與已婚育齡夫婦年齡有很大的關(guān)系。從1988年全國生育節(jié)育抽樣調(diào)查的資料可以看出，隨著年齡增大，男性絕育現(xiàn)用率增高，城、鎮(zhèn)、鄉(xiāng)呈現(xiàn)同一趨勢徐擁軍等人口與計劃生育199345455已婚育齡婦女按年齡分組男性絕育的現(xiàn)用率單位年齡組歲全國城市鎮(zhèn)農(nóng)村15190100000120241200111425294302356030341020487139353913314111175404412520105161454972176094徐擁軍等人口與計劃生育199345455影響男性絕育手術(shù)的因素現(xiàn)存活子女?dāng)?shù)在節(jié)育方法的選擇上也是一個重要因素，對男性絕育的實施起著關(guān)鍵作用。鑒于我國計劃生育的具體政策，在只有一個子女的育齡夫婦中很少實施男性絕育，2個及2個以上子女的育齡夫婦男性絕育現(xiàn)用率顯著增加徐擁軍等人口與計劃生育199345455男性絕育手術(shù)種類及利弊三種主要絕育手術(shù)輸精管結(jié)扎術(shù)簡便易行，再通率低輸精管栓塞術(shù)比較復(fù)雜，再通率高輸精管粘堵術(shù)比較復(fù)雜，再通率高三種男性絕育術(shù)的遠(yuǎn)期效果例數(shù)精子消失情況05年1年2年結(jié)扎術(shù)200960975960栓塞術(shù)200740849870粘堵術(shù)200869924980劉偉等河南外科學(xué)雜志2010168889男性絕育手術(shù)的問題并發(fā)癥出血、感染、痛性結(jié)節(jié)、附睪郁積癥、慢性睪丸炎心里健康神經(jīng)官能癥、ED意外懷孕再次生育的壓力輸精管結(jié)扎術(shù)和粘堵術(shù)的并發(fā)癥及有效性例數(shù)血腫感染痛節(jié)附睪郁積再通有效率粘堵術(shù)10020422674結(jié)扎術(shù)1000111199楊平忠中國男科學(xué)雜志2005195152再次生育的壓力獨生子女的意外變故二胎政策的放開人口紅利走到盡頭中國已步入老齡化社會中國要保持經(jīng)濟(jì)、社會持續(xù)、健康、穩(wěn)定發(fā)展，就要再次釋放人口紅利鑒于再次生育的壓力，男性絕育手術(shù)后輸精管復(fù)通就提到了重要的議事日程輸精管復(fù)通術(shù)適應(yīng)癥因子女死亡或殘疾，要求再生育者配偶死亡或離異而再婚，要求再生育者經(jīng)久不愈的附睪郁積、痛性結(jié)節(jié)神經(jīng)官能癥或精神性ED先天性輸精管節(jié)段性閉塞致梗阻性無精癥后天性輸精管節(jié)段性炎性閉塞致梗阻性無精癥輸精管復(fù)通術(shù)手術(shù)種類及利弊傳統(tǒng)輸精管吻合術(shù)簡單粗糙，復(fù)通率和復(fù)孕率較低（333821和167607）顯微輸精管吻合術(shù)復(fù)雜精細(xì)，復(fù)通率和復(fù)孕率較高（75100和5186）傳統(tǒng)輸精管附睪吻合術(shù)簡單粗糙，復(fù)通率（20）和復(fù)孕率較低顯微輸精管附睪管吻合術(shù)復(fù)雜精細(xì)，復(fù)通率（85）和復(fù)孕率較高傳統(tǒng)及顯微輸精管吻合術(shù)對比研究研究對象31例患者其中19992005年收治13例年齡在2951歲平均376歲輸精管結(jié)扎術(shù)后217年平均77年采用傳統(tǒng)輸精管吻合術(shù)2006年2009年收治18例年齡在3153歲平均379歲輸精管結(jié)扎術(shù)后118年平均83年采用顯微外科輸精管吻合術(shù)來衛(wèi)東山東醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校學(xué)報201032189191傳統(tǒng)及顯微輸精管吻合術(shù)對比研究結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)成功術(shù)后精液常規(guī)見一定數(shù)量的精子即認(rèn)為為手術(shù)成功手術(shù)失敗術(shù)后精液常規(guī)同手術(shù)前未查到精子功能成功滿足生育力指數(shù)＞70功能失敗生育力指數(shù)＜70生育力指數(shù)FI總精子數(shù)精子的存活率正常形態(tài)的精子率106傳統(tǒng)及顯微輸精管吻合術(shù)對比研究結(jié)果31例患者中手術(shù)成功27例，手術(shù)失敗4例。將患者的臨床資料做統(tǒng)計學(xué)分析顯示手術(shù)成功及手術(shù)失敗與患者的病程、年齡、ASAB無相關(guān)性P005，主要與患者采取的治療方法有關(guān)P005，詳見表1傳統(tǒng)及顯微輸精管吻合術(shù)對比研究結(jié)果手術(shù)成功的27例患者中，功能成功17例，失敗10例。