耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞及傳入神經(jīng)突觸損傷后的修復(fù)

1、2 0 8F o r e i g nMe d i c a lS c i e n c e s 。J u l y2 0 0 5．v o 1 ． 2 9 ． N o ． 4耳蝸 內(nèi)毛細(xì)胞及傳人神經(jīng)突觸損傷后 的修復(fù) 孫勃李興啟 單希征 · 綜 述 ： 聽 力 學(xué) ·摘要 缺血、缺氧 、噪聲等病理?xiàng)l件下引起 的耳蝸損傷與谷氨酸的興奮性毒性有關(guān) ，可以導(dǎo) 致耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞、傳人神經(jīng)纖維 的 水腫 、變性等一系列形態(tài)學(xué)和功能學(xué) 的

2、改變。學(xué)者們觀察到損傷后的內(nèi)毛細(xì)胞及傳人神經(jīng)的修復(fù)過程 。本文通過對(duì)相關(guān) 文獻(xiàn) 的復(fù)習(xí) ， 對(duì)影響耳蝸修復(fù)過程的因素做一綜述。關(guān)鍵詞 谷氨酸 ( G l u t a m i cA c i d ) ；毛細(xì)胞 ，內(nèi) ( H a i rC e l l s ，I n n e r ) ；耳蝸 ( C o c h l e a )耳蝸感音結(jié)構(gòu)和神經(jīng)結(jié)構(gòu)的可塑性不僅包括耳 毒性藥物和噪聲等病理?xiàng)l件下引起 的毛細(xì)胞 的變 性 _ lJ ，而且還包含損 傷

3、的細(xì)胞 和神經(jīng)元 的修 復(fù)。上述兩方面之間是緊密聯(lián)系的， 損傷區(qū)域毛細(xì)胞的變性伴隨著鄰近感覺上皮區(qū)的修復(fù)和重組。學(xué)者們 觀察到在雞的耳蝸?zhàn)冃赃^程中，新生的毛細(xì)胞與感 覺神經(jīng)元的突觸末端重新形成連接，以便保持原有 的功能 J 。這就暗示耳蝸 的神經(jīng)元在失去了他們 的突觸前 毛 細(xì)胞之后 產(chǎn)生 了一種逆行 的生 長(zhǎng)過 程 J ，所經(jīng)歷的再生現(xiàn)象包括神經(jīng)元樹突的生長(zhǎng)、與新生毛細(xì)胞形成連接以及神經(jīng)一 突觸 的再生。經(jīng) 歷了一定損傷的聽覺神經(jīng)元樹

4、突具有能夠在體再生 并且和未損傷的感覺毛細(xì)胞形成新的功能突觸的特 性，這是一個(gè)非常重要的過程。【 耳蝸谷氨酸興奮性毒性的實(shí)驗(yàn)研究 】興奮 性氨基酸一谷氨酸和其擬似劑 僅 ． 氨基． 3 - 羥基一 5 ． 甲基4- 異嗯唑丙 酸 ( a l p h a — a m i n o - 3 - h y d r o x y - 5 - m e t h y l - 4一 i s o x a ． z o l e ． p r o p i o n a

5、t e ，A M P A) 、海人 藻酸 ( k a i n ．i ca c i d 。X X)以及 N - 甲基． D ． 天冬氨酸 ( N - m e t h y l -D ． a s p a r t a t e ， N M D A ) ，它們除了強(qiáng)有力的興奮性作 用外 ，還 可 以引起 中樞神 經(jīng)系統(tǒng) 的神 經(jīng)毒性 損 傷 J 。到 目 前為止，已有谷氨酸、A M P A和 K A引起在體耳蝸神經(jīng)毒性的報(bào)告。應(yīng)用上述物質(zhì)可以導(dǎo)

6、致與內(nèi)毛細(xì)胞相連接的輻射狀神經(jīng)元樹突劑量依賴 性腫脹 引 。海人藻酸 ( X X)可以造成耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)神 經(jīng)元 的缺失 ] 。應(yīng)用 K A或者 A M P A與耳蝸在缺 血[ 7 ] 、聲損傷 等病理生理情況下所致 的輻射狀 神經(jīng)元樹突的損傷相似。并且如果預(yù)先灌流谷氨酸 作者單位：1 0 0 8 5 3 北京 ，解放 軍總醫(yī)院耳鼻咽喉科研究所 ( 孫勃、李興啟) ；武警總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 ( 單希征)通信作者：李興啟 ( E m

