肺部感染的抗菌治療策略

1、下呼吸道感染的抗菌藥物選擇策略,1929 Alexander Fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素1939 Howard Florey 和Ernst Chain分離獲得青霉素，用于動物試驗。1942 青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者，拯救了許多人的生命1950’s 大量抗生素用于臨床。,抗感染藥物的發(fā)展簡史,抗生素時代感染仍是人類健康的主要“殺手”,IIIIIIII,新出現(xiàn)或“卷土重來”的感染性疾病,HIV/AIDS、Ebola、Han

2、tavirus新型肝炎、新型克－雅?。ǒ偱２。┐竽c桿菌O157、霍亂O139環(huán)孢子菌病、隱孢子菌病、人類Ehrlichosis…肺結核、瘧疾、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱和登革出血熱…免疫抑制患者機會性真菌和呼吸道病毒性肺炎…MRSA和MRSE、耐萬古霉素和壁霉素腸球菌、多重耐藥結核菌、肺炎鏈球菌…,耐藥細菌感染的后果,細菌耐藥的直接后果增加患者住院時間與住院率增加死亡率增加感染發(fā)病率(MRSA, VRE, E

3、SBL)增加醫(yī)療費用間接后果無法治療的感染對生產(chǎn)力損失估計美國每年損失： $40億美圓,－尋找新的抗感染藥物 -新藥越來越少－限制人以外(畜牧業(yè))使用 -減少對人類的影響－抗菌藥物管理策略 -減少耐藥菌株的發(fā)生－加強醫(yī)院感染的控制 -減少耐藥菌株院內(nèi)傳播,細菌耐藥的臨床對策,呼吸系統(tǒng)感染的抗菌策略,社區(qū)獲得性肺炎（CAP)醫(yī)院獲得性肺炎（HAP，VAP）慢性支氣管炎急性發(fā)作

4、（AEB)肺部真菌感染,社區(qū)獲得性肺炎 Community Acquire Pneumonia CAP,社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的定義：,社區(qū)獲得性肺炎是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實質炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎。,CAP的臨床診斷依據(jù)：,1. 新近出現(xiàn)的咳嗽，咳痰，或原有呼吸道疾病加重,并出現(xiàn)膿性痰；伴或不伴胸痛2. 發(fā)熱3. 肺實變體征和(或)濕性羅音4. WBC>1

5、0?109/L或<4?109/L，伴或不伴核左移5. 胸部X線檢查顯示片狀，斑片狀浸潤陰影或間質性 改變，伴或不伴胸腔積液,以上1-4項中任何一款加第5項，并除外肺結核，肺部腫瘤，非感染性肺間質性疾病，肺水腫，肺不漲，肺栓塞，肺嗜酸性粒細胞潤浸癥，肺血管炎等，可建立臨床診斷。,CAP病情嚴重程度的評價,PSI CURB-65 CRB-65 PIRO,Pneumonia severity index (

6、PSI),The Pneumonia severity index (PSI) was introduced by ATS in 1997 following a study in over 50,000 patients and has now been validated in large, independent populationsIt is based on 20 demographic, co-morbid and cl

7、inical variables and stratifies patients into five risk classes,Pneumonia severity index (PSI)Pneumonia Severity Index Calculator,Respiratory rate >30/minuteSystolic blood pressure <90 mm Hg Temperature <

8、;35°C or ≥40°C Pulse ≥125/minute,Arterial pH <7.35Blood urea nitrogen ≥30 mg/dl (9 mmol/liter) Sodium <130 mmol/liter Glucose ≥250 mg/dl (14 mmol/liter) Hematocrit <30% P

9、artial pressure of arterial O2 <60mmHg,CURB-65,British Thoracic Society Community Acquired Pneumonia Severity Score CURB-65 , introduced in 2003, has now been extensively validated in over 12,000 patients from several

10、 different countriesSeverity calculation based on presence or absence five parametersCURB65 have shown it to be a robust tool with moderate to good discriminatory value (AUC values ranging from 0.73 to 0.83) for predic

11、tion of 30-day mortalityEasier to use in primary care practice,CURB-65,PIRO, Predisposition, Infection, Response, and Organ dysfunction,PIRO as a mortality risk assessment tool,CAP 4重癥患者,成人CAP患者分類,CAP 3需住院(不需ICU)治療,CA

