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文檔簡介
1、現(xiàn)代社會的高速發(fā)展、日趨激烈的社會競爭、以及快節(jié)奏的生活狀態(tài)使越來越多的人們承受著各種生理、心理上的應(yīng)激。越來越多的系統(tǒng)性疾病被證實與心理應(yīng)激、過度的精神壓力存在著相關(guān)關(guān)系??陬M肌是口頜系統(tǒng)的重要組成部分,具有維持下頜穩(wěn)定、參與咀嚼運動、以及參與下頜發(fā)育的重要功能。大量研究結(jié)果表明,異常的心理狀態(tài)與口頜肌的結(jié)構(gòu)功能異常存在著相關(guān)關(guān)系,包括口頜肌疲勞、疼痛敏感、微結(jié)構(gòu)和功能等一系列變化。本課題組前期研究結(jié)果證實,心理應(yīng)激能夠激活腦內(nèi)控制下
2、頜運動的相關(guān)核團,并且興奮性遞質(zhì)谷氨酸傳遞增強,使得口頜肌肌緊張度升高,直接或間接導(dǎo)致其病理變化。在口頜肌,尤其是深層咬肌內(nèi),含有較多的本體覺感受器肌梭,肌梭的主要功能是感知肌肉的牽拉、張力、運動速率的變化等,并將這些本體覺信息傳遞至神經(jīng)中樞而做出反應(yīng)。研究表明,咬肌肌梭傳入神經(jīng)與腦內(nèi)頜面部運動相關(guān)核團形成復(fù)雜的神經(jīng)聯(lián)系,是參與口頜肌牽張反射、調(diào)節(jié)口頜肌運動的重要組成部分。咬肌肌梭傳入神經(jīng)元屬于假單極神經(jīng)元,其細胞體位于腦干部位的三叉神
3、經(jīng)中腦核(Mesencephalic trigeminal nucleus,Vme),是全身唯一一類胞體位于腦內(nèi)的初級傳入神經(jīng)元,因此,Vme神經(jīng)元的興奮性不僅受到口頜肌的牽張變化所影響,還同時被一系列來自于腦內(nèi)其他部位的神經(jīng)終末投射所調(diào)節(jié)。研究證實,肌梭傳入神經(jīng)元屬于谷氨酸能神經(jīng)元,興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸以及其相關(guān)受體在肌梭傳入神經(jīng)傳導(dǎo)本體覺信息過程中發(fā)揮重要作用。那么,在機體受到心理應(yīng)激時,咬肌肌梭以及肌梭傳入神經(jīng)元會發(fā)生怎樣結(jié)構(gòu)與功
4、能的變化,谷氨酸及其受體又在其中發(fā)揮了怎樣的作用,目前尚未見相關(guān)研究報道。
本研究建立大鼠慢性束縛應(yīng)激模型,采用行為學(xué)實驗、ELISA技術(shù)、組織病理染色、全細胞膜片鉗技術(shù)、免疫組織熒光染色、以及透射電鏡等方法,探究了大鼠在慢性心理應(yīng)激狀態(tài)下咬肌肌梭以及肌梭傳入神經(jīng)的一系列變化,并從谷氨酸受體之一N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptors,NMDARs)出發(fā),采用NMDARs抑制劑M
5、K801對其進行拮抗,探討神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸及其受體在這一過程中的作用機制。
本研究分為兩部分實驗,具體如下:
第一部分:心理應(yīng)激對大鼠咬肌肌梭形態(tài)學(xué)及肌梭傳入神經(jīng)元興奮性影響的研究
實驗一大鼠心理應(yīng)激模型的建立與評價
我們將大鼠采用隨機方法分為四組:對照組,心理應(yīng)激組,低劑量 MK801組(0.1mg/kg),高劑量MK801組(0.2mg/kg)。應(yīng)激組大鼠給予6 h/day的束縛應(yīng)激,持續(xù)14天
6、,建立大鼠慢性心理應(yīng)激模型。藥物組大鼠通過腹腔注射藥物,兩天一次。我們通過體重測定、行為學(xué)檢測以及血清學(xué)檢測驗證動物模型,結(jié)果顯示,心理應(yīng)激組大鼠的體重增長速度明顯減慢;大鼠在曠場中的中央活動距離、總活動路程、移動速率明顯降低;高架十字迷宮中大鼠進入開臂的時間與次數(shù)、以及活動總路程明顯降低;血清皮質(zhì)酮(Corticosterone,CORT)與促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH)水平明顯升
7、高。而MK801能夠劑量依賴性的減輕動物的應(yīng)激樣行為學(xué)、血清學(xué)變化。本部分實驗結(jié)果證實了慢性束縛應(yīng)激能夠造成大鼠處于心理應(yīng)激狀態(tài),保證了后續(xù)實驗的進行。
實驗二心理應(yīng)激對大鼠咬肌肌梭形態(tài)學(xué)影響的研究
在本實驗中,我們通過對深層咬肌進行組織學(xué)切片并進行HE染色,結(jié)果發(fā)現(xiàn),心理應(yīng)激以及MK801治療對大鼠深層咬肌的組織學(xué)結(jié)構(gòu)沒有明顯的影響作用;并且,心理應(yīng)激或MK801治療對咬肌肌梭的數(shù)目、梭內(nèi)肌纖維數(shù)量、直徑以及肌梭囊
8、壁厚度沒有明顯的影響。以上結(jié)果說明,心理應(yīng)激對大鼠咬肌肌梭在光鏡水平下的結(jié)構(gòu)沒有影響作用。
實驗三心理應(yīng)激對大鼠咬肌肌梭傳入神經(jīng)元興奮性影響的研究
