課件：免疫學(xué)導(dǎo)論

1、免疫學(xué)導(dǎo)論,授課教師：林科Tel:13884753926Email：keke5110@yahoo.com.cn,第一章 緒論第二章 抗原第三章 抗體第四章 補體系統(tǒng)第五章 免疫系統(tǒng)的細(xì)胞與組織器官第六章 主要組織相容性復(fù)合物第七章 抗原抗體反應(yīng)及應(yīng)用第八章 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答第九章 免疫調(diào)節(jié)第十章 超敏反應(yīng)第十一章 異常免疫應(yīng)答第十二章 免疫系統(tǒng)的進(jìn)化,,重點,第

2、一章 緒論,第一節(jié) 免疫學(xué)的由來和發(fā)展第二 節(jié) 免疫學(xué)的基本概念,免疫系統(tǒng)（免疫組織與器官、免疫細(xì)胞、免疫分子）,,機制、途徑,,防御、識別、排除異物,？,經(jīng)驗免疫學(xué)時期 （公元18世紀(jì)末以前） ---免疫學(xué)起源階段 天花病人復(fù)原后對天花有持續(xù)的免疫性 人痘 牛痘——英國醫(yī)生Jenner,第一

3、節(jié) 免疫學(xué)發(fā)展簡史,,7天,3天,5天,天花發(fā)病過程,科學(xué)免疫學(xué)時期 （19世紀(jì)中葉~20世紀(jì)中葉） ---免疫學(xué)創(chuàng)立及實驗階段 ⑴1880年P(guān)asteur首次制備減毒活霍亂疫苗 ——免疫學(xué)誕生的重要標(biāo)志 ⑵1890年Behring抗體（Ab）的發(fā)現(xiàn)

4、 ⑶1898年，P.Ehrlich關(guān)于抗體形成的側(cè)鏈學(xué)說 ⑷1901年Landsteiner發(fā)現(xiàn)了ABO血型系統(tǒng)。,路易·巴斯德（Louis Pasteur，1822－1895） ——法蘭西的英雄 葡萄酒之父微生物學(xué)的奠基人培育免疫疫苗第一人,,機遇偏愛有準(zhǔn)備的頭腦,,ABO血型系統(tǒng)根據(jù)紅細(xì)胞表面有無特異性抗原（凝集原）A和B來劃分先天遺傳血型的劃分 血型的遺

5、傳,血型不合與新生兒溶血癥對新生兒而言，如果剛出生的孩子與母親的血型不合就容易造成溶血，表現(xiàn)為黃疸，貧血。 新生兒發(fā)生溶血，最常見的是母嬰ABO血型不合引起的同族免疫性溶血。尤其是母親血型為O型、父親是AB型的時候，因為這樣血型的父母生出的孩子，血型不是A型就是B型，必然發(fā)生母嬰血型不合。據(jù)統(tǒng)計，在所有分娩中，大概有20%-30%出現(xiàn)母嬰血型不合，但發(fā)生新生兒溶血病的只占約10%,Rh血型   

6、在人類紅細(xì)胞上存在一種特殊的抗原，與恒河猴（Rhesus Macacus）紅細(xì)胞上的抗原相同，稱“Rh”抗原，凡含有這種抗原的為Rh陽性，不含這種抗原的為Rh陰性。在白種人中Rh陰性者較多，占15％，而我國漢族人群中絕大多數(shù)為Rh陽性，Rh陰性者不足1％。[臨床意義]    1．防止Rh血型系統(tǒng)所致的溶血性輸血反應(yīng)：Rh陰性患者如輸入Rh陽性血液后便可刺激機體產(chǎn)生抗Rh抗體，當(dāng)再次輸入Rh陽性血液時，

7、就會發(fā)生溶血性輸血反應(yīng)。如Rh陰性婦女曾孕育過Rh陽性胎兒，當(dāng)輸入Rh陽性血時亦可發(fā)生溶血反應(yīng)。所以需要輸血的患者和供血者，除檢查ABO血型外，還應(yīng)做Rh血型鑒定，以避免這種情況的發(fā)生。,2．Rh陽性紅細(xì)胞引起的新生兒溶血癥：Rh陰性的母親孕育了Rh陽性的胎兒后，胎兒的紅細(xì)胞若有一定數(shù)量進(jìn)入母體時，即可刺激母體產(chǎn)生抗Rh陽性抗體，如母親再次懷孕生第二胎時，此種抗體便可通過胎盤，溶解破壞胎兒的紅細(xì)胞造成新生兒溶血。若孕婦原曾輸過Rh陽性血

