MDM2蛋白與抑制劑相互作用的理論計(jì)算研究.pdf

1、用量子力學(xué)的方法理解化學(xué)反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律、研究分子的物理化學(xué)特性是原子分子物理研究的重要課題之一。在過(guò)去的二十年中，化學(xué)反應(yīng)的量子動(dòng)力學(xué)理論得到了極大發(fā)展，已經(jīng)可以對(duì)四原子反應(yīng)體系進(jìn)行嚴(yán)格的全量子計(jì)算。然而，在化學(xué)反應(yīng)和生物大分子等領(lǐng)域往往涉及更多個(gè)原子的反應(yīng)，目前還不能對(duì)超過(guò)四原子的反應(yīng)體系進(jìn)行嚴(yán)格的量子動(dòng)力學(xué)計(jì)算。尤其隨著人們對(duì)實(shí)際應(yīng)用興趣的增強(qiáng)，對(duì)生物大分子的動(dòng)力學(xué)研究越來(lái)越重視。但對(duì)蛋白質(zhì)這樣的生物大分子，由于所包含的原子個(gè)數(shù)太

2、多，進(jìn)行全量子力學(xué)計(jì)算是現(xiàn)有量子化學(xué)計(jì)算方法和計(jì)算能力所不能達(dá)到的。 從上世紀(jì)九十年代以來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)、藥物化學(xué)、分子生物學(xué)和計(jì)算化學(xué)的發(fā)展，蛋白質(zhì)的理論模擬已經(jīng)成為一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，蛋白質(zhì)理論模擬為生物大分子的實(shí)驗(yàn)以及藥物分子設(shè)計(jì)都提供了強(qiáng)有力的支持。 在過(guò)去的幾十年里，分子動(dòng)力學(xué)(MD)模擬已經(jīng)成為研究蛋白質(zhì)物理化學(xué)特性的一個(gè)重要工具。MD模擬通過(guò)給出生物大分子在原子水平上的相互作用，提供生物大分子的構(gòu)象變化的

3、詳細(xì)信息。MD模擬已成為研究生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系的重要研究手段。 本文采用分子動(dòng)力學(xué)取樣，運(yùn)用MM-PBSA/MM-GBSA兩種方法計(jì)算了MDM2-IMZ復(fù)合物的絕對(duì)結(jié)合自由能。通過(guò)能量分解的方法考察了MDM2大分子主要?dú)埢c小分子抑制劑IMZ之間的相互作用能和識(shí)別。模擬得出的結(jié)合自由能是-32.41kcal/mol，與實(shí)驗(yàn)值接近。結(jié)合自由能的計(jì)算對(duì)于研究分子識(shí)別機(jī)制及動(dòng)態(tài)作用是有重要意義的。這一研究結(jié)果在抑制劑和藥物設(shè)

4、計(jì)方面具有很好的指導(dǎo)作用。 癌癥是最難攻克的疾病之一，它被認(rèn)為是基因疾病。P53是一種癌抑制蛋白，而MDM2是一種綁定在P53上致使其失去活性的一種癌蛋白，P53失去活性意味著癌癥的發(fā)生。本文論述的重點(diǎn)是抑制劑IMZ(藥物)與MDM2蛋白的相互作用，這種作用的目的是打斷MDM2與P53的結(jié)合，使P53保持活性，這樣就可以用來(lái)抑制癌癥。論文不但給出了藥物與蛋白相互作用的位點(diǎn)、作用的性質(zhì)和強(qiáng)弱，而且用兩種方法給出了結(jié)合自由能的值。從