12、P 2老年人有/無基礎疾病,CAP 1青壯年無基礎疾病,CAP1的初始經(jīng)驗性抗菌治療,抗菌藥物選擇大環(huán)內(nèi)酯類青霉素復方磺胺多西環(huán)素一代頭孢新喹諾酮類（如左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星等）,常見病原體肺炎鏈球菌肺炎支原體肺炎衣原體流感嗜血桿菌等,,抗菌藥物選擇二代頭孢?-內(nèi)酰胺類/抑制劑或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類新喹諾酮類,常見病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌需氧革蘭陰性桿菌金黃色葡萄球菌卡他莫拉菌等,

13、,CAP2的初始經(jīng)驗性抗菌治療,抗菌藥物選擇 二代頭孢單用，或聯(lián)合 大環(huán)內(nèi)酯類 頭孢噻肟或頭孢曲松單 用，或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類 新喹諾酮類或新大環(huán)內(nèi) 酯類 青霉素或一代頭孢聯(lián)合 喹諾酮類或氨基糖甙類,常見病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌復合菌(包括厭氧菌)需氧革蘭陰性桿菌金黃色葡萄球菌肺炎衣原體呼吸道病毒等,,CAP3的初始經(jīng)驗性抗菌治療,抗菌藥物選擇 頭孢噻肟或頭孢曲松聯(lián)

14、 合大環(huán)內(nèi)酯類 具有抗假單胞菌活性的 廣譜青霉素/酶抑制劑或 頭孢菌素類，或二者 之一聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類 碳青霉烯類 新喹諾酮聯(lián)合氨基糖甙 類(青霉素過敏),常見病原體肺炎鏈球菌需氧革蘭陰性桿菌嗜肺軍團菌肺炎支原體呼吸道病毒流感嗜血桿菌等,,CAP4的初始經(jīng)驗性抗菌治療,治療,發(fā)病8小時內(nèi)開始治療減少30天內(nèi)的死亡率根據(jù)指南合理使用抗生素足療程使用抗生素阿奇霉素7~10天、

15、抗肺炎鏈球菌的氟喹諾酮類7天；肺炎鏈球菌感染治療7~10天，肺炎支原體/肺炎衣原體治療10~14天；長期使用激素者療程要大于14天。（2004開始美國ATS強調CAP在就診4小時內(nèi)必須開始應用抗生素治療）,療效評價,發(fā)病24~72小時，疾病是否穩(wěn)定。發(fā)病第三天，有無臨床好轉。異常指標恢復時間。,臨床病程,高齡、基礎病、酗酒、多葉肺炎在3天內(nèi)惡化。健康人發(fā)熱可持續(xù)2~4天，WBC升高可持續(xù)達4天。20~40%的患者在第七天仍

16、聞及羅音。50歲以下健康人感染肺炎鏈球菌時，僅有60%的患者在4周時X線表現(xiàn)可吸收。肺炎支原體吸收快，軍團菌更慢。治療初期，即使臨床好轉，X線也可有進展，在72小時內(nèi)不要更換抗生素。重癥肺炎，如X線進展則預后差，死亡率高。,口服抗生素,在臨床病情穩(wěn)定時，可更改為口服抗生素。序貫治療靜脈治療和口服治療血藥濃度相似多西環(huán)素、多數(shù)氟喹諾酮類降級治療靜脈治療改口服治療后血藥濃度降低?-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類選擇標準類型一致，副作

17、用小，一天用藥1~2次。避免藥物間的相互作用。,初始治療無效的處理,在初始治療3天患者的病情無改善或惡化，如果與宿主基礎條件有關應繼續(xù)用藥；如果7天內(nèi)還無反應或病情在24小時內(nèi)惡化應考慮以下4種原因：抗菌藥物選擇不當非通常細菌感染肺外并發(fā)癥非感染性疾病,醫(yī)院獲得性肺炎Hospital Acquire Pneumonia(HAP),醫(yī)院獲得性肺炎定義,HAP定義患者住院48小時或以上出現(xiàn)肺的浸潤，符合細菌性肺炎的表現(xiàn), 并

