維持性透析患者循環(huán)晚期氧化蛋白產(chǎn)物與缺血性心臟病關(guān)系的分析.pdf

1、研究背景:
　　 心血管疾病(CVD)是終末期腎臟病(ESRD)維持性透析患者死亡的主要原因之一。透析患者發(fā)生CVD的危險(xiǎn)因素包括:(1)與一般人群相同的傳統(tǒng)因素，如高血壓、糖尿病等;(2)和尿毒癥相關(guān)的非傳統(tǒng)因素，如貧血、容量負(fù)荷過多、鈣磷代謝紊亂、慢性炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激等。區(qū)分這些因素對(duì)長期透析患者CVD的發(fā)病率與死亡率的影響非常重要。晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPPs)是二酪氨酸交聯(lián)蛋白產(chǎn)物，主要由血漿蛋白與次氯酸相互作用形成，

2、是蛋白質(zhì)氧化損傷的產(chǎn)物。慢性腎臟病(CKD)，尤其是ESRD時(shí)存在氧化應(yīng)激。維持性透析患者血清AOPPs水平明顯高于普通人群。越來越多的證據(jù)顯示，AOPPs不僅是氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物，其自身具有廣泛和強(qiáng)烈的病理生物學(xué)效應(yīng)。我們前期的臨床研究顯示，血液透析患者血清AOPPs水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜—中層厚度密切相關(guān)。之后的細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，AOPPs通過受體RAGE介導(dǎo)造成血管內(nèi)皮損傷和促炎癥介質(zhì)合成，并通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)促進(jìn)主動(dòng)脈粥樣斑塊形成。

3、此外，多項(xiàng)研究表明，循環(huán)AOPPs水平與冠狀動(dòng)脈硬化程度，以及糖尿病微血管并發(fā)癥均密切相關(guān)。因此，AOPPs蓄積可能與維持性透析患者高CVD患病率和死亡率相關(guān)。
　　 目的:
　　 本研究的目的是比較持續(xù)不臥床腹膜透析(CAPD)與HD患者血清AOPPs水平的差異，研究循環(huán)AOPPs水平與長期透析患者CVD的關(guān)系。
　　 方法:
　　 1、研究人群:
　　 于2010年3月—2011年3月間，九家

4、省級(jí)單位透析中心（HD患者至少200人或者CAPD患者至少100人）共入選2095例患者。要求:①透析齡≥3月;②年齡在18-80歲之間。排除先天性心臟病或心臟瓣膜病患者。本研究獲得南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。
　　 2、透析方式
　　 HD患者每周透析2-3次，每次透析4-5小時(shí)。使用低通量聚砜或聚丙烯酰胺透析器(面積為1.5或1.7m2)進(jìn)行透析。HD透析液配方為碳酸氫鹽透析液，內(nèi)含1.25-1.5mmol

5、/l鈣離子、2.0mmol/l鉀離子、138mmol/l鈉離子。透析液流速為500ml/min。CAPD患者每天透析4-5次，每次留腹4小時(shí)。PD液配方為1.25％-4.25％葡萄糖透析液（百特公司生產(chǎn)）。
　　 3、CVD的定義
　　 CVD定義為臨床診斷的缺血性心臟病，或心力衰竭，或外周血管疾病，或腦卒中。缺血性心臟病定義為心肌梗塞，或心絞痛，或心電圖、臨床診斷的心肌缺血。心力衰竭定義為射血分?jǐn)?shù)低于40％或者紐約心臟

6、協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅲ級(jí)以上。外周血管疾病定義為肢體截肢，或間歇性跛行，或繼發(fā)于血管疾病的足壞疽。
　　 4、資料收集
　　 登記患者人口學(xué)資料、藥物治療情況、目前CVD情況、血液檢查結(jié)果。透析前空腹采血檢測(cè)MDA、AOPPs
　　 5、統(tǒng)計(jì)分析
　　 用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有變量根據(jù)需要使用均數(shù)、中位數(shù)、百分比、標(biāo)準(zhǔn)誤、可信區(qū)間進(jìn)行描述。計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)分布采用中位數(shù)及四

7、分位間距描述。計(jì)數(shù)資料采用百分比描述。百分比分析采用Pearson卡方檢驗(yàn)。AOPPs的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)系數(shù)分析法。采用線性回歸分析AOPPs的影響因子。用logistic逐步回歸分析缺血性心臟病(IHD)的危險(xiǎn)因素。P＜0.05（雙側(cè)）為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 1、維持性透析患者的一般情況與血清AOPPs水平
　　 共入選2095例長期透析患者，其中男性為1160人，占總數(shù)

8、55.4％;平均年齡54±15.3歲;平均透析齡為26月（12-49月）;平均體重指數(shù)(BMI)為21.6kg/m2。高血壓患者占85％，糖尿病患者占23.1％。平均尿素清除指數(shù)(kt/v):HD為2.1/天，CAPD為1.6/周。正常對(duì)照組共入選268人，其中男性148人，占總數(shù)的55.2％;平均年齡為53.7±14.9歲。
　　 長期透析患者血清AOPPs水平(中位數(shù):74.4;四分位間距:63.8-87.4μmol/L)顯

9、著高于年齡、性別相匹配的健康人群（中位數(shù):51.80;四分位間距:46.10-58.70μmol/L，P＜0.01）。HD患者血清AOPPs（中位數(shù):75.2，四分位間距:65.0-88.2μmol/L）水平顯著高于PD患者（中位數(shù):72.4，四分位間距:61.4-84.9μmol/L，P＜0.01）。與HD患者相比，PD患者相對(duì)年輕并且透析時(shí)間較短;貧血程度輕，并且使用EPO比例高。另外，PD患者更容易出現(xiàn)高血壓、高體重指數(shù)、高甘油三