在本實驗中,我們通過全細胞膜片鉗技術(shù),觀察心理應(yīng)激對咬肌肌梭傳入神經(jīng)元電生理特性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),心理應(yīng)激能夠明顯降低肌梭傳入神經(jīng)元的靜息膜電位(Resting membrane potential,RMP),升高動作電位(Action potential,AP)發(fā)放幅度
9、,延長AP發(fā)放時間,降低后超極化電位(After hyperpolarization,AHP)幅度,并且增加了一定刺激電流下神經(jīng)元的AP發(fā)放頻率。同時,心理應(yīng)激還明顯增加了肌梭傳入神經(jīng)元自發(fā)性興奮性突觸后電流(Spontaneous excitatory postsynaptic current,sEPSC)的頻率與幅度。MK801能夠劑量依賴性拮抗心理應(yīng)激帶來的上述變化。實驗結(jié)果說明,心理應(yīng)激能夠明顯提高肌梭傳入神經(jīng)元的神經(jīng)興奮性。而
10、MK801治療能夠一定程度上減輕心理應(yīng)激對神經(jīng)元興奮性的增強作用。
第二部分:心理應(yīng)激對大鼠咬肌肌梭及肌梭傳入神經(jīng)元影響的機制研究
實驗一心理應(yīng)激對大鼠咬肌肌梭及肌梭傳入神經(jīng)元谷氨酸相關(guān)物質(zhì)表達影響的研究
在本部分實驗中,我們通過免疫組織熒光染色技術(shù),從谷氨酸及其受體出發(fā),觀察心理應(yīng)激對大鼠咬肌肌梭傳入神經(jīng)元相關(guān)物質(zhì)表達的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),心理應(yīng)激能夠增加咬肌肌梭傳入神經(jīng)元外周末梢(肌梭環(huán)螺形末梢)與中樞末梢
11、也就是三叉神經(jīng)運動核(Trigeminal motor nucleus,Vmo)的囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運體1(Vesicular glutamate transporter of type1,VGLUT1)的表達,同時增加了神經(jīng)元胞體的谷氨酰胺酶2(Glutaminase2,GLS2)的含量。其次,心理應(yīng)激能夠明顯增加Vme內(nèi)神經(jīng)終末的 VGLUT1表達量,并且增加了肌梭傳入神經(jīng)元內(nèi) NMDAR1、NMDAR2A、NMDAR2B的表達量。MK
12、801治療對于心理應(yīng)激造成的 VGLUT1陽性終末、以及GLS2的表達升高沒有抑制作用,而對心理應(yīng)激造成的NMDARs表達有明顯的抑制作用。實驗結(jié)果表明,心理應(yīng)激導(dǎo)致了肌梭傳入神經(jīng)元谷氨酸合成與轉(zhuǎn)運的增加,同時其受到的谷氨酸能突觸傳遞也增加,兩者共同作用,導(dǎo)致了Vme神經(jīng)元興奮性的增強。
實驗二心理應(yīng)激對大鼠咬肌肌梭傳入神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)影響的研究
在本部分實驗中,我們采用透射電鏡技術(shù),觀察了心理應(yīng)激對Vme部位神經(jīng)元超
13、微結(jié)構(gòu)的影響作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),心理應(yīng)激能夠明顯增加Vme內(nèi)與神經(jīng)元胞體形成的興奮性突觸的數(shù)量、突觸前終末內(nèi)線粒體的數(shù)量、以及突觸后致密區(qū)(Post synaptic density,PSD)的長度與厚度,而心理應(yīng)激對抑制性突觸的數(shù)量以及PSD沒有明顯影響作用。并且 MK801治療能夠明顯降低心理應(yīng)激導(dǎo)致的興奮性突觸 PSD的長度與厚度的增加,但對興奮性突觸以及突觸前終末內(nèi)線粒體的數(shù)量增加沒有明顯的抑制作用。實驗結(jié)果說明,心理應(yīng)激通過增加對
14、Vme神經(jīng)元的興奮性神經(jīng)終末投射作用而增強了肌梭傳入神經(jīng)元的興奮性。
研究結(jié)論:
束縛應(yīng)激模型造成的心理應(yīng)激狀態(tài)能夠明顯增強大鼠咬肌肌梭傳入神經(jīng)元的興奮性,其結(jié)果導(dǎo)致了咬肌本體覺傳入沖動增強。而谷氨酸作為肌梭傳入神經(jīng)元傳遞信息的主要興奮性遞質(zhì),其在神經(jīng)元胞體內(nèi)的合成與其向神經(jīng)終末的轉(zhuǎn)運都出現(xiàn)了明顯的增多。同時,心理應(yīng)激還增加了肌梭傳入神經(jīng)元胞體所在部位Vme的谷氨酸能投射,以及NMDARs的表達,并從超微結(jié)構(gòu)的角度證
15、實了心理應(yīng)激確實增加了與Vme神經(jīng)元形成突觸的數(shù)量以及 PSD的長度與厚度。另一方面,NMDARs拮抗劑MK801通過抑制Vme內(nèi)NMDARs的表達量,以及在超微結(jié)構(gòu)下減少PSD的長度與厚度,達到減輕心理應(yīng)激導(dǎo)致肌梭傳入神經(jīng)元興奮增強的作用。因此,本研究結(jié)果為進一步系統(tǒng)深入的研究心理應(yīng)激對口頜肌的影響作用、心因性因素致口頜系統(tǒng)疾患的發(fā)病機理及其防治措施提供理論基礎(chǔ)。
本課題的創(chuàng)新點:
1.通過建立動物模型,首次探究了
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