將手術(shù)成功患者的臨床資料做統(tǒng)計學(xué)分析顯示功能成功與患者采取的治療方法、ASAB無相關(guān)性P005，主要與患者的病程、年齡有關(guān)P005，見表2顯微輸精管吻合術(shù)的臨床療效臨床資料2006年1月至2011年12月北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科41例輸精管結(jié)扎術(shù)后患者雙側(cè)輸精管吻合35例，一側(cè)輸精管吻合對側(cè)輸精管附睪管吻合5例，雙側(cè)輸精管附睪管吻合1例患者年齡29～66歲，平均45歲；輸精管結(jié)扎時間05～30年，平均12年；術(shù)前至少2次精液常規(guī)檢查未見精子彭靖等北京大學(xué)學(xué)報201345598顯微輸精管吻合術(shù)的臨床療效結(jié)果輸精管結(jié)扎15年以下組28例，失訪3例，21例患者術(shù)后精液常規(guī)檢查精子數(shù)量2106～46106／ML，精子活力0～60，其中6例患者配偶已懷孕；4例患者術(shù)后查精液常規(guī)未見精子輸精管結(jié)扎15年以上組13例，失訪2例，7例患者術(shù)后精液常規(guī)檢查精子數(shù)量002106～30106／ML，活力0～43，其中1例患者配偶懷孕；4例患者術(shù)后查精液常規(guī)未見精子彭靖等北京大學(xué)學(xué)報201345599影響輸精管復(fù)通復(fù)育的相關(guān)因素手術(shù)方式顯微外科吻合方法的復(fù)通成功率要明顯優(yōu)于傳統(tǒng)吻合方法，其原因可能為傳統(tǒng)輸精管吻合一般在輸精管管壁吻合6針，輸精管的管腔非常細(xì)小，不容易做到全層吻合甚至封閉管腔，或者術(shù)后留置輸精管支架管導(dǎo)致感染、粘連、再次梗阻。顯微外科吻合方法使輸精管的管腔放大，能夠在直視下精確地做到管腔全層的端端吻合，術(shù)后不必留置輸精管支架管，確保其通暢性傳統(tǒng)輸精管吻合術(shù)顯微輸精管吻合術(shù)（全層）顯微輸精管吻合術(shù)（雙層）顯微輸精管吻合術(shù)顯微輸精管吻合術(shù)顯微輸精管吻合術(shù)影響輸精管復(fù)通復(fù)育的相關(guān)因素絕育方式輸精管結(jié)扎術(shù)后的復(fù)通成功率較高，因為切除結(jié)節(jié)后吻合比較容易。栓堵術(shù)和粘堵術(shù)容易造成輸精管粘連、狹窄，復(fù)通的成功率較低影響輸精管復(fù)通復(fù)育的相關(guān)因素年齡和病程生育力的恢復(fù)不僅和輸精管的復(fù)通有關(guān)，也與患者絕育后的年齡和病程有關(guān)，年齡越大病程越長，隨著結(jié)扎時間的推移，附睪微環(huán)境遭受的破壞和附睪的功能所受的損害就會越來越重，精子質(zhì)量和復(fù)育能力也就逐漸下降影響輸精管復(fù)通復(fù)育的相關(guān)因素抗精子抗體對于抗精子抗體是否會影響男性的生育力尚存爭議，有文獻(xiàn)報道抗精子抗體是影響輸精管吻合術(shù)后未生育的主要原因，也有學(xué)者認(rèn)為抗精子抗體與輸精管復(fù)通后不育無相關(guān)性結(jié)語對于輸精管結(jié)扎術(shù)后的患者，由于一些意外的情況或者特殊的原因要求重新生育的，手術(shù)成功是前提條件，顯微外科吻合法可以提高手術(shù)的成功率。但手術(shù)成功并不代表復(fù)育成功，復(fù)育成功主要與患者的年齡、病程有關(guān)，年齡小、病程短的患者易復(fù)育成功。謝謝

簡介：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),臨床遺傳學(xué),臨床遺傳學(xué)CLINICALGENETICS是研究臨床各種遺傳病的診斷、產(chǎn)前診斷、預(yù)防、遺傳咨詢以及治療，以降低遺傳病在人群中的危害，提高人們的遺傳素質(zhì)。,臨床遺傳學(xué),第一節(jié)遺傳病診斷,臨床遺傳學(xué),遺傳病的診斷方法具有普遍性診斷原則，又有遺傳學(xué)的診斷手段。遺傳病的診斷主要包括產(chǎn)前診斷PRENATALDIAGNOSIS、癥狀前診斷PRESYMPTOMATICDIAGNOSIS和現(xiàn)癥狀病人診斷SYMPTOMATICDIAGNOSIS。其中以產(chǎn)前診斷和癥狀前診斷尤其重要。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,病史、癥狀和體征,家族史應(yīng)特別注意患者和代述人所提供的家族各成員的體征、癥狀和關(guān)系的準(zhǔn)確性。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,病史、癥狀和體征,婚姻史著重了解婚齡、次數(shù)、配偶健康情況以及是否是近親婚配。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,病史、癥狀和體征,生育史著重詢問生育年齡、子女?dāng)?shù)目及健康情況，有無流產(chǎn)、死產(chǎn)和早產(chǎn)史，新生兒死亡或患兒。除詢問上述情況外，還應(yīng)了解患兒有無產(chǎn)傷、窒息，妊娠早期有無患病毒性疾病和接觸過致畸因素等。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,病史、癥狀和體征,癥狀和體征遺傳病除有和其他疾病相同體征外，又有其本身特異性癥候群，為初步診斷提供初步線索。如苯丙酮尿癥患兒常伴有智力低下和特殊腐臭尿；DOWN綜合征患兒伴有智力低下、眼距寬、眼裂小、張口伸舌等體征。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,系譜分析,系譜分析PEDIGREEANALYSIS是在調(diào)查患者及家族各成員的發(fā)病情況后按一定規(guī)律繪制一個圖解并行分析。