18、排除非感染性原因如肺栓塞、心力衰竭、肺水腫、肺癌等。發(fā)熱、白細胞增高，伴有或不伴有核左移—并不是診斷所必需臨床診斷各項指標均無特異性依臨床標準診斷HAP的符合率約2/3左右,Cunha BA.. Med Clin Nort Am, 2001,HAP和嚴重全身性感染的高病死率,HAP和嚴重全身性感染是加強醫(yī)療病房(ICU)中兩種最常見、最嚴重的疾病HAP和嚴重全身性感染病死率很高HAP和嚴重全身性感染的抗生素治療如不充分，可以

19、增加病死率,Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.Richards MJ et al. Crit Care Med 1999;27:887-892.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.Van der Poll T. Lancet Infectious Diseases 2001;1:165-174.Bernard

20、 GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709.Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.,發(fā)病時間,醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)病時間的早晚，對可能的致病菌有一定影響:早發(fā)性HAP 指入院后5d發(fā)生肺炎，致病菌以各種革蘭陰性桿菌多見，且耐藥菌感染機會增多。接受機械通氣治療7d以內(nèi)發(fā)生呼吸機相關肺炎為“早發(fā)VAP”;7d以上發(fā)病者

21、作為“遲發(fā)VAP” 。,,,,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,肺炎鏈球菌,流感嗜血桿菌,金黃色葡萄球菌 MRSA,腸桿菌,肺克，大腸桿菌,銅綠假單胞菌,不動桿菌,嗜麥芽窄食單胞菌,入院天數(shù),,細菌的耐藥問題,滅活酶與鈍化酶的產(chǎn)生抗生素滲透屏障改變靶位結構改變,細菌耐藥的主要機制,滅活酶產(chǎn)生,

22、孔蛋白改變，細胞壁/膜 通透性改變,抗生素靶位點改變,泵出,失活,滲透障礙,靶位改變,主要耐藥機制,由質粒介導的2be類?-內(nèi)酰胺酶除了能水解青霉素類和一二代頭孢菌素外，還能水解三代頭孢菌素及單環(huán)?-內(nèi)酰胺類氨曲南被?-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸(CA)所抑制產(chǎn)ESBLs細菌是院內(nèi)感染的主要致病菌之一,超廣譜?-

23、內(nèi)酰胺酶extended-spectrum ?-lactamases, ESBLs,?-內(nèi)酰胺酶分類,Amp C,PCI,TEM1,2SHV1,ESBLs,PSE1,3,4,OXA1-11PSE2頭孢菌素酶,碳青霉烯酶,金屬酶,青霉素酶,2be TEM SHV OXA CTX-M 其他,2br TEM30-

24、 36 IR-SHV,2b’（ESBLs）,,,,,MRS,定義：耐甲氧西林、苯唑西林、頭孢西丁且多重耐藥的葡萄球菌（MRS） 包括：MRSA、MRSCN,MRSA的耐藥機制金黃色葡萄球菌有4種青霉素結合蛋白（PBP）PBP1， PBP2， PBP3， PBP4 MRSA 的產(chǎn)生是因為除上述4種PBP外產(chǎn)生了變異的PBP2’ （PBP2a），PBP2’與青霉素等ß-內(nèi)酰胺類

25、親和力低，不能與之有效結合,MRSA的治療對MRSA感染公認的治療是使用萬古霉素，臨床上長期、大量使用萬古霉素，會造成敏感性下降和耐藥：MRSA↑→VAN使用↑ →VRE↑，甚至出現(xiàn)VISA/VRSA。壁霉素（替考拉寧)、夫西地酸（立思?。┒I毒性低雖然在長期以來并未發(fā)現(xiàn)真正的耐萬古霉素的MRSA，我國經(jīng)全國調查也未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的MRSA，但已發(fā)現(xiàn)了對萬古霉素耐藥的腸球菌，其耐藥基因有可能轉至MRSA 這是人們一直擔心的問題。,

