l-肉堿與缺血性心臟病的脂肪酸代謝

1、· 7 7 6 ··綜 述 ·【 { 】 同藥物與臨床 2 0 0 4年 l O月第 4卷第 l O 期 C h i n e s eR e m e d i e s ＆C l i n i c s ， O c t o b e r2 0 0 4 ， V o t4 ， N o ． 1 0L _ 肉堿 與 缺 血 性 心 臟 病 的脂 肪 酸 代 謝 解 放 軍 總 醫(yī) 院 心 內(nèi) 科 0 0 0 8

2、 5 3 )田新利李天德 上海 雷卡 生物科技 有 限公 司顧書華 L 一 肉堿 ( L - c a r n i t i n e ) 是一種具有多種生理功能的化合物，L — c a r n i t i n e 在心肌的能量代謝中起著重要作用。 c a r n i t i n e 有 L型和 D型兩種形式 ，只有 L 型具有生物活性 ， D型是其競(jìng)爭(zhēng) 性抑制劑。L — c a r n i t i n e 存在于自然界中， 是微生物、 動(dòng)物

3、及植 物的基本成分之一 。 大多數(shù)生物都能 自身合成 c a r n i t i n e ， 動(dòng)物 體內(nèi)合成 c a r n i t i n e的部位主要是肝臟和腎臟 ， 少量是在大腦，骨骼肌和心肌不能合成 c a r n i t i n e 。 c a r n i t i n e 的生物合成起始于 體內(nèi)必需氨基酸——賴氨酸和蛋氨酸， 還需維生素 c 、 維生素 、F e z的參與 膳食 中， L — c a r n i t i n e

4、 主要來(lái)源于動(dòng)物， 植物中 的含量很少 ， 如含 c a r n i t i n e 最豐富的是瘦 肉約 5 ． 5I x m o l ／ g ， 而 蠶豆中約含 0 ． 7 2I x m o l ／ g 。如果食物中 c a r n i t i n e 缺乏， 血漿中的 c a r n i t i n e 會(huì)明顯降低。人體 中c a r n i t i n e 9 8 ％存在于骨骼肌和一 t 2 , 肌 ， 1 ． 5 ％ 存在于肝臟

5、 ， 0 ． 5 ％ 存在于其他組織 ， L — c a r n i t i n e在心臟中含量最高。缺血性心臟病 ． 缺血是始動(dòng)原因 ， 除了直接抑制心肌收 縮外 ， 還導(dǎo)致心肌組織能量代謝障礙 ， 而能量代謝 障礙則加 重心肌的收縮功能異常 ， 二者彼此影響。心肌功能依賴于底物通過(guò) 氧化磷酸化產(chǎn)生 的三磷酸腺 苷( A T P )正常心臟氧化的底物優(yōu)先選擇脂肪酸_ 5 ．。 其他依 次是葡萄糖 、 丙酮酸 、 乙酸、 酮體和氨基酸。

6、在成年人， 正常心 臟 6 0 ％一 8 0 ％的能量來(lái) 自脂肪酸代謝。然而 ， 在一些情況下如 底物的可利用性 、 能量需求 、 氧供及個(gè)體代謝不同等 ， 能量來(lái) 源可發(fā)生變化。正常情況下 ， 通過(guò)胞質(zhì)糖酵解產(chǎn)生 A T P 不是 主要途徑 ， 當(dāng)心肌缺血時(shí) ， 則糖酵解成為 A T P的主要來(lái)源。目前關(guān)于能量代謝在心臟疾病發(fā)展 中的作用 尚未被廣 泛研究。例如在糖尿病大鼠， 葡萄糖氧化和轉(zhuǎn)運(yùn)的改變n 丁 損 害心臟 ． 此時(shí) A T

7、 P的產(chǎn)生與糖酵解有關(guān) ； 在心臟病如缺血性 心肌病、 心力衰竭 、 肥大及擴(kuò)張性心肌病 ， A T P產(chǎn)生減少是 南于脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體障礙和能量代謝 中某些 關(guān)鍵酶的變 化所致， 缺乏某些 同因子 L ~ ； ． a mi t i n e 和肌酸可致能量缺乏。1 心肌缺血時(shí)， 游離脂肪酸及?；a(chǎn)物增高 由心肌缺血 導(dǎo) 致 的缺氧已在實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)與 c a r n i t i n e 儲(chǔ) 備耗竭和脂肪酸酯化作用的毒性代謝物累積有關(guān)，