7、 a i l ：E m a i l ： l i x q @p ] a g h ． c o n 1 ． o n )受體拮抗劑可以完全阻止這種缺血和聲損傷引起的內(nèi)毛細(xì)胞下神經(jīng)元樹突的腫脹?；谝陨鲜聦?shí)，學(xué) 者們推測(cè)各種耳蝸疾病如突聾 ( 或者其它與缺血 相關(guān)的病理狀況) 、噪聲引起的聽力損失、老年性 聾均為谷氨酸興奮性毒性所致。國(guó)內(nèi)外學(xué)者觀察到突聾和聲損傷引起的暫時(shí)性聽力損失可以有一定程 度的恢復(fù)，因而又引出了有關(guān)耳蝸損傷后修復(fù)過程 的研究

8、 ?！?耳蝸興奮性損傷后其功能和形態(tài)學(xué)的實(shí)驗(yàn)研 究】含有 2 0 0 p ~ m o l ／ L的 A M P A人工外淋巴液從 豚鼠耳蝸鼓 階小孔灌入 ，從前庭 階小孔流出。于 A M P A灌流前、灌流后即刻 以及灌流后 3 、6 、1 2小時(shí)和 1 、 2 、 3 、 5 天分別記錄聽性腦干反應(yīng) ( a l l -d i t o r yb r a i n s t e mr e s p o n s e ，A B R ) ，并且于每個(gè)

9、 時(shí)間點(diǎn)取豚 鼠耳蝸進(jìn)行組織學(xué)觀察。灌流 2 0 0 p ~ m o l ／ L的 A M P A后即刻 ，耳蝸對(duì)聽覺刺激 的生理反應(yīng)仍 然可以記錄到 ， 但是其幅度顯著下降。隨后的生理 學(xué)記錄顯示灌流后 3 、6 、1 2小時(shí)豚 鼠耳蝸功能沒 有恢復(fù)。A M P A灌流后 1 天3 0 ％的耳蝸可以觀察到 A B R的恢復(fù) ，灌流后 5天 A B R才能夠恢復(fù)到正常 水平。同時(shí)形 態(tài)學(xué)觀察顯示 A M P A灌 流后 即刻，興奮性損傷

10、引起 I 型神經(jīng)元樹突顯著腫脹 ，內(nèi)毛細(xì)胞基底膜破壞，僅可以見到殘余突觸后膜。A M P A灌流后 1 天，內(nèi)毛細(xì)胞與傳入神經(jīng)樹突再生形成的偽足相連接，并且傳出神經(jīng)末端與內(nèi)毛細(xì)胞形成突 觸聯(lián)系。A M P A灌流后 5天，可以觀察到正常的內(nèi)毛細(xì)胞及神經(jīng)支配 J 。這一實(shí)驗(yàn)清楚地描述 了興 奮性毒性損傷后耳蝸 內(nèi)毛細(xì)胞和傳入神經(jīng)的修復(fù) 過程 。內(nèi)毛細(xì)胞接受橄欖耳蝸系統(tǒng)外側(cè)部分的傳出纖 維的調(diào)節(jié)。橄欖耳蝸束的分布呈外側(cè)和內(nèi)側(cè)兩類 ，構(gòu)成耳

11、蝸的傳出纖維。外側(cè)橄欖耳蝸束多與外側(cè)上 維普資訊 http://www.cqvip.com 21 0醫(yī) 2 0 o 5 年 7月第 2 9卷第 4活，繼而減少由于鈉、鉀、鈣等離子通道的大量開 放所引起的滲透壓失衡和水腫 ，減輕突觸后神經(jīng)纖 維的損傷 。3 ． 谷氨酰胺合成酶的作用 。谷氨酸作為內(nèi)毛 細(xì)胞主要的興奮性傳入神經(jīng)遞質(zhì)，耳蝸中存在谷氨 酸． 谷氨酰胺循環(huán)來維持谷氨酸 的平衡 ，以保證耳 蝸正常的生理功能 。這一循環(huán)中的關(guān)鍵酶—

12、— 谷氨酰胺合成酶可以有效地將谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝滨?胺 ，減少突觸間隙中谷氨酸的堆積，在維持耳蝸的正常功能中起著重要的作用。因此，應(yīng)用谷氨酰胺 合成酶轉(zhuǎn)化過度生成的谷氨酸，減輕其興奮性毒 性，對(duì)聽力損失有一定的保護(hù)作用。4 ． 多巴胺 、． 氨基丁酸及它們的擬似劑的作 用。在耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞和傳入神經(jīng)損傷后的修復(fù)過程 中 傳 出神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、． 氨基丁酸起 了重要的作用。首先它們促進(jìn)傳出神經(jīng)纖維的生長(zhǎng)，與內(nèi)毛細(xì)胞直接形成突觸聯(lián)系，繼而促進(jìn)

