7--第17章神經(jīng)-肌肉接頭疾病

1、第十七章 神經(jīng)-肌肉接頭和肌肉疾病,Diseases of Neuromuscular Junction And Muscular Diseases,神經(jīng)病學(xué)(第 7 版),概 述,神經(jīng)-肌肉接頭疾病 (neuromuscular junction, NMJ)是一組NMJ處傳遞功能障礙所引起的疾病 肌肉疾病:骨骼肌疾病,電沖動(dòng)突觸間化學(xué)傳遞,中樞,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢,,支配骨骼肌運(yùn)動(dòng),,NMJ,,,

2、,,,神經(jīng)肌肉接頭,運(yùn)動(dòng)單位是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的最小單位,包括：脊髓和腦干的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞的胞體、周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、神經(jīng)—肌肉接頭和所支配的肌纖維,運(yùn)動(dòng)單位:一個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元所支配的范圍,NMJ傳遞是復(fù)雜的電化學(xué)過程,骨骼肌是機(jī)體運(yùn)動(dòng)&能量代謝的主要器官重量約占成人體重的30% -40%,供血量占心臟總輸出量12%，耗氧量占全身耗氧量18%。（ 2% -3%、 20%、 30%）,肌纖維長(zhǎng)10-15cm, 直徑7~100mm, 內(nèi)含肌

3、 漿,骨骼肌由縱向排列的肌纖維(肌細(xì)胞)組成 肌纖維為多核細(xì)胞, 呈圓柱狀，外被肌膜 肌膜下縱向排列數(shù)百個(gè)細(xì)胞核,肌原纖維在肌纖維內(nèi)平行排列, 由粗肌絲\細(xì)肌絲組 成, 肌原纖維在縱軸上出現(xiàn)明區(qū)(I帶)和暗區(qū)(A帶), 兩條Z線間為一個(gè)肌節(jié) 粗肌絲含肌球蛋白(myosin), 細(xì)肌絲含肌動(dòng)蛋白(actin), 均為收縮蛋白, 前者固定于肌節(jié)的暗帶(A帶), 后者一 端固定于Z線, 另一端伸向暗帶,

4、Z線兩側(cè)僅含細(xì)肌絲, 稱為明帶(I帶), 靜息狀態(tài)下, 細(xì)肌絲兩端相距較遠(yuǎn), 收 縮狀態(tài)時(shí)Z線兩側(cè)細(xì)肌絲向暗帶滑動(dòng), 使肌節(jié)縮短,,,骨骼肌由兩型肌纖維構(gòu)成：I型為紅肌纖維又稱慢縮肌纖維， 如軀干肌肉, II型為白肌纖維又稱快縮 肌纖維。運(yùn)動(dòng)相關(guān)肌肉,,神經(jīng)-肌肉接頭:突觸前膜：突入肌纖維的神經(jīng)末稍突觸間隙突觸后膜：肌膜的終板,神經(jīng)-肌肉接頭:突觸前膜: 內(nèi)含神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)囊泡突觸間隙

5、ACh釋放至突觸后膜ACh與 (肌膜)皺摺內(nèi)乙酰膽堿受體(AChR)結(jié)合,1.神經(jīng)-肌肉接頭病變的機(jī)制突觸前膜病變?cè)斐葾Ch合成和釋放障礙（肉毒桿菌中毒、高鎂血癥、氨基糖甙類藥物、癌性類重癥肌無(wú)力綜合征）突觸間隙中乙酰膽堿酯酶活性和含量異常（有機(jī)磷中毒）突觸后膜AChR病變（重癥肌無(wú)力、美洲箭毒）,產(chǎn)生AChR自身抗體,使AChR受損或減少,重癥肌無(wú)力,肉毒桿菌中毒高鎂血癥,抑制膽堿酯酶活力,導(dǎo)致ACh作用過度延長(zhǎng),ACh

6、合成&釋放減少,有機(jī)磷中毒,Lambert-Eaton綜合征氨基甙類藥物,阻礙鈣離子進(jìn)入神經(jīng)末梢,美洲箭毒素,與AChR結(jié)合,阻斷ACh與AChR結(jié)合,肌無(wú)力,,,,,,,,,,,本組疾病發(fā)病機(jī)制涉及不同的環(huán)節(jié),,,2. 肌肉肌病發(fā)病機(jī)制⑴肌細(xì)胞膜電位異常：終板電位下降而引起肌膜去極化阻斷 如：周期性癱瘓、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、先天性肌強(qiáng)直癥⑵能量代謝障礙： 如：線粒體肌病、脂質(zhì)代謝性肌病、糖原累積癥⑶肌

