抗肝纖維化藥物的研究與進展

1、2010屆浙江醫(yī)藥高等?？茖W校畢業(yè)設(shè)計（論文）浙江醫(yī)藥高等專科學校畢業(yè)設(shè)計（論文）1抗肝纖維化藥物的研究進展抗肝纖維化藥物的研究進展王友祥王友祥摘要：肝纖維化（HF）是指肝細胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時，肝臟中膠原蛋白等細胞外基因（ECM）的增生與降解失去平衡，導致結(jié)肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的病理過程，也稱為纖維化。研究證實，肝星狀細胞（HSC）在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，有效干預HSC的生物學行為則能成功防治肝纖維化。目前最有

2、效的抗HF措施就是積極有效地根除或控制慢性肝病的始發(fā)因素，對原發(fā)病的有效治療本質(zhì)上就是組織細胞外基因（ECM）沉淀或是促進其降解。最新研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化甚至早期肝硬化都是可以逆轉(zhuǎn)的，因而促進了抗肝纖維化藥物的研究，最終對這方面的研究取得了一定的進展和和成效。本文分四部分介紹抗HF藥物，即化學藥物，中藥，基因藥物和復方聯(lián)合治療藥物。關(guān)鍵詞：關(guān)鍵詞：抗肝纖維化藥物；化學藥；中藥；基因治療；復方聯(lián)合治療0引言引言肝纖維化（Hapaticfib

3、rosisHF）是慢性肝病的重要特征，是進一步向肝硬化、肝癌發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，也是病變纏綿難愈，甚至惡變死亡的主要原因。隨之國內(nèi)外也不斷地對抗肝纖維化藥物進行研究和開發(fā)，理想的抗HF藥物應具有長達幾十年的良好耐受性，對肝臟有特異的靶效應，無毒或低毒。經(jīng)查文獻知醫(yī)藥學領(lǐng)域?qū)垢卫w維化藥物的研究成果已經(jīng)有了一定的進展。因此，本文就目前國內(nèi)外抗肝纖維化藥物中的化學藥物，中藥有效成分，基因藥物，復方聯(lián)合治療藥物的研究進展加以綜述。1化學藥物化學藥

4、物1.1抑制炎癥反應類藥物抑制炎癥反應類藥物炎癥和免疫反應在HF發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮主要作用，抑制或減輕炎癥和免疫反應必將有助于HF的預防或促進其逆轉(zhuǎn)。許多藥物具有抗炎活性，可阻斷刺激物對肝星狀細胞（HSC）的激活熊脫氧膽酸對原發(fā)性膽汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解熱抗炎藥甲苯吡啶酮能有效地逆轉(zhuǎn)實驗性HF；有抗炎活性的藥物馬洛替酯在動物模型上可保護肝細胞、減少肝膠原沉2010屆浙江醫(yī)藥高等?？茖W校畢業(yè)設(shè)計（論文）浙江醫(yī)藥高

5、等?？茖W校畢業(yè)設(shè)計（論文）3類型，分別命名為TGFβ15，在肝纖維化時TGFβ1明顯升高，與膠原、FN、蛋白酶聚糖、PⅢP等反映肝纖維化指標的增加相伴隨[4]。說明TGFβ1與肝纖維化發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。又經(jīng)張敏[5]對45例慢性病毒性肝炎患者肝組織進行的TGFβ1免疫細胞化學檢測，并比較也得出肝臟TGFβ1與肝纖維化關(guān)系更密切。抑制TGFβ1活性可達到抑制基質(zhì)生成和促進基質(zhì)降解的雙重目的。TGFβ1抑制劑有：（1）Dcin一種能降解TG

6、Fβ1的蛋白多；（2）潛在型結(jié)合肽（LatencyassociatedpeptideLAP）一種前TGFβ1相關(guān)性蛋白，在培養(yǎng)的細胞中具有抗纖維化活性；（3）中和性TGFβ1單克隆抗體，在細胞培養(yǎng)中顯示抗纖維化的活性；（4）重組人型抗TGFβ1抗體；（5）TGFβ1可溶性受體拮抗劑，如反義寡核苷酸，重組甘糖6磷酸鹽等。[6]1.5促肝細胞生長素（促肝細胞生長素（HGF）類藥物）類藥物HGF能抑制成纖維細胞增殖分化，減少膠原纖維生成。吳國

7、春等[7]用不同劑量HGF治療肝硬化患者36例，結(jié)果顯示：大劑量HGF具有一定抗肝纖維化作用，其機制可能為：（1）HGF可促進肝細胞內(nèi)DNA的合成，保護肝細胞免疫受損傷；（2）可刺激膠原蛋白酶活性，促進膠原降解；（3）可抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）mRNA的過度表達和肝細胞的凋亡而間接發(fā)揮抗肝纖維化的作用。[7]1.6細胞保護類藥物細胞保護類藥物本類藥物的作用機制為保護肝細胞阻止其凋亡?？莘窦毎?、HSC竇狀內(nèi)皮細胞等能產(chǎn)生前列腺素

8、E1（PGE1），作為局部激素作用于肝細胞，具有保護肝細胞，阻止肝細胞壞死，改善局部微循環(huán)，調(diào)節(jié)免疫病理反應，抑制HF等多種作用[8]。有報道二甲基前列腺素E2（PGE2）可抑制慢性營養(yǎng)性肝損傷模型鼠肝內(nèi)膠原的沉積，顯著改善CCL4誘發(fā)HF大鼠模型的HF程度，在實驗性膽汁性HF尚能減少對PDGF和TGFβ1的反應性。S腺苷甲硫氨酸（SAM）作為一種改善細胞代謝的生化藥物，可防止肝臟因膽汁淤積等導致的肝炎，脂肪肝和肝纖維化，使肝病時炎癥與