定量譜效關系的研究與應用.pdf

1、定量構效關系(quantitative structure-activity relationship QSAR)作為藥物設計研究中的一個重要計算方法和常用手段，在新藥的開發(fā)和研制過程中占據了重要位置。近半個世紀以來，QSAR研究對有機合成化學、藥物化學及藥物設計的發(fā)展起了巨大的推動作用，已經成為研究物質理化性質與生物活性以尋求分子解釋的一個強有力工具。以QSAR的技術來研究分析儀器所得到的譜學數據，并通過理論模擬波譜特征的工作通常被稱

2、為定量構譜關系(quantitative structure-spectrumrelationship，QSSR)。由于譜學數據本身的復雜性和多樣性，在很多情況下并不是僅僅簡單地與結構之間呈現出線性關系，因此對其正確模擬和預測還存在一定困難。本文嘗試在該領域進行了有益的的探討，通過對新型分子結構表征技術的研究深入分析了有機化合物和生物分子的幾類譜學行為，取得了較為滿意的結果。具體工作包括： ①從分子二維拓撲結構出發(fā)，根據原子之間

3、相互作用方式和自身所處狀態(tài)得到了用于描述原子所處分子微觀化學環(huán)境和雜化狀態(tài)的原子電性作用矢量(atomicelectronegativity interaction vector，AEIV)和原子雜化狀態(tài)指數(atomic hybridationstate index，AHSI)。采用該法分別對48種吡喃單糖和25種呋喃單糖中大量等價共振碳原進行了表征，并以此建立起用于模擬單糖分子<'13>C NMR化學位移的多元線性回歸方程，所得模型

4、的復相關系數r及交叉檢驗q皆在0.9以上。通過嚴格的統(tǒng)計診斷和模型檢驗表明所得模型具有較好的穩(wěn)定性和預測能力。 ②通過定義有機化合物的36種原子碎片類型，并按分子中不同鍵距原子碎片成對出現次數構造多階原子對頻數矩陣，在此基礎上構造了一種新的分子編碼技術：原子對全息碼(APH)。該法在一定程度上兼顧了通常2D分子拓撲描述子計算簡便、易于操作以及3D分子結構表征方法理化意義明確、能夠提取分子復雜結構信息等多方面優(yōu)點，適合于藥物及生物

5、分子的定量結構色譜保留關系(QSRR)研究。文中嘗試將APH方法應用于33個嘌呤衍生物和24個甾體化合物反相液相色譜(RPLC)保留數據的定量預測當中，所得偏最小二乘回歸(PLS)模型的擬合復相關系數r<'2>、留一罰交叉檢驗復相關系數q<'2>及對測試集樣本預測能力q<,pred><'2>分別為0.990，0.893和0.977，0.897，0.941。 ③從文獻報道收集組建了一個包含819個樣本的大尺度肽離子遷移譜碰撞截面數

6、據庫，以此為基礎采用APH成功實現了該組數據的QSSR建模研究，通過內部及外部雙重驗證的辦法對所得模型穩(wěn)定性能及泛化能力進行了深入分析和檢驗，其結果表明APH碼與肽離子碰撞截面呈顯著線性相關，而對少數多肽則包含一定非線性因素。本文模型有助于實現計算機輔助肽離子碰撞截面定量預測自動化平臺的構建。 ④基于分子拓撲圖形特征和頂點連接方式，通過定義廣義相關函數、性質相關參數以及距離關系函數等概念，將“面向用戶”實際應用的觀點及對目標問題

7、“自適應性”的思想引入到分子結構表征當中，從而得到一種新型分子拓撲性質表征方法：廣義相關指數(generalized correlative index，GCI)。使用該指數對41個多氯代二苯并-p-二嗯英(PCDD)、115個多氯代二苯并呋喃(PCDF)、210個多氯聯苯(PCB)和62個多氯代萘(PCN)在DB-5氣相色譜柱上的保留行為進行了QSRR研究，所得模型復相關系數r以及交叉檢驗復相關系數q均在0.98以上。結果表明GCI指

8、數具有較強分子結構表達能力及對化合物各類性質的優(yōu)良適應性。 ⑤基于分子二維圖形特征提出了一種新型結構參數化方法：分子電性作用矢量(molecular electronegativity interaction vector，MEIV)。采用該矢量對420個單質子化肽段結構進行表征并與其離子遷移譜碰撞截面Ω建立了3個優(yōu)良的QSPR模型，采用內部及外部雙重驗證的辦法對所得模型穩(wěn)定性能及泛化能力進行了深入分析和檢驗。其結果表明MEIV

9、與肽離子碰撞截面呈顯著線性相關，同時包含一定非線性因素。 ⑥通過徑向分布函數(RDF)按一定的采樣間隔將原子之間的內在相關性映射到適當的坐標區(qū)間，從而形成了能夠表達分子結構性質的特征圖譜曲線，稱為分子圖形指紋(molecular graphic fingerprint，MoGF)。該法具有計算簡便、無須實驗參數、信息含量巨大、結構意義明確和表現形式直觀等多方面優(yōu)點。嘗試使用MoGF對579個單質子化肽離子碰撞截面進行了系統(tǒng)的QS

10、PR研究，通過嚴格統(tǒng)計檢驗證實了所建偏最小二乘(PLs)回歸模型具有良好的穩(wěn)定性和泛化能力，該模型對內部訓練集和外部測試集樣本計算結果的相關統(tǒng)計量r<'2>，q<'2>，RMSEE，RMSCV，q<'2><,ext>，r<'2><,ext>，r<'2><,0，ext>，r<'2><,0，ext>，k，k′和RMSEP分別為0.991，0.990，5.526，5.572，0.990，0.990，0.990，0.990，1.003，0.99