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,系譜分析,系譜分析PEDIGREEANALYSIS是在調(diào)查患者及家族各成員的發(fā)病情況后按一定規(guī)律繪制一個圖解并行分析。系譜分析，有助于區(qū)別遺傳病和非遺傳病，單基因或多基因病，顯性、隱性，常染色體遺傳病或性染色體遺傳病。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,系譜分析應(yīng)該注意以下幾個方面,系譜本身的全面、準(zhǔn)確、可靠性要注意辨別區(qū)別孟德爾式遺傳病、非孟德爾式遺傳病和一些特殊的遺傳現(xiàn)象，如遺傳印記和動態(tài)突變等,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,系譜分析應(yīng)該注意以下幾個方面,外顯不全而使系譜呈現(xiàn)隔代遺傳遲發(fā)顯性新的突變產(chǎn)生顯性和隱性的相對性家系小而選樣偏倚現(xiàn)象,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體檢查或稱核型分析KARYOTYPEANALYSIS是輔助診斷和確診染色體疾病的主要方法之一。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,性染色質(zhì)檢查,正常女性細(xì)胞中有兩條X染色體，其中一條有活性，另一條無轉(zhuǎn)錄活性，在間期細(xì)胞中呈異固縮而形成一個約1?M大小的貼近核膜內(nèi)緣的濃染小體，稱為X染色質(zhì)XCHROMATIN或BARR小體。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,性染色質(zhì)檢查,在男性間期細(xì)胞核中，應(yīng)用熒光染料染色后可見一個約為03?M大小的強(qiáng)熒光小體，即Y染色質(zhì)YCHROMATIN或Y小體。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體核型分析,染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變的分析。一般觀察30～50個細(xì)胞，其中有3～5個形態(tài)結(jié)構(gòu)異常完全相同的核型，即可做出初步診斷。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體核型分析,高齡孕婦35歲以上多發(fā)性流產(chǎn)的婦女及其丈夫原發(fā)閉經(jīng)和男女不孕癥者智能發(fā)育不全、生長遲緩或伴有其他先天畸形者夫婦中有染色體異常，如平衡易位、嵌合體等家族中已發(fā)現(xiàn)染色體異?；蛳忍旎蝹€體有兩性內(nèi)外生殖器畸形者,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體原位雜交,應(yīng)用標(biāo)記的DNA探針與載玻片上的染色體或間期細(xì)胞的DNA或RNA雜交，研究核酸片段的位置，相互關(guān)系稱為原位雜交。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體原位雜交,用生物素、地高辛等標(biāo)記DNA探針，原位雜交后。用熒光生物素和抗體進(jìn)行免疫檢測和放大雜交信號，使探針雜交區(qū)域發(fā)出熒光，這種原位雜交稱為熒光原位雜交FISH。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體原位雜交,檢測染色體缺失、插入、易位及擴(kuò)增等結(jié)構(gòu)異常，也可檢測間期核判定染色體數(shù)目異常。雙色FISH，多色FISH以及染色體涂染方法的應(yīng)用，提高了異常染色體的檢出率和準(zhǔn)確性。,臨床遺傳學(xué),生化檢查,基因突變引起的單基因病往往表現(xiàn)在酶和蛋白質(zhì)的質(zhì)和量的改變和缺如。因此，酶和蛋白質(zhì)的定量、定性分析是診斷單基因病或先天代謝病的主要方法。,臨床遺傳學(xué),生化檢查,代謝產(chǎn)物的檢測,DMD可檢測血清中磷酸肌酸激酶活性；苯丙酮尿癥患者可檢測血清苯丙氨酸或尿中苯乙酸濃度做出判斷等。,臨床遺傳學(xué),生化檢查,酶和蛋白質(zhì)的分析,基因突變導(dǎo)致表達(dá)調(diào)控異?；蚍g后加工修飾缺陷，使酶蛋白缺如或功能異常。通過酶活性檢測而診斷某些遺傳代謝病。,臨床遺傳學(xué),基因診斷,分子生物學(xué)技術(shù)極大的豐富了我們對人類遺傳病的分子病理學(xué)研究的認(rèn)識，同時也提供了從DNA水平對遺傳病基因診斷的手段?；蛟\斷GENEDIAGNOSIS是利用DNA分析技術(shù)直接從基因水平DNA或RNA檢測遺傳病的基因缺陷而做出診斷。,臨床遺傳學(xué),基因診斷的原理,核酸分子雜交是基因診斷的最基本方法之一。其基本原理是根據(jù)堿基互補(bǔ)原則，互補(bǔ)的DNA單鏈在一定條件下結(jié)合成雙鏈，即分子雜交。,臨床遺傳學(xué),基因診斷的原理,結(jié)合是特異性的，它不僅能在DNA和DNA之間進(jìn)行，也能在DNA和RNA之間進(jìn)行。當(dāng)用一段已知基因的核苷酸序列作為探針，與變性后的單鏈基因組DNA混合時，如果兩者的堿基互補(bǔ)配對，結(jié)合成雙鏈，從而表明被檢測的基因組DNA中含有已知的基因序列。