8、 這是脂肪 酸線粒體 B氧化作用受限所致 7 l ， 導(dǎo)致心臟 A T P濃度的降 低[ 8 3 ， 缺血后數(shù)分鐘即 現(xiàn)游離脂肪酸( F F A ) 、 長(zhǎng)鏈脂酰輔酶 A 和脂?；鈮A ( a c y l — c a r n i t i n e ) 較對(duì)照組增商 音， 心肌缺 血后 0 ． 5h 游離 c a r n i t i n e 下降一半 。 。心肌缺血時(shí) ， 脂肪酸代謝受抑制 ． 循環(huán) F F A增多， 可達(dá)正 常時(shí) 的 35

9、倍 ，應(yīng) 用單 光 子發(fā) 射 電子 計(jì)算 機(jī) 斷 層 掃描 ( S P E C T ) 、 P E T檢測(cè)局部心肌代謝時(shí)發(fā)現(xiàn)， 缺血心肌對(duì) F F A利 用下降。 另一方面 ， 心肌缺血可引起交感神經(jīng)興奮， 通過(guò) B 受 體 ， 使體內(nèi) 脂肪組織分解 ， 血中 F F A增高， 心肌內(nèi) F F A 也隨之升高。F F A來(lái)源與去路受阻 ， 血漿中 F F A水平更為上升。缺血早期脂肪酸在胞質(zhì)內(nèi)合成增多 ．部分 C o A在脂 酰 C o

10、 A合成酶及 M g催化下 ， 形成脂酰輔酶 A ( a c y l — C o A ) 。 但由于缺氧， c a m i t i n e -~酰 C o A轉(zhuǎn)換酶活力降低 ， a c y l — C o A不能進(jìn)人線粒體 ， 在胞質(zhì)內(nèi)蓄積。心肌缺血時(shí) c a r n i t i n e 儲(chǔ)備耗竭 致 c a r n i t i n e與 a c y l — c a r n i t i n e 之 間的動(dòng)態(tài)平 衡遭到破 壞 ， 使 a

11、c y l — c a r n i t i n e 濃度 增高 2F F A及?；a(chǎn)物的有害作用過(guò)多的游離脂肪酸在心肌缺血損傷發(fā)展的過(guò)程中， 對(duì)缺 血心肌的生化代謝和機(jī)械活動(dòng)均起到一定的有害作用 ， 加速 了心肌從可逆損傷過(guò)程發(fā)展為不可逆損傷過(guò)程 ?，F(xiàn)已證實(shí) ，急性心肌梗死病人血 中 F F A水平與嚴(yán)重心肌并發(fā)癥 間有密 切聯(lián)系。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) ，閉塞冠狀動(dòng)脈分支后 ， A T P濃度明顯下 降． F F A和它的衍生物增多將導(dǎo)致心律失常

12、和心肌收縮力改變 ， 提示 F F A蓄積對(duì)心肌有毒性作用。血漿 F F A濃度升高和 心肌缺血會(huì)損害血流動(dòng)力學(xué)參數(shù) ( 動(dòng)脈壓 、 左室收縮壓 、 左心 室負(fù)荷和氧耗量 ) ， 兩者并存 ， 將加重血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)損害 ；血漿 F F A濃度升高將使心肌梗死病人發(fā)生致命性心律失常。脂肪酸對(duì)心功能和心肌結(jié)構(gòu)的毒性作用仍在研究 中。脂肪酸不僅能損傷線粒體功能和呼吸鏈 ， 而且亦可損害 亞細(xì)胞器膜結(jié)構(gòu)相關(guān)酶的功能。脂肪酸和它的衍生物通過(guò)嵌 人