13、傳人神經(jīng)纖維的 再生，恢復(fù)正常的內(nèi)毛細(xì)胞與傳入神經(jīng)纖維之間的突觸連接 ，維持耳蝸正常的形態(tài)和功能 。因此，以上幾類藥物的單獨(dú)或者聯(lián)合應(yīng)用 ， 對(duì)耳蝸興奮性 毒性損傷有一定的保護(hù)作用。參考文獻(xiàn) 1 ． C o r w i nJ T ，C o t a n c h eDA ． R e g e n e r a t i o no fs e n s o r yh a i rc e H sa f t e ra c o u s t i ct r a u

14、 m a ． S c i e n c e ， 1 9 8 8 ， 2 4 0( 4 8 6 0 ) ： 1 7 7 2 - 1 7 7 4 ．2． R u b e lE W． R e g e n e r at i o no fh a i rc e l l si nt h ea v i a ni n n e re a r ． i nD a nc e rA L ，H e n d e r s o nD ， S a l v iI U (e d

15、s ) ： N o i s e- I n d u c e dH e a r i n gL 帆 S t ． L o u i s ， MO ： Mo s b y - Y e a rB o o k ， 1 9 9 2 ， 2 0 4 - 2 2 7 ．3 ．P u j o lR ， P u e l 兒 ， G e r v a i sA C ， e ta 1 ． P a t h o p h y s i o l o g yo ft h eg h

16、t a m a t e r -g i cs y n a p s esi nt h ec o c h l e a ． A c t aO t o l a r y n g o l ，1 9 9 3 ，1 1 3 ( 3 ) ：3 3 0 - 3 3 4 ．4 ． C h o iD W ，R o t hma nS M． T h er o l eo fs l u t ~ t en e u r o t o x i c i t yi nh y -p

17、o x i c - i s c h e mi cn e u r o n a ld e a t h ． A n n aRe vN e u r os ei ， 1 9 9 0 ， 1 3 ：l 7 1 ． 1 8 2 ．5 ．P u e l 兒 ， P u j o lR ， T r i b i l l a cF ， e ta LE x c i t a t o r ya m i n oa ci da nt a g o n i s t sp r

18、 o t e c tc o ch l e a r a u d i t o r y n e u r o n sf r o m e x e i t o t o x i c i t y ． JC o mpN e u r o l ，1 9 9 4 ， 3 4 1( 2 ) ： 2 4 1 - 2 5 6 ．6 ． J a ns s e nR， S c h w e i t z e rL ， J e n s e nK F ． Gl u t a

19、 ma t en e u r ot o x i c i t yi nt hed e v e l o p i n gr a tc o ch l e a ：p h y s i o l o s i c a la n dm o r p h o l o g i c a la p p r o a -c h e s ． B r a i nR e s ， 1 9 9 1 ， 5 5 2( 2 ) ： 2 5 5 - 2 6 4 ．7 ．P u j o

20、lR ， R e b i l a r dG ， P u e lJ L ， e ta LG l u t a m a t en e u r o t o x i c i t yi nt h eF o r e i g nMe d i c 8 1S c i e n c e s ． J u l y2 O D 5 ． v o L2 9 ． N n4e o ch i e a ： ap o s s i b l ec o n s e q u e n c e

21、o fi s eh e mi co ra n o x i cc o n d i t i o n so c．c u t t i n gi na g i n 導(dǎo)A c t aO t o l a r y n g o l ， 1 9 9 1 ， ( S u p p l4 6 7 ) ： 3 2 - 3 6 ．8 ． P u j o lR S e n s i t i v ed e v e l o p m e n t a lp e r i o d

22、a nda c o u s t i ct r a u m a ： f a c t sa ndh y p o t he s e s ， i nD a n c e rA L， He n d e r s o nD，S a lv i R J ，Ha m e mi kR P( e ds ) ： N o i s e— I n d u c e dH e a r i n gL o s s ． S t ．L ou i s ， M O ： M o s b

23、 y — Y e a rB ok ，1 9 91 ． 1 9 6 _ 2 0 3 ．9 ．P u j o l R ， d ’ A ld i nC h G ， S a f i e di n eS ， e t8 1 ． R e p a i ro f i n n e rh a i rc e l 1 ． a n ．d i t o r y n e r v ee y n a p s esa ndr e c o v e r y o ff u n

24、c t i o na f t e ra n e x c i t o t o x i ci n -j u r y ． L i f eS ei ， 1 9 9 5 ， 3 1 8( 1 ) ： 6 7 - 7 5 ．1 0． O e s t r e i c h e rE， Wo l f g a ngA， F e l i xD ． No f t hec o c h i e ． a l “i n n e rh a i rc e ls y n

25、a p s e— i mp l i c a t i o n sf o ri n n e re ． a l “ t he r a p y ． Ad v — Ot o r h i -n o l a r y n g o l ， 2 0 0 2 ， 5 9 ： 1 3 1 - 1 3 9 ．1 1 ． Ha k u b aN， K o g aK， S h u d o uM， e ta LHe a r i n gl o s sa n ds l u