10、酯及總膽固醇血癥。HD患者C-反應(yīng)蛋白、靜脈補(bǔ)鐵總劑量及血清鐵蛋白水平更高。血清白蛋白及鈣磷代謝指標(biāo)兩者間無顯著差異。
　　 2、血清AOPPs的影響因素分析
　　 為了確定哪些因素影響血清AOPPs的水平，我們用Spearman秩相關(guān)系數(shù)分析血清AOPPs的影響因子。在所有患者中，血清AOPPs水平與年齡（r=0.119，P＜0.01)、體重指數(shù)(r=0.088，P＜0.01)、透析齡(r=0.102，P＜0.05)、

11、糖尿病(r=0.081，P＜0.01)、甘油三酯(r=0.242，P＜0.01)、總膽固醇(r=0.072，P＜0.05)相關(guān)。另外，AOPPs與血清鐵蛋白(r=0.100，P＜0.01)、丙二醛(r=0.219，P＜0.01)水平密切相關(guān)。值得注意的是，血清AOPPs只與缺血性心臟病(IHD)(r=0.153，P＜0.01)相關(guān)，而與其他CVD，如:心力衰竭、腦卒中、外周血管疾病無關(guān)。
　　 由于HD患者血清AOPPs水平比P

12、D患者高(75.2umol/lVS72.4umol/l，P＜0.01)，我們分別在HD及PD組間分析血清AOPPs的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果顯示:HD患者，血清AOPPs水平與年齡、體重指數(shù)、透析齡、糖尿病、甘油三酯、總膽固醇、血紅蛋白、鐵蛋白、丙二醛呈正相關(guān)。PD患者，血清AOPPs水平與年齡、體重指數(shù)、透析齡、糖尿病、甘油三酯、總膽固醇、白蛋白、丙二醛呈正相關(guān)。我們注意到，血清AOPPs水平只與HD患者IHD(r=0.199，P＜0.01)相

13、關(guān)。多變量線性回歸分析顯示:HD患者，IHD仍然與AOPPs相關(guān)。
　　 3、血清AOPPs與IHD的關(guān)系
　　 為了明確血清AOPPs水平與HD患者IHD的關(guān)系，我們根據(jù)AOPPs中位數(shù)（75.2umol/l）水平分成兩組，結(jié)果顯示:AOPPs水平高于中位數(shù)者IHD患病率(24.9％，193/775)顯著高于AOPPs水平低于中位數(shù)者(17.1％，131/764，P＜0.01)。
　　 考慮到血清AOPPs的濃

14、度容易受甘油三酯水平的影響。我們根據(jù)甘油三酯(TG)水平分組，分別為正常甘油三酯（TG≤1.70mmol/l）及高甘油三酯（TG＞1.70mmol/l）組。結(jié)果顯示:無論哪一分組，血清AOPPs水平高于中位數(shù)者IHD比例顯著高于血清AOPPs水平低于中位數(shù)者。這表明血清AOPPs與HD患者IHD的關(guān)系可能并沒有受到高甘油三酯血癥的影響。
　　 由于尿毒癥患者CVD受透析時(shí)間長短的影響。我們根據(jù)透析時(shí)間分三組，分別為1組（3-24

15、月）、2組（25-60月）、3組（61-252月）。結(jié)果顯示:在不同透析齡組中，血清AOPPs水平高于中位數(shù)者IHD患病率顯著高于血清AOPPs水平低于中位數(shù)者。這表明在HD患者中，血清AOPPs水平與IHD的關(guān)系可能并沒有受到患者透析時(shí)間長短的影響。
　　 血清C-反應(yīng)蛋白水平是反映尿毒癥患者體內(nèi)慢性炎癥狀態(tài)的良好指標(biāo)，C-反應(yīng)蛋白是透析患者發(fā)生CVD的危險(xiǎn)因素。因此，我們根據(jù)血清C-反應(yīng)蛋白水平分組，分別為低C-反應(yīng)蛋白組(

16、≤10mg/l)和高C-反應(yīng)蛋白組(＞10mg/l)。結(jié)果顯示:在低C-反應(yīng)蛋白組，血清AOPPs水平高于中位數(shù)者IHD患病率(26.2％，104/397)顯著高于血清AOPPs水平低于中位數(shù)者(16.7％，59/353，P＜0.05)。而在高C-反應(yīng)蛋白組，不同血清AOPPs水平患者IHD患病率無顯著差異。表明血清AOPPs水平與HD患者IHD的相關(guān)關(guān)系可能并沒有受到患者體內(nèi)炎癥水平的影響。
　　 4、IHD的logistic

17、逐步回歸分析
　　 為了進(jìn)一步明確血清AOPPs與HD患者IHD的關(guān)系，我們以IHD為因變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。單變量分析顯示:高齡（≥50歲）、高血壓、糖尿病、高C反應(yīng)蛋白（＞10mg/l）、高甘油三酯血癥（＞1.70mmol/l）、高總膽固醇血癥(＞6.99mmol/l)、低白蛋白血癥（≤40g/l）、血清MDA、AOPPs是HD患者發(fā)生IHD的危險(xiǎn)因素。多變量分析顯示:在校正了相關(guān)危險(xiǎn)因素情況下，AOPPs仍然