26、對ＨＡＰ，如何進行恰當?shù)闹委煟?重癥肺炎(VAP)最初經(jīng)驗性治療必須到位,最初經(jīng)驗性抗菌治療不足(覆蓋面不夠)組病死率明顯高于治療足夠如果最初經(jīng)驗性抗菌治療不足， 即使后來根據(jù)培養(yǎng)和藥敏調整抗生素， 其病死率仍有增加的危險,最初經(jīng)驗性抗菌治療不足VAP/HAP的病原體,金黃色葡萄球菌( MRSA 10%-63%)綠膿桿菌(55%-？)不動桿菌( 50%- ？),,關于抗生素劑量 PK/PD 相互關系,劑量方案,血清藥物濃度 vs

27、. 時間,吸收分布清除 - 代謝 - 排泄,感染部位的藥物濃度 vs. 時間,組織和其他體液中的藥物濃度 vs. 時間,,藥物動力學 (PK),抗微生物效應 vs. 時間,藥理學或毒理學作用,,藥效學 (PD),,Adapted from Craig WA. Clin Infect Dis 1998;26:1-12.,,這類抗生素的劑量方案目標是獲得藥物的最大濃度AUC和Cmax與MIC的比值是主要的PK/PD參數(shù)濃度越

28、高，殺菌速度越快、殺菌效果越廣泛 療效持續(xù)允許大劑量用藥、延長給藥間隔，同時保證療效,關于抗生素劑量 濃度依賴殺菌作用,舉例:氨基糖甙類氟喹喏酮類,這類抗生素的劑量方案目標是優(yōu)化病原體暴露于抗生素的時間在低倍MIC(4-5倍MIC)藥物濃度下就可達到最大殺菌率高于MIC時間是主要的PK/PD參數(shù)血清藥物濃度低于MIC后不久，大部分微生物就會再生長,關于抗生素劑量 時間依賴殺菌作用,舉例:ß-內(nèi)酰胺(青霉素,

29、頭孢菌素, 氨曲南, 碳青霉烯)萬古霉素,Craig WA. Clin Infect Dis 1998;26:1-12.,T>MIC＝40～50％,抗生素治療與耐藥,Thomas JK, Forrest A, Bhavnani SM, et al. Pharmacodynamic evaluation of factors associated with the development of bacterial resistan

30、ce in acutely ill patients during therapy. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:521–7,抗生素聯(lián)合治療 vs. 單藥治療,單藥治療早發(fā)VAP既往未應用抗生素住院日短較機械通氣時間更重要免疫功能近期長期應用糖皮質激素營養(yǎng)不良COPD,聯(lián)合治療遲發(fā)VAPMV > 7天銅綠假單胞菌不動桿菌腸桿菌克雷白菌屬,重癥HAP患者的治療

31、建議,*MRSA所致1. American Thoracic Society. AJRCCM 1996;153:1711-1725. 2. Wunderink RG et al. Chest 2003;1789-1797.,,HAP (重癥)1, 2*,氨基糖甙或環(huán)丙沙星 + 抗假單胞菌藥物 ± 抗MRSA的萬古霉素或linezolid (力奈唑烷),建議,,抗生素使用原則,開始抗生素治療的決策應當以患者為基礎且

32、具有治療機構的特異性.起始抗生素的選擇應當避免近期使用過的藥物.,Rello J et al. Crit Care Med 2003;31:2544-2551.Sandiumenge A et al. Intensive Care Med 2003;29:876-83.,慢性支氣管炎急性發(fā)作,AECB 病原學,Sethi et al. Chest 2000;117:380s-385s,,,,,,,80% 感染,20% 非

33、感染,細菌病原體 40 - 50%病毒感染30 - 40% 非典型致病菌 5 - 10%,,,,環(huán)境因素服藥的依從性差,,,,Bacterial Etiology of AECOPD,H. influenzae49%,S. pneumoniae19%,Southard. Am J Manag Care. 1999;5:S677; Adams SG & Anzueto A. Semin Respir Inf

34、ect. 2000;15:234-237; Reynolds HY. In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:706.,M. catarrhalis14%,Other 18%,,治療參考老年