7、細(xì)胞結(jié)構(gòu)病變： 如：肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、先天性肌病,臨床癥狀,1、肌肉萎縮2、肌無(wú)力3、不耐受疲勞4、肌肥大與假肥大5、肌肉疼痛和肌壓痛6、肌肉強(qiáng)直7、肌肉不自主運(yùn)動(dòng)（肌束顫動(dòng)、肌纖維顫動(dòng)、肌顫搐）,第一節(jié) 重癥肌無(wú)力Myasthenia Gravis (MG),神經(jīng)-肌肉接頭處(neuromuscular junction)—定位 發(fā)生傳遞障礙的(transmission dysfunction)

8、 獲得性(acquired) 自身免疫病(autoimmune disease)—定性,概念,部分&全身骨骼肌易疲勞, 呈波動(dòng)性 肌無(wú)力特點(diǎn): 活動(dòng)后加重, 休息后減輕, 晨輕暮重,臨床特征,概念,發(fā)病率8-20／10萬(wàn)，患病率50／10萬(wàn)，我國(guó)南方發(fā)病率較高。,流行病學(xué)特點(diǎn),,,病因&發(fā)病機(jī)制,,,,正常,MG,病因&發(fā)病機(jī)制,80%~90%的M

9、G患者外周血可檢出AChR-Ab, 其他肌無(wú)力患者通常(－), 對(duì)MG有診斷意義,,病因&發(fā)病機(jī)制,推測(cè)某些特定的遺傳素質(zhì)個(gè)體, 病毒&其他非 特異性因子感染胸腺, 導(dǎo)致“肌樣細(xì)胞”表面 AChR構(gòu)型改變, 刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生AChR-Ab,10-20%的MG患者合并胸腺瘤, 約80%的MG患者 胸腺肥大, 淋巴濾泡增生，胸腺切除后70%患者癥狀改善或痊愈。,,病因&發(fā)病機(jī)制,MG患者常

10、合并其他自身免疫性疾病,胸腺：80%的MG患者胸腺重量增加, 淋巴 濾泡增生, 10-20%合并胸腺瘤。,病理,神經(jīng)-肌肉接頭：突觸間隙加寬, 突觸后膜皺摺變 淺且數(shù)量減少,免疫電鏡下突觸后膜崩解吧，其上 AChR明顯減少，免疫復(fù)合物沉積,肌纖維：肌纖維本身變化不明顯，慢性病變可見肌萎縮,MG患者可見任何年齡兩個(gè)高峰：20-40歲 女性多于男性

11、 40-60歲 男性多見，多合并胸 腺瘤誘因：感染、手術(shù)、精神創(chuàng)傷、妊娠等,臨床表現(xiàn),受累骨骼肌病態(tài)疲勞 肌肉連續(xù)收縮后出現(xiàn)嚴(yán)重?zé)o力甚至癱瘓，休息后減輕，肌無(wú)力于下午或傍晚因勞累后加重，晨起或休息后減輕，此波動(dòng)現(xiàn)象稱之為“晨輕暮重”,臨床特征,上瞼下垂(ptosis)斜視&復(fù)視(diplopia)眼球運(yùn)動(dòng)受限瞳孔括約肌不受累,2、受累肌的分布和表現(xiàn)

12、,多以腦神經(jīng)支配的肌肉最先受累首發(fā)癥狀：一側(cè)或雙側(cè)眼外肌麻痹,皺紋減少, 表情淡漠，苦笑面容，閉眼&示齒無(wú)力,連續(xù)咀嚼困難, 進(jìn)食經(jīng)常中斷,抬頭困難、頸軟、聳肩無(wú)力,2、受累肌的分布和表現(xiàn),面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,頸肌受累,飲水嗆, 吞咽困難, 聲音嘶啞&鼻音,,,,,四肢肌受累,,近端無(wú)力為重（抬臂、梳頭、上樓梯困難），腱反射及感覺正常,,平滑肌&膀胱括約肌一般不受累,呼吸肌受累時(shí)出現(xiàn)咳嗽無(wú)力、呼吸

13、困難，需呼吸機(jī)輔助通氣，是致死主要原因。口咽肌無(wú)力和呼吸肌乏力者易發(fā)生危象。偶心肌受累可突然死亡,3、重癥肌無(wú)力危象,誘發(fā)因素：肺部感染&手術(shù)(胸腺切除術(shù)) 精神緊張&全身疾病可加重癥狀,10%MG患者出現(xiàn)危象。,,4、重癥肌無(wú)力重要的臨床特征： 膽堿酯酶抑制劑治療有效,5、病程特點(diǎn)：起病隱匿、整個(gè)病程有波動(dòng)， 緩解