13、膜結(jié)構(gòu)而出現(xiàn)兩性作用 ， 繼而出現(xiàn)破壞作用 ； 例如 c a ：出現(xiàn) 在磷脂陰性 電荷結(jié)合部位 。隨著兩性長(zhǎng)度的增長(zhǎng) ， 膜功能紊 亂現(xiàn)象加重 ， 兩性結(jié)構(gòu)更進(jìn)一步損害了心肌的收縮性， 使肌漿 網(wǎng) C a 2 ~ - A T P 酶和 N a + _ K + _ A T P 酶活力受抑：脂肪酸和?；?類也能抑制線粒體、 肌漿網(wǎng)和胞質(zhì)酶體系活力 ， 并能生成 自由基， 自由基使脂類過(guò)氧化； 胞質(zhì)中， 脂肪酸和?；ヒ材芤种凭€粒體 、 肌

14、漿網(wǎng)和胞質(zhì)酶體系活力 ， 并能生成 自由基 ； 心肌組 織 中 F F A堆積可抑制糖酵解 ， 使心肌能量代謝進(jìn)一步惡化。組織水平 的 a c y l — C o A和長(zhǎng)鏈 a c y l — c a r n i t i n e 增高對(duì)細(xì)胞 膜的功能會(huì)產(chǎn)生重要的影響。a c y l — C o A和長(zhǎng)鏈 a c y l — c a r n i t i n e同 F F A一樣有去垢劑作用。如發(fā)生蓄積 ， 即廣泛與細(xì)胞膜結(jié) 合 ， 破壞細(xì)

15、胞結(jié)構(gòu) ， 質(zhì)膜出現(xiàn)裂縫 ， 酶類物質(zhì)和其他小分子物 質(zhì)易從細(xì)胞內(nèi)釋放 出來(lái)。長(zhǎng)鏈 a c y l — c a m i t l n e 是親脂性的， 可 迅速損害膜脂特別是膜上下 的酶蛋 白， 導(dǎo)致膜的脂質(zhì)流動(dòng) 性增加并影響鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)：肌膜上 N a一 K一 A T P 酶 的抑制使肌維普資訊 http://www.cqvip.com 中圍藥物與臨床 2 0 0 4 年 l 0 月第 4 卷第 l 0 期 C h i n e s eR e

16、 m e d i e s ＆C l i n i c s ， O c t o b e r2 0 0 4 ， V o l4 ， N o ． 1 0膜的靜息電位降低 ， 可導(dǎo)致在動(dòng)作電位緩慢去極化后的 自 發(fā) 的動(dòng)作電位 。a c y l — C o A進(jìn)一步影響 A T P的合成 ， 進(jìn)一步消 耗 A T P ， 抑制線粒體內(nèi) A T P — A D P酶， 使線粒體內(nèi) A T P不能轉(zhuǎn) 移到肌漿而被利用，而肌漿內(nèi) A D P及 P i 亦

17、不能轉(zhuǎn)移到線粒 體內(nèi)形成 A T P 。3 補(bǔ)充 L — c a r n i t i n e 可減少 F F A及?；a(chǎn)物的有害作用在成年人 ，正常心臟 6 0 ％～ 8 0 ％的能量來(lái) 自脂肪酸代謝 ．細(xì)胞質(zhì) 中的脂肪酸轉(zhuǎn)變成長(zhǎng)鏈 脂酰輔酶 A后 由種 c a r n i t i n e依賴 酶轉(zhuǎn)運(yùn) 列線 粒 體基質(zhì) ，在線粒 體通 過(guò) B 一 氧 化產(chǎn) 生 a c e t y l — C o A。 L — c a r n i t

18、i n e 在心肌脂肪酸代謝過(guò)程中起著決定性 作用。它作為載體 以 a c y l — c a r n i t i n e 的形式將 長(zhǎng) 鏈脂肪酸從線 粒體膜外轉(zhuǎn)運(yùn)到膜內(nèi)， 在線粒體內(nèi)進(jìn)行 B 一 氧化 ， 產(chǎn)生 A T P 。 細(xì) 胞質(zhì)中， 脂肪酸在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體外膜的脂酰 C o A合成酶的 作用下 ， 在 A T P 、 乙酰 C o A和 M g離子存在 的條件下 ， 少部 分經(jīng)酯化作用生成甘油j酯． 大部分活化生成脂酰 C o