35、人CAP,免疫功能低下患者的肺部感染,正常人具有物理的和化學的屏障、非特異性免疫和特異性免疫功能以防御各種病原體的入侵。任何影響和損傷這些免疫功能的因素，皆可使人易于發(fā)生感染，稱為免疫缺陷者感染。免疫缺陷者有原發(fā)性(先天性)和繼發(fā)性(獲得性)之分，獲得性免疫缺陷者感染，即由創(chuàng)傷、異物、營養(yǎng)不良、腫瘤、脾切除、藥物和某些病原體等所致免疫缺陷而產(chǎn)生的感染。,免疫缺陷者感染的定義,GNB是引起免疫力低下患者的主要致病菌之一1，2,目前引起腫瘤

36、病人感染的主要病原菌是革蘭陰性細菌，特別是大腸桿菌、綠膿桿菌和克雷白桿菌，約占所有病原微生物的60%～80%。在ICU病房中，綠膿桿菌的發(fā)生率可達29%，而患有敗血癥新生兒中達25%。,,,參考文獻： 1.   湯釗猷主編，現(xiàn)代腫瘤學.上海：上海醫(yī)科大學出版社出版.第一版.2003：438-444. 2.   Spencer RC. Public Health Lab

37、oratory. An 8 Year Microbe Base Survey of the Epidemiology, Frequency and Antibiotic Susceptibility of Pseudomonas Aeruginosa Hospital Isolates in the United Kingdom. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996;37:295-301

38、.,免疫缺陷者出現(xiàn)發(fā)熱，應首先考慮感染的可能免疫力低下患者抗生素治療的基本要素3,廣譜,高效,安全性高,肺部真菌感染,,支氣管肺部真菌的診斷,確 診： 經(jīng)活體組織檢查證實有真菌侵入性感染的組織學證據(jù)。,臨床診斷,(1)原有肺部疾病,經(jīng)足量抗生素或正規(guī)抗癆治療無效,病情惡化,尤其是長期應用激素、廣譜抗生素或免疫功能低下者;(2)X線檢查出現(xiàn)新的病灶,尤其是彌漫性斑片或網(wǎng)格狀陰影,不能用細菌性或病毒性肺炎解釋;(3)經(jīng)支氣管封閉

39、毛刷或支氣管肺泡灌洗培養(yǎng)到真菌(1)+(3)或(2)+(3)可臨床診斷（肺部真菌病亦見于無基礎疾病的健康人,如肺曲霉病）,可能感染,出現(xiàn)器官功能障礙，并發(fā)現(xiàn)有真菌定殖的證據(jù)（例如：在痰液、尿液、膽汁等培養(yǎng)時）醫(yī)師需要根據(jù)患者臨床表現(xiàn)對可能發(fā)生的真菌感染進行抗真菌治療。,Robert K. Craig W. et al.. Double-blind placebo-controlled trial of fluconazole to

40、prevent candidal infections in critically ill surgical patients. ANNALS OF SURGERY Vol 233 No.4. April 2001. P: 542-547.,,菌名株數(shù) ％ 白念珠菌 22861 熱帶念珠菌 7921光滑念珠菌226 近平滑念珠菌 216 季也

41、蒙念珠菌72 克柔念珠菌 51 其它123,Jul 1998-May 2000 中國前6位的酵母菌,開始經(jīng)驗性治療的條件,1、具備有發(fā)生真菌感染的危險因素2、具備臨床表現(xiàn)、體征3、具備真菌定殖的證據(jù)4、達到早期經(jīng)驗性治療的標準,經(jīng)驗性治療的合理性,1、念珠菌在高危病人中發(fā)病率高2、定殖在預測侵襲性感染方面很重要3、真菌感染的診斷（確診）有一定困難4、延遲治療可明顯增加死亡率5、經(jīng)驗

42、性應用的抗真菌藥物（氟康唑） 安全性相對較高,ICU患者開始抗真菌治療的臨床標準抗細菌治療無反應 MOF或DIC、發(fā)熱或低體溫或不明原因的持續(xù)低血壓對容量復蘇無反應高危病人同時在≥ 2個部位、2次以上找到真菌、菌絲血、無菌體液培養(yǎng)真菌陽性高危病人發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)炎（眼底有白色毛狀滲出物白念病人發(fā)生率9-22%）,小 結,抗菌藥物種類繁多,肺部感染抗菌藥物的選用宜區(qū)分CAP和HAP以及本地區(qū)流行病學資料進行選擇;C