8、液，則第一胎即可發(fā)生新生兒溶血。,近代免疫學(xué)時期 （20世紀(jì)中葉至今） ---免疫學(xué)發(fā)展階段 體液免疫方面 1944年，Burnet 發(fā)現(xiàn)了免疫耐受性 1957年，Burnet提出克隆選擇學(xué)說 1959年，G.M.Edelman和R.R.Porter對抗體一級 結(jié)構(gòu)的闡明 1975年，Kohler

9、和Milstein發(fā)明制備單克隆抗體的雜交瘤技術(shù),細(xì)胞免疫方面1957年，Glick發(fā)現(xiàn)了B細(xì)胞1961年，Miller等發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞1963年，G.D.Snell關(guān)于與移植排斥密切相關(guān)的MHC1967年，Claman等證明了T、B細(xì)胞間的協(xié)同作用,1975 年后，分子生物學(xué)帶動免疫學(xué)的發(fā)展,也產(chǎn)生了許多分支學(xué)科目前研究的熱點T 、 B 細(xì)胞抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路細(xì)胞程序性死亡途徑免疫診斷、治療

10、、DNA疫苗等,第二節(jié) 免疫學(xué)的基本概念,免疫組織與器官,紅細(xì)胞（red blood cell, RBC ）,血小板（platelet）,濾泡樹突狀細(xì)胞（folicular DC，F(xiàn)DC),朗格漢斯細(xì)胞（Langerhan’s cells，LH）,嗜堿性粒細(xì)胞(basophilic granulocyte),嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophilic granulocyte ),（嗜）中性粒細(xì)胞(neutrophilic gran

11、ulocyte),肥大細(xì)胞（mast cell),巨噬細(xì)胞（macrophage),第二章 抗原,第一節(jié) 抗原的基本概念及類別第二節(jié) 抗原的分子基礎(chǔ)第三節(jié) 抗原的免疫特性第四節(jié) 侵染性抗原第五節(jié) 疫苗,,,抗原（ antigen，Ag ）是一類能刺激機體免疫系統(tǒng)發(fā)生免疫應(yīng)答，并能與相應(yīng)免疫應(yīng)答產(chǎn)物（抗體或T細(xì)胞受體）在體內(nèi)外發(fā)生特異性結(jié)合的物質(zhì)TCR(T cell receptor)：T細(xì)

12、胞(抗原識別)受體 BCR(B cell receptor)：B細(xì)胞(抗原識別)受體,T細(xì)胞表面受體（TCR）,B細(xì)胞表面受體（BCR）,Ag,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,T,T,B,漿細(xì)胞,致敏T細(xì)胞,抗體,,,抗原性,免疫原性,凡具有免疫原性和抗原性的物質(zhì)稱為完全抗原。只有抗原性而不具有免疫原性的物質(zhì)稱為半抗原。如二硝基酚、青霉素,賦予半抗原以免疫原性的蛋白質(zhì)稱為載體,,,半抗原,+ 蛋白質(zhì)（載體）,,完全抗原,半抗

13、原,,,+,,載體,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,抗體,完全抗原,,,常用載體 1）大分子蛋白質(zhì)BSA（牛血清蛋白）、OA（卵清蛋白）、BGG（牛血清丙種球蛋白）、KLH（匙孔蠐血藍(lán)蛋白）2）多聚賴氨酸,半抗原沒有免疫原性，不會引起免疫反應(yīng)。但在某些特殊情況下，如果半抗原和大分子蛋白質(zhì)結(jié)合以后，就獲得了免疫原性而變成完全抗原，也就可以刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體和效應(yīng)細(xì)胞。在青霉素進(jìn)入體內(nèi)后，如果其降解產(chǎn)物和組

14、織蛋白結(jié)合，就獲得了免疫原性，并刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗青霉素抗體。當(dāng)青霉素再次注射人體內(nèi)時，抗青霉素抗體立即與青霉素結(jié)合，產(chǎn)生病理性免疫反應(yīng)，出現(xiàn)皮疹或過敏性休克，甚至危及生命。,,,,同種異型,,,,異種抗原,,機體對正常的自身組織和體液成分處于免疫耐受狀態(tài)，當(dāng)自身耐受被打破，即可引起自身免疫應(yīng)答。包括改變的自身抗原和隱蔽的自身抗原。,自身抗原,異嗜性抗原（heterophil antigen，又稱Forssman抗原）,概念：不同種屬