,臨床遺傳學(xué),基因診斷的原理,進(jìn)行基因檢測有兩個必要條件，一是必需有特異的DNA探針，二是必需有基因組DNA。當(dāng)二者均變性呈單鏈時，即可進(jìn)行分子雜交。,臨床遺傳學(xué),基因診斷的原理,基因探針,基因探針GENEPROBE就是一段與目的基因或DNA互補(bǔ)的特異核苷酸序列，它可以包括整個基因，也可以是基因的一部分，可以是DNA本身，也可以是由之轉(zhuǎn)錄而來的RNA。,臨床遺傳學(xué),基因探針,探針來源,基因組探針GENOMICPROBECDNA探針CDNAPROBE人工合成的寡核苷酸探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),基因探針,探針制備,進(jìn)行分子雜交需要大量的探針拷貝，一般是通過分子克隆MOLECULARCLONING獲得的?？寺LONE是指用無性繁殖方法獲得同一個體、細(xì)胞或分子的大量復(fù)制品。,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),探針制備,基因組DNA探針應(yīng)先制備基因組文庫，從中篩選出含有目的基因片段的克隆，再通過細(xì)菌擴(kuò)增，制備出大量探針。,基因探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),探針制備,CDNA探針首先需提取純化MRNA，從組織、細(xì)胞中提取MRNA，以其為模板，在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下合成與之互補(bǔ)的DNA即CDNA。,基因探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),探針制備,寡核苷酸探針ASO是根據(jù)已知基因序列合成的與其互補(bǔ)的核苷酸片段，長度可十幾個至幾十個核苷酸。其序列跨越基因突變位點，每一突變位點有兩種ASO探針，分別與正常序列和異常序列互補(bǔ)。,基因探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),探針標(biāo)記,目的是使探針帶有標(biāo)識物與DNA結(jié)合后產(chǎn)生可識別信號。通常采用放射性同位素32P標(biāo)記探針的某種核苷酸的Α磷酸基。近年來發(fā)展了一些用非同位素如生物素、地高辛配體等作為標(biāo)記物的方法。,基因探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),探針標(biāo)記,缺口平移法NICKTRANSLATION,基因探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),缺口平移法,臨床遺傳學(xué),限制性酶,限制性核酸內(nèi)切酶RESTRICTIONENDONUCLEASE，又簡稱限制酶或內(nèi)切酶。是重組DNA技術(shù)和基因診斷中最重要的一類工具酶。限制酶能特異地識別和切割特異的核苷酸序列，將雙鏈DNA切成較小的片段。,臨床遺傳學(xué),限制酶的命名,限制性酶,ECORⅠ,臨床遺傳學(xué),限制酶識別序列和切割形式,限制性酶,HAEⅢ,,,MBOⅠ,,BAMHⅠ,,PSTⅠ,,臨床遺傳學(xué),限制酶識別序列和切割形式,限制性酶,平末端BLUNTEND對稱軸切，連接效果差粘性末端STICKYEND交錯切,臨床遺傳學(xué),DNA多態(tài)性,一個人的兩套單倍體DNA是不完全相同的，一般每100～500個堿基對就有一個是不相同的。換言之，如果把兩套基因組的DNA各28109BP排列起來，那么平均有1000萬處不同，它們多位于內(nèi)含子序列中。實際上，除單卵雙生子外，人群中沒有兩個個體的基因組DNA是完全相同的。,臨床遺傳學(xué),RFLP第一代多態(tài)標(biāo)記VNTR，STR第二代多態(tài)標(biāo)記SNP第三代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,臨床遺傳學(xué),RFLP第一代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,由于堿基的變異可能導(dǎo)致酶切點的消失或新的切點出現(xiàn)，從而引起不同個體DNA在用同一限制酶切時，DNA片段長度出現(xiàn)差異，這種由于內(nèi)切酶切點變化所導(dǎo)致的DNA片段長度的差異，稱為限制性片段長度多態(tài)性RESTRICTIONFRAGMENTLENGTHPOLYMORPHISM，RFLP。,臨床遺傳學(xué),RFLP第一代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,,,,,,,,,,,8KB,5KB,3KB,等位基因1,等位基因2,探針位置,,,,2/21/11/2,,,,,,,8KB,5KB,3KB,等位基因,,,,,臨床遺傳學(xué),VNTR，STR第二代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,在人類基因組中還存在一類DNA重復(fù)序列，稱為小衛(wèi)星DNA。每一個單位通常只有16～28BP長，但其重復(fù)次數(shù)在人群中是高度變異的。