19、 A成為 B 一 氧化的底物。而催化脂肪酸氧化的酶系存在于線粒體基質(zhì) 內(nèi)，需要 c a r n i t i n e 轉(zhuǎn)運(yùn) 。整個(gè)過(guò)程 由 c a r n i t i n e 脂 酰轉(zhuǎn) 移酶 ( C P T ) 和 C P T1 1 兩種同功酶催化完成。線粒體外膜內(nèi)側(cè)存在 C P TI， 催化長(zhǎng)鏈脂酰 C o A與 c a r n i t i n e 合成脂酰 c a r n i t i n e ． 在 線粒體內(nèi)膜 的 c a m i t

20、 i n e 一 脂酰 c a mi t i n e 轉(zhuǎn)位酶的作J I _ } j 下， 脂酰 c a mi t i n e 與線粒體基質(zhì)來(lái)的 c a r n i t i n e 在內(nèi)膜處交換后 ． 進(jìn)入 線粒體基質(zhì) ，進(jìn)而在線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)的 C P T1 1 的作用下轉(zhuǎn)變 為 a c y l — C o A并釋 c a mi t i n e ， a c y l — C o A即進(jìn)行 B 一 氧 化 ． 以A T P的形式產(chǎn)生能量。L

21、i e d t k e 等 認(rèn)為 ， c a mi t i n e 儲(chǔ)備減少加劇了脂類特別是 游離脂肪酸對(duì)心臟代謝的不利影響。 c a mi t i n e 這種對(duì)急性心肌 缺血的有益作用被解釋為是南于限制了高能磷酸鹽 的減少- - z ．并某種程度提高 _ 『 葡萄糖的氧化作用以及x C - ~ L 酸鹽的清除 實(shí)驗(yàn) 中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充 L - c a mi t i n e 町明顯減少動(dòng)脈血 F F A濃度 ． 促 進(jìn)冠心病病人心肌對(duì) F F

22、 A的利用 ；清除緩 沖 F F A的有毒代 謝產(chǎn)物 ( 例如 ， 消除機(jī)體岡 a c y l — C o A和在病理狀態(tài)時(shí)蓄積在 胞質(zhì)和線粒體 內(nèi)的 a c e t y l — C o A) ； 防止動(dòng)物體 內(nèi)過(guò)量氨產(chǎn)生的毒性 ； 作為生物抗氧化劑清除 自由基 ， 維持膜 的穩(wěn)定 ， 提高動(dòng) 物的免疫力以及抗病抗應(yīng)激的能力。綜上所述 ， 心肌缺血時(shí) ， 脂肪酸線粒體 B氧化作用受限，A T P產(chǎn)生減少 ， F F A及酰基化產(chǎn)物增高

23、，增高的 F F A及?；?化產(chǎn)物( a c y l — C o A和 a c y l — c a mi t i n e ) 對(duì)細(xì)胞膜 、 線粒體的功能 產(chǎn)生損害作用。 補(bǔ)充 L — c a r n i t i n e 可減少 F F A及?；a(chǎn)物的 有害作用 ， 有望成為心肌缺血后改善心肌細(xì)胞的能量代謝過(guò) · 7 7 7 ·程 、 使心肌細(xì)胞能獲得更多的能量物質(zhì) 、 來(lái)滿足保存細(xì)胞完整 性 、 實(shí)現(xiàn)其生理功能需要

24、的一種治療方法 。參 考 文 獻(xiàn) lR e b o u e h eC J ， B o s c hE P 。 C h e n a r dC A， e ta 1 ． Ut i l i z a t i o no fd i e t a r yp r e c u r s o r sf o re a r n i t i n eb i o s y n t h e s i si nh u ma na d u l t s ． JNu t r ，l 9 8

25、 9 ． 1l 9：l 9 0 7 一l 9 l 3 ．2R e b o u c h eC J ． C a r ni t i n ef u n c t i o na n dr e q u i r e me n t sd u r i n gt h el i f ec y c l e ． F AS E BJ ．1 9 9 2 。 6 ： 3 3 7 9 — 3 3 8 6 ．3E n g e lAG．R e b o u c h eC J ．