26、 ~ n m t ee f l u xi nt hep e r i l y mp hf o l o w i n gt r a n s i e n th i n d b r a i ni s c h e mi ai ng e r b i l s ． JC o m pN e u r o l ， 2 0 0 0 ， 4 1 8( 2 ) ： 2 1 7 - 2 2 6 ．1 2 ． We i l e rI J ．G r e e n o u g

27、 hW Me t a b o t r o p i cs ht a ma t er e c e p t o r st r i g g e rp o s t s y n a p t i cp r o t e i ns y n t h e s i s ． P r ocN a i lAe adS e iU S A，1 9 9 3 ，9 0( 1 5 ) ： 7 1 6 8 - 7 1 7 1 ．1 3 ． Ma y a tE， L e me r

28、Na t o l iM， R o n d o u i nG， e ta LK a i n a t ei n d u c e d s t at u se p i l e p t i c u sl e a d st oad e l a y e d i n c r e a s ei nv a r i o u ss p e c i f i cg I u t a m a t eme t a b o t r o p i cr e c e p t

29、 o rr e s p o n s e si nt heh i p p o c a mp u s ． B r a i nR e s ， 1 9 9 4，6 45( 1 - 2 ) ： 1 8 5 - 2 0 0 ．1 4 ． S a f i e dd i n eS ， E y b a li nM． C o - e x p r e s s i o no fNMDAa n dAM PA ／ k a i n i t er e c e p t

30、o rm R N A si nc o ch l e a rn e u r o n s ． N e u r o r e p or t ．1 9 9 2 ， 3( 2 ) ： l 1 4 5 -l 1 4 8 ．1 5 ． K a lbRG， L i d o wMS ， Ha l s t e d MJ ， e ta LN- me t hy - D - a s p a r t a t er e c e p t o r sa It r a n

31、 s i e n t l ye x p r es s e di nt hed e v e l o p i n gs p i n a lc o r dv e n t r a lh o r n ． P r o c N a t lA e adS eiU S A ， 1 9 9 2 ， 8 9( 1 8 ) ： 8 5 0 2 - 8 5 0 6 ．1 6 ． P u j o l R ， G e r v a i s A C ， E y b a

32、 l i n M， e ta LE f e c to f a d o p a m i n e r s i cD 2a g -o n i s t ( p i r i b e d i l )u p o ni s c h e m i a - i n d u c e d n e u r o t o x i c i t yi nt h ec o c h l e ag mn e a p i g ． 2 9 t h Wo r k s h o p

33、o nI n n e rE a r B i o l o g y ， E n g e l b e r g ， S wi t z e r -l a n d ， Au 導(dǎo)3 0 t os e p L2 ， 1 9 9 2 ．1 7 ． S a f i e dd i n eS ， P u e l 兒 ， P u j o lR ， e ta 1 ． R e c o v e r yo fA B Rr e s p o n s e sa ndt r

34、a n s i t o r y i n c r e a s eo f t r a n s mi t t e r - r el a t e d m RNAe x p r e s s i o na f t e ri n t r a -c o ch l e a r A MP A ． X V l t hA s s o c i a t i o nf o rR e s e a r c hi nO t o l a r y n g o l o g

35、 yMi d w i n t e rMe e t i n g ． S t ．P e t e r s b u r g ， F L , 1 9 9 3 ．1 8 ． Ma u r e rJ ， H e i n r i c hUR， Hi n n iM， e ta LA l t e r a t i o no ft hec a l c i u mc o n -t e n ti ni n n e rh a i rc e l l so ft hec

36、 o ch le ao ft heg u i n e a p i ga f t e ra cu t en o i s e t r a u maw i t l la n dw i t ho u ta p p l i c a t i o no f t heo r s ~ cc a l c i u m c h a n -n e lb l o ck e rd i l t i a z e m． OR LJO t o r h i n o l

37、 a r y n g o lR e l a tS p e c ，1 9 9 9 ， 61( 6 ) ： 3 2 8 - 3 3 3 ．1 9 ． P u j o l R ， P u e l 兒 ， G e r v a i s A C ， e ta LP a t h o p h y s i o l o g yo f t h eg l u t a m a t e r ~s i cs y n a p s e si nt h ec o ch l

38、e a ~ A c t ao t o l a r y n g o l ，1 9 9 3 ，l 1 3 ( 3 ) ：3 3 0 - 3 3 4 ．2 0 ． N o r d a n gL ， C e s t r e i c h e rE ， A r n o l dW， e ta LG l u t a m a t ei st hea f f e r en t( 3 ) ： 3 5 9 - 3 6 2 ．i nt heh u ma nc o