14、與復(fù)發(fā)交替，遷延數(shù)年至數(shù)十 年，靠藥物維持。,1.成年型（ Osserman分型）,經(jīng)>2年從Ⅰ型、ⅡA\Ⅱ型發(fā)展為Ⅲ型,Ⅰ型: 眼肌型,ⅡA型: 輕度全身型,ⅡB型: 中度全身型,Ⅲ型:急性重癥型,Ⅳ型: 遲發(fā)重癥型,臨床分型,,Ⅴ型：肌萎縮型,,肌無(wú)力伴肌萎縮,Ⅰ型: 占15%~20%, 僅眼外肌受累，上瞼下垂、復(fù)視。,ⅡA型: 30%, 累及眼、面、四肢肌肉、多可自理，無(wú)明顯咽

15、喉肌受累。,ⅡB型: 25%, 四肢肌群受累明顯，除伴有眼外肌麻痹外，還有較明顯的咽喉肌無(wú)力癥狀，說話含糊、吞咽困難、飲水嗆咳、咀嚼無(wú)力，但呼吸機(jī)受累不明顯。,Ⅳ型: 約10%，常合并胸腺瘤，預(yù)后差。,Ⅲ型: 15%, 急性起病，數(shù)周累及延髓肌、呼吸肌，肌無(wú)力嚴(yán)重，有重癥肌無(wú)力危象，需氣管切開, 死亡率較高,臨床分型,２.兒童型　　　占我國(guó)１０％,新生兒型,先天性肌無(wú)力綜合征,臨床分型,３.少年型,１０歲后發(fā)病，多眼外肌麻痹,輔助檢查,

16、1. 血、尿、腦脊液檢查正常。常規(guī)肌電圖檢查基本正常。神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。,應(yīng)在停用新斯的明１７小時(shí)后以低頻（3Hz－5Hz ）和高頻（10Hz以上） 重復(fù)刺激尺神經(jīng)、正中神經(jīng)和副神經(jīng)等運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。MG典型改變：動(dòng)作電位波幅第5波比第1波在低頻刺激時(shí)遞減10%以上或高頻刺激時(shí)遞減30%以上，90%的全身型MG低頻刺激為陽(yáng)性，且與病情輕重相關(guān)。,2. 重復(fù)神經(jīng)電刺激（常用有確診價(jià)值的檢查方法）,低頻波幅遞減(5HZ, 右面神經(jīng)),,輔助檢

17、查,3. 單纖維肌電圖檢查：同一運(yùn)動(dòng)單位內(nèi)肌纖維產(chǎn)生動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng),4. AChR-Ab滴度的檢測(cè),對(duì)重癥肌無(wú)力患者診斷具有特征性意義 85%以上的全身型MG患者血清中AChR-Ab 滴度增高 但眼肌型患者AChR-Ab升高可不明顯，且抗 體水平可與臨床狀況不平行,輔助檢查,可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，增生和肥大,輔助檢查,5. 胸腺CT、MRI檢查,5%MG患者有甲亢，表現(xiàn)T3、T4升高。,輔助檢查,

18、6. 其他檢查,診斷,主要侵犯骨骼肌，受累肌肉分布與某一運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損后出現(xiàn)肌無(wú)力不符合,①尺側(cè)腕屈肌麻痹, 橈側(cè)腕屈肌使手向橈側(cè)偏斜,1. 典型癥狀--手指精細(xì)動(dòng)作不能,③伸肌過度收縮→手指基底關(guān)節(jié)過伸, 末節(jié)屈曲,小魚際平坦, 骨間肌萎縮, 小指外展位, 各指精細(xì)動(dòng)作喪失, 4~5指不能伸直(屈曲位)--爪形手,②拇收肌麻痹, 拇展肌使拇指外展,尺神經(jīng)受損,2. 感覺障礙,尺神經(jīng)受損,診斷,癥狀的波動(dòng)性、晨輕暮重

19、,受累肌活動(dòng)后易疲勞，短期休息或膽堿酯酶抑制劑治療好轉(zhuǎn)是MG特征性表現(xiàn),藥物試驗(yàn)、肌電圖、免疫學(xué)、胸腺CT、MRI、 自身免疫疾病,疲勞試驗(yàn)(Jolly試驗(yàn)),重復(fù)活動(dòng)后受累肌肉 肌無(wú)力明顯加重,診斷,疲勞試驗(yàn): 持續(xù)向上凝視2min, 上瞼下垂可加重, 短暫休息后肌力改善,疲勞試驗(yàn): 雙臂持續(xù)平舉后出現(xiàn)上臂下垂,新斯的明0.5~1mg肌注, 20min 后 肌無(wú)力癥狀明顯減輕為陽(yáng)性,①新斯的明(neostigmi

20、ne)試驗(yàn),注射前,注射后,阿托品0.5mg肌注可拮抗流涎增多 \腹瀉&惡心等毒蕈堿樣反應(yīng),抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn),診斷,騰喜龍10mg注射用水稀釋至1ml, i.v注射 2mg, 觀察20秒，如無(wú)出汗、唾液增多，再i.v 注射8mg 60s內(nèi)肌力改善為(+), 持續(xù)約10min后又恢復(fù)原狀,抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn),②依酚氯銨 （騰喜龍 tensilon) 試驗(yàn),診斷,(1) MG與Lambert