當(dāng)用限制酶切割VNTR區(qū)時，只要酶切位點不在重復(fù)區(qū)內(nèi)，就可能得到各種長度不同的片段。限制性片段大小的差異取決于兩個酶切位點之間的串聯(lián)重復(fù)單位數(shù)目的不同。,臨床遺傳學(xué),VNTR，STR第二代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,另一類重復(fù)序列是微衛(wèi)星DNA。它們的基本序列只有2～6BP，如TAN、CGGN等，通常重復(fù)10～60次并呈高度的多態(tài)性。,臨床遺傳學(xué),SNP第三代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,單核苷酸重復(fù)AN的位點極其豐富，遍及整個基因組，具有高度多態(tài)。據(jù)估計基因組中大約平均1000BP就會出現(xiàn)一個SNP，這樣SNP在整個基因組的分布就會達(dá)到300萬個。應(yīng)用于搜尋多基因遺傳病相關(guān)基因，對重要疾病進(jìn)行連鎖分析，進(jìn)行致病基因定位和克隆等。,臨床遺傳學(xué),SOUTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,同源的兩條DNADNA在一定條件下結(jié)合形成雙鏈。,臨床遺傳學(xué),SOUTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,基因組DNA提取DNA限制性內(nèi)切酶酶解基因組DNA瓊脂糖凝膠電泳分離DNA片段凝膠中DNA片段原位堿變性凝膠中單鏈DNA的SOUTHERN印跡轉(zhuǎn)移探針標(biāo)記分子雜交放射熒光自顯影或顯色結(jié)果分析,臨床遺傳學(xué),SOUTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,同源的兩條DNADNA在一定條件下結(jié)合形成雙鏈。,缺失、插入、倒位、基因擴(kuò)增檢測RFLP連鎖分析,臨床遺傳學(xué),SOUTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,臨床遺傳學(xué),NORTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,是指DNARNA分子雜交，應(yīng)用特異性基因探針分析基因的轉(zhuǎn)錄水平。,臨床遺傳學(xué),NORTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,提取T、CELL總RNA提純分離MRNA瓊脂糖凝膠電泳分離RNA轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素膜雜交檢測,臨床遺傳學(xué),NORTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,是指DNARNA分子雜交，應(yīng)用特異性基因探針分析基因的轉(zhuǎn)錄水平。,檢測MRNA長度分子量大小依電泳遷移率估計MRNA的含量，即基因表達(dá)高低。,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,PCRPOLYMERASECHAINREACTION是模擬體內(nèi)DNA復(fù)制條件，應(yīng)用DNA聚合酶反應(yīng)，特異性擴(kuò)增某一DNA片段的技術(shù)。體外程序化的DNA合成技術(shù)。,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,合成待擴(kuò)增區(qū)域兩端已知序列，與模板DNA互補(bǔ)的寡核苷酸特異性引物，引物的序列決定擴(kuò)增片段的長度。,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,反應(yīng)體系DNA模板，TAQDNA聚合酶，DNTPS。,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,反應(yīng)程序,變性9495℃復(fù)性延伸3755℃7072℃,3035CYCLESDNA擴(kuò)增100萬倍,,,,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,優(yōu)點,特異性強(qiáng)、靈敏度高、穩(wěn)定可靠、快速微量的模板DNA即可擴(kuò)增大量產(chǎn)物,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,應(yīng)用,基因組DNA分析遺傳物質(zhì)的鑒定遺傳病的診斷,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,缺點,需靶DNA序列的信息產(chǎn)物短小，DNA復(fù)制不精確,臨床遺傳學(xué),PCR相關(guān)技術(shù),基因診斷技術(shù)與方法,增效PCRBOOSTERPCR,當(dāng)擴(kuò)增少于1000拷貝的模板DNA時會遇到兩個問題,形成引物二聚體非特異擴(kuò)增消耗了引物和酶，而特異擴(kuò)增片段產(chǎn)量降低。