15、生物間存在的共同抗原,超抗原(super antigen,SAg),只需極低濃度即可激活2%-20%T細(xì)胞克隆，產(chǎn)生極強的免疫應(yīng)答的抗原。類似絲裂原的作用。,,1／10000,佐劑（adjuvant）,概念 預(yù)先或與抗原同時注入機體，可增強機體對抗原的免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答類型的非特異性免疫增強性物質(zhì)。,種類 微生物及其產(chǎn)物：如結(jié)核桿菌、卡介苗短小棒狀桿菌、白日 咳桿菌等無機化合物：氫氧化鋁、明礬等 合成佐劑：如雙鏈多聚

16、肌胞苷酸（ polyI:C ） 油劑：如弗氏佐劑、礦物油、植物油 弗氏佐劑與弗氏不完全佐劑：動物實驗最常用,佐劑的作用機制 改變抗原物理性狀，延長抗原在體內(nèi)存留的時間。 刺激單核巨噬細(xì)胞增強其對抗原的處理和遞呈能力。 刺激淋巴細(xì)胞增生和分化，從而增強和擴大免疫應(yīng)答的效應(yīng)。,佐劑的注射方式皮下/腹腔 一周以上,第四節(jié) 侵染性抗原,細(xì)菌,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2024/4/3,50,可編輯,

17、鏈球菌,痢疾桿菌,傷寒桿菌,真菌,絲狀菌,白色念珠菌,病毒,腺病毒,狂犬病毒,流感病毒,冠狀病毒,基因槍法,第三章 抗體,抗體主要存在血液中，也可以存在組織液和外分泌液中，因此，將抗體介導(dǎo)的免疫就稱為體液免疫1937年Tiselius和Kabat用電泳技術(shù)將血清蛋白分成白蛋白、 α 、 β 、及 γ 球蛋白等組分，其后證明抗體活性是在 γ 球蛋白部分，因此，很長一段時間內(nèi)，抗體就稱為 γ 球蛋白（丙種球蛋白）。實際上，抗體的活

18、性除 γ 球蛋白外還存在 α 和 β 球蛋白處,抗體的發(fā)現(xiàn),抗體和免疫球蛋白,抗體（ Antibody,Ab）指能和相應(yīng)抗原特異性結(jié)合的具有免疫功能的球蛋白免疫球蛋白（ Immunoglobulin,Ig）指具有抗體活性的或化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似球蛋白Ab都是Ig，Ig不一定是Ab,即并非所有的免疫球蛋白都具有抗體活性 。（Ig包含Ab） Ab是生物學(xué)功能上概念，Ig是化學(xué)結(jié)構(gòu)上概念,免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)與功能,由二硫鍵連接四條

19、肽鏈形成的 Ig單體分子,可變區(qū)（variable region, V區(qū)） 恒定區(qū)（constant region, C區(qū)）,{,重鏈（heavy chain，H） 2條輕鏈（light chain，L） 2條,可分為κ型和λ型,{,重鏈的可變區(qū)稱為VH，輕鏈的可變區(qū)稱為VL重鏈的恒定區(qū)稱為CH，輕鏈的恒定區(qū)稱為CL,V 區(qū)中，某些位置的氨基酸的組成和排列順序變化頻率更高，這些區(qū)域稱為超變區(qū),超變區(qū)（ hypervariabl

20、e region, HVR ）,V H 和 V L 的三個高變區(qū)共同組成 Ig的抗原結(jié)合部位，該部位形成一個與抗原決定簇互補的表面，故高變區(qū)又稱為決定簇互補區(qū)（complementarity-ditermining region,CDR）,分別稱為CDR1、CDR2、CDR3,框架區(qū)（framework regions，F(xiàn)Rs） V區(qū)中，高變區(qū)以外的區(qū)域，氨基酸的組成和排列相對穩(wěn)定，稱為框架區(qū)框架區(qū)不與抗原直接結(jié)合，但能維持高變區(qū)

21、結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。,X射線晶體衍射分析表明，F(xiàn)Rs的 保守序列形成β片層結(jié)構(gòu)，而CDRs則位于環(huán)形結(jié)構(gòu)中,,鉸鏈區(qū)(hinge region)在CHl和CH2之間，含較多脯氨酸和半胱氨酸殘基，不易構(gòu)成氫鍵。妨礙螺旋結(jié)構(gòu)的形成，而呈伸展?fàn)顟B(tài)，從而保持相當(dāng)柔曲性。鉸鏈區(qū)功能為：①當(dāng)Ig與抗原結(jié)合時，該區(qū)可轉(zhuǎn)動，以使Ig分子兩個可變區(qū)的抗原結(jié)合部位盡量與不同距離的2個抗原表位(epitope)配合，起彈性和調(diào)節(jié)作用；②有利于Ig分子變構(gòu)，暴

