硫辛酸注射液處方工藝優(yōu)化及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高.pdf

1、硫辛酸是一種強(qiáng)抗氧化劑，用于改善糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的癥狀。硫辛酸在德國(guó)開始用于臨床，作為處方藥用于糖尿病DPN患者的治療已有30余年的歷史，占有重要的臨床地位，有著廣泛的應(yīng)用前景。
　　硫辛酸幾乎不溶于水，硫辛酸注射液具有高溫滅菌不穩(wěn)定的特點(diǎn)，由此造成硫辛酸注射液不同廠家上市品處方各異，處方工藝與產(chǎn)品質(zhì)量控制水平差異較大，不利于產(chǎn)品質(zhì)量控制和藥監(jiān)部門的監(jiān)管。本文中對(duì)硫辛酸注射液進(jìn)行了處方優(yōu)化，使用氫氧化鈉為pH調(diào)節(jié)劑，同

2、時(shí)增加硫辛酸溶解度，氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑，避免了有機(jī)助溶劑的使用，減少了有機(jī)溶劑對(duì)人體產(chǎn)生的潛在安全性風(fēng)險(xiǎn);同時(shí)輔料廉價(jià)易得，降低成本，利于工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，在原國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加已知雜質(zhì)（六種）的研究，增強(qiáng)了對(duì)硫辛酸注射液的產(chǎn)品質(zhì)量控制，降低了原國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中僅控制未知雜質(zhì)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。第一章，運(yùn)用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的研發(fā)理念，通過文獻(xiàn)調(diào)研分析、上市品說明書及質(zhì)量研究解析，確定了目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況、關(guān)鍵質(zhì)量屬性，整體上實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)

3、品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，建立了產(chǎn)品開發(fā)控制策略。第二至五章，主要研究?jī)?nèi)容、試驗(yàn)方法及結(jié)果如下:
　　研究?jī)?nèi)容及方法:(1)采用高效液相色譜法，確定本品有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定方法。(2)參考上市品處方，通過處方篩選研究確定了最佳的處方和配制、灌裝、滅菌的關(guān)鍵工藝參數(shù)，確定了中試生產(chǎn)規(guī)模的處方工藝。(3)按照擬定的中試生產(chǎn)處方工藝進(jìn)行三批樣品生產(chǎn)，并依據(jù)擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面的質(zhì)量研究和樣品檢驗(yàn)。(4)對(duì)三批中試產(chǎn)品按照制定的硫辛酸注射液質(zhì)量標(biāo)

4、準(zhǔn)，進(jìn)行10天影響因素試驗(yàn)、6個(gè)月加速及長(zhǎng)期試驗(yàn)，評(píng)價(jià)產(chǎn)品穩(wěn)定性，為有效期確立提供依據(jù)。
　　結(jié)果:(1)確定有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)以215nm為檢測(cè)波長(zhǎng)，十八烷基硅烷鍵合硅膠柱為固定相，0.005mol/L的磷酸二氫鉀(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0)-甲醇-乙腈(45∶59∶18)為流動(dòng)相，系統(tǒng)適用性試驗(yàn)和專屬性試驗(yàn)符合要求。含量檢測(cè)采用與有關(guān)物質(zhì)相同的色譜條件，采用高效液相色譜法，確定的色譜條件下，能夠有效的控制硫辛酸注射液含量和有關(guān)物質(zhì)。

5、(2)確定使用氫氧化鈉為pH調(diào)節(jié)劑，投料溫度在30～40℃、攪拌溶解時(shí)間10min，充氮控制溶液溶解氧含量在2ppm以下，中間產(chǎn)品pH值8.2～8.3，滅菌條件115℃30min，能夠有效的控制產(chǎn)品質(zhì)量。活性炭用法用量的研究表明，活性炭對(duì)硫辛酸的吸附作用不明顯，確定使用0.05％的活性炭，能夠保證產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素的可控性。(3)三批中試生產(chǎn)樣品的性狀、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)、含量等各檢測(cè)指標(biāo)均符合規(guī)定。在擬定的處方工藝條件下實(shí)施中試生