,臨床遺傳學(xué),PCR相關(guān)技術(shù),基因診斷技術(shù)與方法,增效PCRBOOSTERPCR,對于這種情況，可設(shè)置二步PCR，先用較低濃度的引物進(jìn)行初級PCR，此時由于引物少，形成產(chǎn)物二聚體的可能減少，但并不影響靶序列的擴(kuò)增，只是產(chǎn)量不高。約經(jīng)1520個循環(huán)后補(bǔ)充引物量，以初級PCR產(chǎn)物為模板進(jìn)行擴(kuò)增，靶序列的產(chǎn)量將相應(yīng)增加。,臨床遺傳學(xué),PCR相關(guān)技術(shù),基因診斷技術(shù)與方法,巢式PCRNESTPCR,進(jìn)行二步PCR，其中第二級PCR另設(shè)反應(yīng)體系，并應(yīng)用另外的PCR引物，新引物的位置位于初級PCR引物的內(nèi)側(cè)，只有初級PCR中特異的擴(kuò)增片段才能被二級引物擴(kuò)增。除了達(dá)到增效PCR同樣的目的外，還提高了最終產(chǎn)物的特異性。,臨床遺傳學(xué),PCR相關(guān)技術(shù),基因診斷技術(shù)與方法,多重PCR,在同一PCR體系中加入若干對PCR引物，這些引物的退火溫度相近，且所覆蓋的區(qū)域不重疊，這樣的反應(yīng)體系可同時擴(kuò)增多個DNA片段。多重PCR常用來檢測同一基因的多個外顯子的缺失，或在檢測缺失設(shè)置內(nèi)對照。,臨床遺傳學(xué),PCR相關(guān)技術(shù),基因診斷技術(shù)與方法,RTPCR,以MRNA為模板，經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄酶作用合成CDNA。使微量的MRNAPG水平迅速擴(kuò)增達(dá)NG?G水平，大大提高M(jìn)RNA的檢出靈敏度。應(yīng)用于基因表達(dá)與調(diào)控的研究。,臨床遺傳學(xué),擴(kuò)增片段長度多態(tài)性,基因診斷技術(shù)與方法,小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA的長度多態(tài)性可以通過PCR擴(kuò)增后電泳來檢出，并用于致病基因的連鎖分析，稱為擴(kuò)增片段長度多態(tài)性AMPFLP連鎖分析法。PCR擴(kuò)增后，產(chǎn)物既等位片段之間的差別有時只有幾個核苷酸。多用于突變性質(zhì)不明的連鎖分析。,臨床遺傳學(xué),等位基因特異性寡核苷酸探針,基因診斷技術(shù)與方法,當(dāng)基因的突變部位和性質(zhì)完全明了時，可以合成等位基因特異的寡核苷酸探針ASO，用同位素或非同位素標(biāo)記來進(jìn)行診斷。探針為20BP左右的核苷酸。,臨床遺傳學(xué),等位基因特異性寡核苷酸探針,基因診斷技術(shù)與方法,用于檢測點突變時一般需要合成兩種探針，一種與正?；蛐蛄型耆恢?，能與之穩(wěn)定地雜交，但不能與突變基因序列穩(wěn)定雜交；另一種與突變基因序列一致，能與突變基因序列穩(wěn)定雜交，但不能與正?；蛐蛄蟹€(wěn)定雜交，就可以把只有一個堿基發(fā)生了突變的基因區(qū)別開來。,臨床遺傳學(xué),PCRSSCP,基因診斷技術(shù)與方法,聚合酶鏈反應(yīng)單鏈構(gòu)象多態(tài)性PCRSINGLESTRANDCONFORMATIONPOLYMORPHISM，PCRSSCP分析。,臨床遺傳學(xué),PCRSSCP,基因診斷技術(shù)與方法,原理是對已知有點突變的遺傳病，在疑有突變的DNA片段附近設(shè)計一對引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增，然后將擴(kuò)增產(chǎn)物用甲酰胺變性，并在不含變性劑的中性聚丙烯酰胺凝膠中電泳，突變所引起的DNA構(gòu)象差異將出現(xiàn)泳動變位，表現(xiàn)為電泳帶位置的差異，從而可據(jù)之做出診斷。,臨床遺傳學(xué),基因診斷應(yīng)用,利用分子生物學(xué)技術(shù)從DNA水平檢測人類遺傳性疾病的基因缺陷，又稱DNA分析法。,傳統(tǒng)診斷表現(xiàn)型→基因型基因診斷基因型→表現(xiàn)型逆向診斷,直接診斷間接診斷,臨床遺傳學(xué),直接診斷,遺傳病診斷舉例,鐮狀細(xì)胞貧血HBSCODE57,MSTⅡCCTNAGG,?ACCTGAGGAG?SCCTGTGGAG,,,,,,,,,140KB120KB020KB,臨床遺傳學(xué),直接診斷,遺傳病診斷舉例,ASO探針斑點雜交,臨床遺傳學(xué),間接診斷,遺傳病診斷舉例,SOUTHERNBLOTRFLP,臨床遺傳學(xué),第二節(jié)遺傳病的治療,臨床遺傳學(xué),隨著醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，人們對遺傳病的發(fā)病機(jī)理認(rèn)識逐漸深入，重組DNA技術(shù)在醫(yī)學(xué)中廣泛應(yīng)用，使遺傳病的治療有了長足的進(jìn)步，逐漸從傳統(tǒng)的手術(shù)治療、藥物療法、飲食治療等步入了基因治療，技術(shù)方法的日益成熟，為根治遺傳病開辟了廣闊前景。,臨床遺傳學(xué),手術(shù)治療,某種遺傳病發(fā)展到各種臨床癥狀都已顯現(xiàn)，尤其是器官組織出現(xiàn)損傷時，手術(shù)治療可以有效地改善某些遺傳病的癥狀，減輕病痛。