22、露lg的補體結(jié)合點。鉸鏈區(qū)對木瓜蛋白酶、胃蛋白酶敏感，易被這些酶水解。 IgM和IgE無鉸鏈區(qū)。,Ig的功能區(qū),L 鏈功能區(qū)： VL 、 CL H 鏈功能區(qū)： VH 、 CH1 、 CH2 、 CH3 （ Ig G 、 IgA 、 IgD ） ,IgM 和 IgE 的重鏈有五個功能區(qū)，多一個功能區(qū)， CH4 。,{,1 、 V H 和 V L ——抗原結(jié)合的部位 2 、 C L 和 C H 1 ——同種

23、異型遺傳標(biāo)志所在 3 、 （IgG） C H 2 和 （IgM ）C H 3 ——補體結(jié)合位點4 、 (IgG) C H 2和CH3——通過胎盤和粘膜5、 （IgG）C H 3 及（ IgE ）C H 2 和 C H 3 ——Fc 受體結(jié)合位點,免疫球蛋白的其他成分,連接鏈（ joining chain ） 簡稱 J 鏈，由漿細(xì)胞合成，連接 5 個單體 IgM 成五聚體， 2 個 IgA 成雙聚體，故 J 鏈起穩(wěn)定多聚體的作用

24、分泌片（ secretory piece ） 簡稱 SP, 由上皮細(xì)胞合成，和分泌型 IgA 連接，使之不受環(huán)境中酶的破壞,Ig的四級結(jié)構(gòu),一級結(jié)構(gòu)：110個aa左右二級結(jié)構(gòu)：β片層和Loop環(huán)三級結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)域四級結(jié)構(gòu)：四條肽連 二硫鍵和非共價鍵,抗體的異質(zhì)性 不同抗原甚至同一抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白，在其特異性以及類型等諸多方面均不盡相同，呈現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。,表現(xiàn)為兩個方面,免疫球蛋白的分類,ADCC（An

25、tibody－dependent cell－mediatedCytotoxicity）抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。IgG 或IgA 與靶細(xì)胞結(jié)合后其Fc 段和攜帶FcγR的效應(yīng)細(xì)胞（NK cells 、Mф 、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞）結(jié)合，釋放穿孔素或顆粒酶導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解或凋亡。,Ig基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控,Ig基因的多樣性,,胚胎細(xì)胞的V-J或V-D-J重排 （DNA多樣性的主要來源）基因重組的連接變異性（三方面）體細(xì)胞基因

26、突變,免疫球蛋白的生物學(xué)功能 1、 與抗原特異性結(jié)合 2、 激活補體 3、 與組織細(xì)胞表面 Fc 受體結(jié)合，介導(dǎo)調(diào)理作用ADCC作用和超敏反應(yīng) 4、 通過胎盤和黏膜,Ig的類別轉(zhuǎn)換 1.定義 一個B細(xì)胞克隆在分化過程中V-D-J功能性基因片段保持不變，而發(fā)生C基因重排，使其表達(dá)的抗體分子發(fā)生H鏈類的改變，稱為類別轉(zhuǎn)換（class switching）

27、 2.舉例 B細(xì)胞克隆 ? IgM ?,IgG,,IFN-γ,IL-4,IgE,,,,IL-5,IgA,B細(xì)胞的發(fā)育過程,第四章 補體系統(tǒng),二、補體系統(tǒng)的三條激活途徑經(jīng)典途徑（classical pathway）替換途徑（alternative pathway） 凝集素途徑（MBL pathway）,(一) 經(jīng)典（傳統(tǒng)）激活途徑 1.激活劑 Ag-Ab復(fù)合物( IgG

28、、IgM )2.參與成分 C1～C93.激活過程（三個階段）識別階段 活化階段 膜攻擊階段,1. 識別階段,C1脂酶形成Ag-Ab復(fù)合物 ? C1q? C1r活化? C1s 活化,2.活化階段C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的形成,2.活化階段C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的形成,3. 膜攻擊階段 膜攻擊復(fù)合體（C5b6789n）形成 C5a