21、-Eaton肌無(wú)力綜合征鑒別要點(diǎn),鑒別診斷,肉毒桿菌作用在突觸前膜阻礙了神經(jīng)-肌肉接頭的傳遞功能，表現(xiàn)對(duì)稱性腦神經(jīng)損害和骨骼肌癱瘓。多有肉毒桿菌中毒的流行病學(xué)史 新斯的明&騰喜龍?jiān)囼?yàn)陰性,(2) 肉毒桿菌中毒,鑒別診斷,多隱匿起病，癥狀無(wú)波動(dòng)，病情漸加重，肌萎縮明顯，血肌酶明顯增高新斯的明試驗(yàn)陰性，抗膽堿酯酶藥治療無(wú)效,鑒別診斷,(3)肌營(yíng)養(yǎng)不良癥,多伴其他神經(jīng)定位體征，病情進(jìn)行性加重，無(wú)波動(dòng)疲勞試驗(yàn)和新斯的明試驗(yàn)

22、陰性，抗膽堿酯酶藥無(wú)效,鑒別診斷,(4)延髓麻痹,四肢近端肌無(wú)力，多伴肌肉壓痛，癥狀無(wú)波動(dòng)，病情漸加重，血肌酶明顯增高新斯的明試驗(yàn)陰性，抗膽堿酯酶藥治療無(wú)效,鑒別診斷,(5)多發(fā)性肌炎,胸部CT(縱隔窗),,胸腺瘤,,治療,1. 胸腺治療,伴有胸腺肥大和高AChR抗體效價(jià)者伴胸腺瘤的各型MG患者年輕女性全身型MG患者對(duì)抗膽堿酯酶藥治療不滿意約70%患者術(shù)后癥狀可緩解或治愈,治療,胸腺切除,病因治療,,胸腺放射治療,1. 膽

23、堿酯酶抑制劑,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60-120mg, 3-4次/d 吞咽困難可餐前30min服藥，2h達(dá)高峰，作用 6-8h,不良反應(yīng)小,溴新斯的明 15-30mg, 3-4次/d 可餐前15-30min服藥，30-60分鐘達(dá)高峰，作用 3-4h, 不良反應(yīng)用阿托品對(duì)抗,小劑量開始，漸加量， 維持日常起居,,藥物治療,抑制自身免疫反應(yīng)，適用各種類型

24、MG,沖擊療法、小劑量遞增法,胃潰瘍出血,血糖升高, Cushing綜合征,骨質(zhì)疏松,股骨頭壞死，血壓升高等,副作用,,病因治療,藥物治療,2. 腎上腺皮質(zhì)激素,,②硫唑嘌呤(azathioprine),用皮質(zhì)類固醇療效不明顯或不能耐受的可試用,不良反應(yīng)：骨髓抑制, 周圍血白細(xì)胞、血小板減少，脫發(fā)、出血性膀胱炎、肝、腎功能受損，應(yīng)定期檢查血象。,藥物治療,3.免疫抑制劑,病因治療,,①環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A,,氨基糖甙類抗生素(慶大霉素、卡

25、那霉素、妥布霉素)，奎寧, 奎尼丁,嗎啡，安定 普魯卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英鈉, 鋰鹽, 四環(huán)素&可加重癥狀,4.禁用和慎用藥物,治療,免疫球蛋白,血漿置換,抗膽堿酯酶藥量不足引起肺感染&大手術(shù)(包括胸腺切除術(shù))后?？砂l(fā)生呼吸肌無(wú)力、構(gòu)音障礙&吞咽困難患者易吸入 口腔分泌物導(dǎo)致危象,肌無(wú)力危象,最常見, 約1%MG患者出現(xiàn) 騰喜龍?jiān)囼?yàn)可證實(shí),,治療,危象的處理,突然發(fā)生嚴(yán)重呼吸困難

26、甚至危及生命,,出現(xiàn)肌束震顫&毒蕈堿樣反應(yīng) 可伴蒼白, 多汗, 惡心, 嘔吐, 流涎, 腹絞痛 &瞳孔縮小,膽堿能危象,應(yīng)立即停用抗膽堿酯酶藥, 待藥物排出后重新調(diào)整劑量&改用其他療法,,治療,治療,危象的處理,抗膽堿酯酶藥過量所致 騰喜龍無(wú)效&加重,騰喜龍?jiān)囼?yàn)無(wú)反應(yīng),反拗危象,停用抗膽堿酯酶藥, 輸液維持、氣管切開或插管患者可大劑量類固醇激素，&改用其他療法,,治療,危象的處理,抗膽