,臨床遺傳學(xué),手術(shù)治療,對某些受損器官的修補(bǔ)與切除，矯正畸形，例如，唇裂和或腭裂的修補(bǔ)；多指趾癥的切除；先天性心臟病的手術(shù)矯正等，改善癥狀。,手術(shù)矯正,臨床遺傳學(xué),手術(shù)治療,免疫學(xué)知識和技術(shù)的發(fā)展，免疫排斥問題得到控制，應(yīng)用組織器官移植技術(shù)緩解和治療遺傳病得以開展。,器官和組織移植,腎移植肝移植骨髓移植,臨床遺傳學(xué),藥物及飲食治療,飲食治療遺傳病的原則是禁其所忌。由于酶缺乏不能對底物進(jìn)行正常代謝的患者，可以控制底物或前體物質(zhì)的攝入量，降低代謝底物的堆積，以達(dá)到治療的目的。,禁其所忌,產(chǎn)前治療現(xiàn)癥病人治療,臨床遺傳學(xué),藥物及飲食治療,由于酶促反應(yīng)障礙，體內(nèi)貯積過多“毒物”，此時可使用各種理化方法將過多的“毒物”排除或抑制其生成，改善患者癥狀。,去其所余,應(yīng)用螯合劑應(yīng)用促排泄劑應(yīng)用代謝抑制劑血漿置換和血漿過濾平衡清除法,臨床遺傳學(xué),藥物及飲食治療,先天代謝病往往是由于基因突變所致的酶缺失或活性下降或蛋白質(zhì)缺乏，可用誘導(dǎo)和補(bǔ)充方法治療。,補(bǔ)其所缺,酶誘導(dǎo)治療蛋白酶補(bǔ)充療法,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療GENETHERAPY是指將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償因基因缺陷和異常引起的疾病，以達(dá)到治療的目的。,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的原理與策略,生殖細(xì)胞基因治療體細(xì)胞基因治療,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的方法與應(yīng)用,目的基因的轉(zhuǎn)移,基因的分離與克隆外源基因的轉(zhuǎn)移,臨床遺傳學(xué),基因轉(zhuǎn)移方法,化學(xué)法,基因治療,臨床遺傳學(xué),物理法,電穿孔法顯微注射法脂質(zhì)體法,基因轉(zhuǎn)移方法,基因治療,臨床遺傳學(xué),同源重組法HOMOLOGOUSRECOMBINATION,是將外源基因定位導(dǎo)入受體細(xì)胞的染色體上，在該座位因有同源序列，通過單交換或雙交換，外源基因片段替換有缺陷的片段，達(dá)到修正缺陷的目的。,基因轉(zhuǎn)移方法,基因治療,臨床遺傳學(xué),病毒介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移VIRALMEDIATEDGENETRANSFER,以病毒為目的基因載體VECTOR，將外源目的基因通過基因重組技術(shù)組裝于病毒載體VIRALVECTOR上，再去感染宿主細(xì)胞。目前常用的病毒有逆轉(zhuǎn)錄病毒、牛乳頭瘤病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒等。,基因轉(zhuǎn)移方法,基因治療,臨床遺傳學(xué),逆轉(zhuǎn)錄病毒是RNA病毒，但有逆轉(zhuǎn)錄酶，可使RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA，再整合到宿主細(xì)胞基因組。,逆轉(zhuǎn)錄病毒載體,病毒載體,臨床遺傳學(xué),優(yōu)點,逆轉(zhuǎn)錄病毒載體,病毒載體,高效感染宿主細(xì)胞，近100的受體細(xì)胞被感染，轉(zhuǎn)化細(xì)胞效率高它能感染廣譜動物物種和細(xì)胞類型而無嚴(yán)格的宿主特異性隨機(jī)整合的病毒可長期存留，一般無害于細(xì)胞,臨床遺傳學(xué),缺點,逆轉(zhuǎn)錄病毒載體,病毒載體,病毒分子量小，最大插入片段在7KB左右隨機(jī)插入靶細(xì)胞基因組中只能把DNA整合到分裂旺盛的細(xì)胞基因組中具有致癌作用，可使受體細(xì)胞癌變,臨床遺傳學(xué),一般認(rèn)為這類病毒難于改造成缺陷型病毒，使用意義不大，但牛乳頭瘤病毒重組后，可在宿主染色體外獨立復(fù)制，不會因插入宿主染色體而引起插入突變，并表達(dá)出基因產(chǎn)物。,DNA病毒載體,病毒載體,臨床遺傳學(xué),優(yōu)點,DNA病毒載體,病毒載體,該病毒可感染分裂和非分裂的細(xì)胞，并能得到大量基因產(chǎn)物病毒顆粒相對穩(wěn)定，并易于純化和濃縮，且感染力不降低可有效轉(zhuǎn)導(dǎo)多種靶細(xì)胞后而游離于細(xì)胞基因組外，并持續(xù)表達(dá),臨床遺傳學(xué),基因治療,靶細(xì)胞,足以耐受處理，易于分離又便于輸回體內(nèi)具有增殖優(yōu)勢，生命周期長，能存活幾月至幾年，最后可延續(xù)至病人的整個生命期易于受外源遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)化在選用反轉(zhuǎn)錄病毒載體時，目的基因表達(dá)最好在具有組織特異性的細(xì)胞內(nèi),臨床遺傳學(xué),基因治療,靶細(xì)胞,骨髓干細(xì)胞皮膚成纖維細(xì)胞肝細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞肌細(xì)胞,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的應(yīng)用,ADA缺乏癥的基因治療,腺苷酸脫胺酶ADA缺乏癥是常染色體隱性遺傳的致死性疾病，患者由于腺苷酸脫胺酶缺乏，導(dǎo)致脫胺腺苷酸增多，改變了甲基化能力，產(chǎn)生毒性效應(yīng)，使T細(xì)胞受損，引起細(xì)胞反復(fù)感染等癥狀。