26、 C a r n i t i n eme t a b o l i s m a n di n b o r ne r r o r s．JI n h e r i t e dMe t a b o lDi s ，19 8 4 ， 7 ： 3 8 — 4 3 ．4B r a u n wa ldE ． C o n t r o lo fmy o c a r d i a lo x y g e nc o n s u mp t i o n ． A mJC

27、a r d i o l ， 1 9 7 1 ，2 7 ：4 1 6 — 4 3 2 ．5N e e l yJ R． Mo r g a nHE ． R e l a t i o n s h i pb e t w e e nc a r b o h y d r a t ea n dl i p i dme t a b o l i s ma n dt h ee n e r ~“ b a l a n c eo fh e a r tmu s c l e

28、 ． An n uRe vP h y s i o l ， l 9 7 4，3 6： 4l 3 - 4 5 9 ．6Z i e r l e rK L ． F a t t ya c i d sa ss u b s t r a t e sf o rt h eh e a r ta n ds k e l e t a lm u s c l e ． Ci r cRe s ，1 9 7 6 ．3 8 ：4 5 9 — 4 6 3 ．7S i l v e

29、 r ma nNA．S e h mi d tG ，V i s h wa n a t hM， e ta 1 ．E f i e c to fe a r n i t i n eo nmy o c a r d i a lf u n c t i o na n dme t a b o l i s m f o l l o w i n gg l o b a li s c h e m i a ． An nT h o r a eS u r g ， 1 9

30、 8 5 ， 4 0 ： 2 0 — 2 4 ．8S h u gA L ，T h o ms e nJ D 。 F o l t sN，e ta 1 ．C h a n g e si nt i s s u el e v e l so fc a r n i t i n ea n do t h e rmc t a b o l i t e sd u r i n gmy o c a r d i a li s c h e mi aa n da n o

31、x i a ． A r c hB i o e h e mB i o p h y s ， l 9 7 8 ．1 8 7：2 5 — 3 3 ．91 2 ~ p a s c h u kGD，t t a n s e nC A，Ne l 1 ) ' J R ．F a t t ya e i dme t a b o l i s mi nh e a r t sc o n t a i n i n ge l e v a t e dl e v e

32、l so fC o A ． A m JP h y s i o 1 ． 19 8 6 ．2 5 0 ： 3 5 l 一 3 5 9 ．1 0D h a l l aN S ， Ko l a rF ，S h a hK R ， e ta 1 ． E f l e e t so fs o me - e a r n i t i n ed e r i v a t i ~e so nh e a r tme mb r a n eA T P a s e s

33、 ． C a r d i o v a s eD r u g sT h e r ，l 9 9 1 ．1 ： 2 5 — 3 0 ．1lL i e d t k eA J ．Va r , ,． Ne l l i sS H． e ta 1 ． P r o p e r ti e so fe a r n i t i n ei n —c o r p o r a t i o ni n w o r k i n gs w i n e h e a r t s

34、 ： e f f e c t s o f c o r o n a r y f l o w , ~ s e h e mi aa n de x c e s sf a t t ya c i d s ． C i r cR e s ，1 9 8 2 ， 5 0 ：7 6 7 ．1 2K o b a y a s h iA， F u j i s a w aS ． E f l e e t so fc a r ni t i n eo nm i t o c

35、 h o n d r i a la c y lC o Ae s t e r si nt h ei s c h e mi cd o gh e a r t ． JMo lC e l lCa r d i o l ，l 9 9 4 ． 2 6 ：4 9 9 — 5 0 8 ．13B r o d e r i e kT L ，Q u i n n e yA ，B a r k e rC C ， e ta 1 ． B e n e f i c i a le

36、 f f e c t so fe a r n i t i n eo nme c h a n i c a lr e c o v e r )o ft h er a th e a r t sr e p e r f u s e da f t e rat r a n s i e n tp e r i o do fg l o b a li s c h e mi ai sa c c o m p a n i e db yas t i mu l a t