喹啉環(huán)取代喜樹(shù)堿的定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、喜樹(shù)堿（Camptothecin, CPT）是從中國(guó)本土生植物喜樹(shù)中提取出來(lái)的一種獨(dú)特的五環(huán)喹啉生物堿，在抗癌藥物發(fā)展中是卓越的先導(dǎo)化合物之一，具有優(yōu)良的抗癌活性。1985年，Hsiang等人發(fā)現(xiàn)CPT的主要靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(topoⅠ)，隨后，人們也證實(shí)CPT能與topoⅠ-DNA復(fù)合物進(jìn)行可逆結(jié)合，形成CPT-topoⅠ-DNA三元復(fù)合物，并且能穩(wěn)定此復(fù)合物，從而使DNA的進(jìn)行性解旋終止，最終使癌細(xì)胞死亡。如今，已用于臨床治

2、療卵巢和小細(xì)胞肺癌的拓?fù)涮婵?topotecan)和治療結(jié)腸癌的伊立替康(irinotecan)就是以喜樹(shù)堿為先導(dǎo)化合物發(fā)展而來(lái)的衍生物，并且也已獲得美國(guó)食品管理部門的正式批準(zhǔn)。20S構(gòu)型的喜樹(shù)堿衍生物的抗癌活性較高，但目前從電子結(jié)構(gòu)水平對(duì)其進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究還比較少。因此，定量分析此類化合物的構(gòu)效關(guān)系，不僅有利于將來(lái)設(shè)計(jì)、合成新型的高效抗癌喜樹(shù)堿衍生物，而且也有益于驗(yàn)證和完善已有的作用機(jī)理。
　　本文的主要工作和結(jié)論如下:

3、>　　1.通過(guò)量子化學(xué)密度泛函理論(DFT)中的B3LYP方法，采用6-31G(d，p)基組對(duì)30個(gè)7-甲基亞氨基氧類喜樹(shù)堿衍生物和11個(gè)7，10-位取代喜樹(shù)堿衍生物的分子構(gòu)型均進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化和頻率分析，確定了優(yōu)勢(shì)構(gòu)象;在6-311G(d，p)及6-311+G(d，p)基組水平上，分別計(jì)算了各自優(yōu)勢(shì)構(gòu)型的單點(diǎn)能，得到的參數(shù)主要有最高占據(jù)分子軌道(HOMO)能量、最低空分子軌道(LUMO)能量、分子的偶極距、極化率及原子的凈電荷等。

4、>　　通過(guò)ChemOffice8.0軟件計(jì)算了兩個(gè)系列化合物的其他描述符，如基于距離的拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)——Wiener(logW)和Balaban(logB)等。
　　2.利用計(jì)算的所有描述符，采用探索法和逐步回歸法，對(duì)30個(gè)7-甲基亞氨基氧類喜樹(shù)堿衍生物分別進(jìn)行了定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(QSAR)研究，所得到的模型如下:類喜樹(shù)堿衍生物分別進(jìn)行了定量結(jié)構(gòu)一活性關(guān)系(QSAR)研究。
　　結(jié)果表明:逐步回歸所建的模型較好，且其交互檢驗(yàn)相

5、關(guān)系數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于0.5，體現(xiàn)了此模型具有較好的穩(wěn)定性和較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力:從第二個(gè)模型中亦可以看出，分子極化率α、E環(huán)20-位碳原子、24-位氧原子的凈電荷以及喹啉環(huán)6-位、13-位碳原子的凈電荷是影響此類藥物活性的主要因素。
　　3.采用逐步回歸方法，對(duì)11個(gè)7，10-位取代喜樹(shù)堿衍生物進(jìn)行了QSAR建模分析。
　　模型體現(xiàn)了良好的穩(wěn)定性和較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力;也表明了logB、△ELH、Q13是影響此類藥物活性的主要因素。