取代基參數(shù)在苯取代衍生物QSAR中的研究應用.pdf

1、定量構效關系QSAR(quantitative structure-activity relationships)，作為一個方面的應用，因其能對已經(jīng)進入人類中的生物毒物以及尚未投放市場的新化合物的毒性進行成功的預測和評價，近年來越來越受到人們的重視。該研究中，其關鍵步驟是分子結構特征的提取，即分子結構描述符的確定。通常有多種方法可供選擇。如常見的有基于分子拓撲矩陣計算拓撲指數(shù)類參數(shù)的提取分子結構特征方法,基于量子化學計算的提取分子結構特

2、征的方法等。本文不使用業(yè)已廣泛應用的拓撲指數(shù)類結構參數(shù)和量子化學類參數(shù)，另辟研究途徑，綜合運用包括選取文獻上常見的基團電負性效應參數(shù)σx、極化效應參數(shù)σα、場效應參數(shù)σF、及共軛效應參數(shù)σR電子效應類型參數(shù)及基團立體效應參數(shù)L、疏水參數(shù)π等取代基結構參數(shù)作為分子結構描述符，直接作為化合物的結構表征,進行苯胺類、硝基苯類及苯酚類化合物生物毒性的QSAR研究,取得了較滿意的結果。
　　本研究主要內容包括：⑴根據(jù)苯胺類、硝基苯類和苯酚類

3、化合物結構特點和對生物毒性的影響，運用多種變量篩選法，篩選出不同位置上的取代基結構參數(shù)及分子指示變量 I等，作為各種見建模的特征變量。⑵建立了預測苯胺類、硝基苯類和苯酚類化合物生物毒性的多元線性回歸模型。模型均通過了嚴格的內部統(tǒng)計學檢驗和獨立檢測集檢驗，具有穩(wěn)定和預測結果好的特點，總體上模型精度與目前文獻上的類似工作相當。⑶建立了預測苯胺類、硝基苯類和苯酚類化合物生物毒性的偏最小二乘回歸模型。經(jīng)模型內外部檢驗，各模型具有穩(wěn)健性，模型的精

4、度好于同類普通回歸模型。⑷建立了預測苯胺類、硝基苯類和苯酚類化合物生物毒性的BP-人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型。根據(jù)人工神經(jīng)網(wǎng)絡基本理論和有關經(jīng)驗公式，優(yōu)化了網(wǎng)絡結構，模型經(jīng)實際運行檢驗，具有良好的泛化性，預測精度明顯好于普通回歸模型和偏最小二乘回歸模型。⑸所建的模型可用于苯胺類、硝基苯類和苯酚類化合物結構與生物毒性關系的理論解釋：對于苯胺類和硝基苯類化合物，其中場效應參數(shù)σF和分子指示變量I是影響生物毒性的關鍵因素；對于苯酚類化合物，鄰位的基團立

5、體效應參數(shù)L1是影響苯酚類化合物生物毒性的關鍵因素；取代基結構對生物毒性影響可以分析理解如下：苯胺類、硝基苯類及苯酚類化合物的有機毒性與取代基的種類和其在苯環(huán)上的位置及數(shù)目有關，正是這些結構參數(shù)對應電子效應的綜合影響，才產生了大小不同的生物毒性；推測苯胺類、硝基苯類化合物分別對小鼠和黑呆頭魚的毒性應該以反應性致毒機理為主，而接觸性致毒機理可能是次要的。⑹由本文較為系統(tǒng)的研究工作可以得出，以取代基結構參數(shù)作為分子結構描述符，進行QSAR/