,臨床遺傳學(xué),基因治療,ADAGENEVECTOR逆轉(zhuǎn)錄病毒重組分子患者TLYC細(xì)胞生長分裂IL2刺激C分裂10天GENE表達(dá)回輸患兒體內(nèi),,,,,,,,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的應(yīng)用,ADA缺乏癥的基因治療,導(dǎo)入的正常基因表達(dá)，患兒體內(nèi)ADA水平由原來的約相當(dāng)于正常人的1提高到25。,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的應(yīng)用,反義核酸技術(shù),又稱反義寡核苷酸ASODN技術(shù)，指利用人工合成的反義RNA或反義DNA來阻斷基因的復(fù)制或轉(zhuǎn)錄，控制細(xì)胞生長的中間階段，使編碼蛋白質(zhì)的基因不能轉(zhuǎn)錄為MRNA或不能翻譯成蛋白質(zhì)，以達(dá)到治療的目的。,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的應(yīng)用,反義核酸技術(shù),,,RNA,,,,,,,,,,反義RNA,阻斷表達(dá),臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的應(yīng)用,自殺基因治療腫瘤,將編碼某種酶的基因自殺基因轉(zhuǎn)染到腫瘤細(xì)胞中，所編碼的酶使某種藥物轉(zhuǎn)化為對腫瘤細(xì)胞有害的物質(zhì)，使腫瘤細(xì)胞的DNA不能復(fù)制而死亡。,臨床遺傳學(xué),,轉(zhuǎn)染,基因治療,基因治療的應(yīng)用,自殺基因治療腫瘤,自殺基因病毒載體,重組載體,,,自殺基因?酶?,藥物前體無毒代謝產(chǎn)物有毒,,,細(xì)胞死亡,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療存在的問題,導(dǎo)入基因的穩(wěn)定高效持續(xù)表達(dá)導(dǎo)入基因的安全性基因治療與社會倫理道德,臨床遺傳學(xué),第三節(jié)遺傳病的預(yù)防,臨床遺傳學(xué),對遺傳病來說，發(fā)病早而且困擾終生，大多數(shù)難于治療或目前尚無有效療法，即使能治療，由于費用昂貴，也難于普遍實行。因此，預(yù)防遺傳病的發(fā)生就顯得格外重要。,臨床遺傳學(xué),遺傳病的篩查,遺傳病的篩查是預(yù)防嚴(yán)重遺傳病患兒出生和降低群體中發(fā)病率的有效手段。,臨床遺傳學(xué),遺傳病的篩查,出生前篩查產(chǎn)前診斷,篩查對象,染色體病特定酶缺陷所致的遺傳性代謝病可進(jìn)行DNA分析的遺傳病多基因遺傳的神經(jīng)管缺陷有明顯形態(tài)改變的先天畸形,臨床遺傳學(xué),遺傳病的篩查,出生前篩查產(chǎn)前診斷,診斷方法,羊膜穿刺絨毛取樣孕婦外周血無創(chuàng)性診斷B型超聲掃描X線檢查胎兒鏡檢查,臨床遺傳學(xué),遺傳病的篩查,新生兒篩查,新生兒篩查NEONATALSCREENING是出生后預(yù)防和治療某些遺傳病的有效方法。篩查后即可進(jìn)行癥狀前診斷，以便及時有效的采取治療措施，防止該病癥狀的出現(xiàn)。目前我國主要是對苯丙酮尿癥PKU、先天性甲狀腺功能低下患兒的篩查。一般采取臍帶血或足跟血的血紙片進(jìn)行。,臨床遺傳學(xué),遺傳病的篩查,攜帶者篩查,攜帶者CARRIER是指表型正常，但帶有致病基因并把致病基因傳給后代的個體。一般包括隱性遺傳病雜合子；顯性遺傳病的未顯者；表型尚正常的遲發(fā)外顯者；染色體平衡易位的個體。,臨床遺傳學(xué),遺傳咨詢,遺傳咨詢GENETICCOUNSELING是一個交流過程，是一個通過咨詢醫(yī)生COUNSELOR與咨詢者COUNSELEE共同商討咨詢者提出的各種遺傳學(xué)問題，在醫(yī)生指導(dǎo)下幫助患者合理解決這些問題的全過程。,臨床遺傳學(xué),遺傳咨詢,遺傳咨詢的對象和步驟,遺傳咨詢的對象,婚前咨詢生育咨詢一般咨詢,臨床遺傳學(xué),遺傳咨詢,遺傳咨詢的對象和步驟,遺傳咨詢的程序,認(rèn)真填寫病歷包括遺傳咨詢病歷及系譜并妥為保存，備后續(xù)咨詢用對患者作必要的體檢對再發(fā)風(fēng)險做出估計與咨詢者商討對策隨訪和擴(kuò)大咨詢,臨床遺傳學(xué),再發(fā)風(fēng)險率又稱復(fù)發(fā)風(fēng)險率是指曾生育過一個或幾個遺傳病患兒，再生育該病患兒的概率機(jī)會?，F(xiàn)在這一概念已經(jīng)擴(kuò)大到凡有信息可導(dǎo)致一對夫婦生育患兒包括第一胎的概率，但這一情況稱患病風(fēng)險較恰當(dāng)。,遺傳咨詢,遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計,臨床遺傳學(xué),遺傳咨詢,遺

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