直腸癌治療原則靶區(qū)勾畫(huà)

1、直腸癌治療原則及靶區(qū)勾畫(huà),沈國(guó)平2015-04-24,直腸癌綜合治療原則,綜合治療原則T1-2N0M0（Duke A期）可單純手術(shù)切除，一般不需化療和放療T3-4N0或 任何TN1-2M0（Duke B、C期）可施行以手術(shù)為主的綜合治療（包括術(shù)前同步放化療和/或術(shù)后同步放化療）任何T任何NM1（Duke D期）可行化療、放療為主的綜合治療放射治療原則術(shù)前放療： T3-4N0或 任何TN1-2M0（Duke B、C期）建議行術(shù)

2、前同步放化療術(shù)后放療：適用于T3-4N0或 任何TN1-2M0（Duke B、C期）或術(shù)后切緣有腫瘤殘留者根治性放療：Duke A、B、C期患者拒絕手術(shù)或因其他原因不能行手術(shù)者可行根治性放療；術(shù)后復(fù)發(fā)者，一般情況尚可，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移亦可行根治性放療姑息性放療：適用于止痛、止血、減少分泌物、縮小和控制腫瘤,直腸癌手術(shù)簡(jiǎn)介,經(jīng)肛手術(shù),早期直腸癌(T1N0M0)如經(jīng)肛門(mén)切除必須滿足如下要求：侵犯腸周徑＜30％；腫瘤大?。?cm； 切緣

3、陰性（距離腫瘤＞3mm）； 活動(dòng)，不固定；距肛緣8cm以內(nèi)；僅適用于T1腫瘤；內(nèi)鏡下切除的息肉，伴癌浸潤(rùn)，或病理學(xué)不確定；無(wú)血管淋巴管浸潤(rùn)（LVI）或神經(jīng)浸潤(rùn)；高-中分化腺癌；治療前影像學(xué)檢查無(wú)淋巴結(jié)腫大的證據(jù)。,經(jīng)腹手術(shù),Miles手術(shù)（經(jīng)腹、會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)）切除范圍,Dixon手術(shù)切除（保肛手術(shù)）范圍,全直腸系膜切除術(shù),全直腸系膜切除術(shù)(Total mesorectal excision,TME)銳性分離盆腔臟層和壁

4、層之間的間隙。直達(dá)到提肛肌水平，將臟層筋膜與包繞的直腸周圍脂肪、血管和淋巴管即直腸系膜全部切除。目的：根治性切除肛提肌以上的腫瘤所在的淋巴引流區(qū)域.合理應(yīng)用TME及術(shù)前同步放化療可將直腸癌局部復(fù)發(fā)率降至10%以下。,腹腔鏡手術(shù),2015NCCN指南：腹腔鏡手術(shù)在臨床試驗(yàn)中使用。,A Randomized Trial of Laparoscopic versus Open Surgery for Rectal Cancer. NEJM

5、. 2015 April.,2015年最新研究：對(duì)于未侵犯鄰近組織的直腸癌患者，腹腔鏡與開(kāi)腹術(shù)相比，安全有效，且長(zhǎng)期生存相似。,直腸癌放射治療,術(shù)前同步放療vs.術(shù)后同步放療,直腸癌術(shù)前同步放療優(yōu)點(diǎn),提高肛門(mén)括約肌保留率縮小原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)，以便外科切除放療早晚期毒性比術(shù)后同步放化療低，沒(méi)有增加術(shù)后并發(fā)癥提高局部控制率與術(shù)后同步放化療相比，生存期相似,放射治療原則,放療靶區(qū)需包括腫瘤和瘤床，含2-5cm外擴(kuò)范圍、骶前淋巴結(jié)和髂內(nèi)

6、淋巴結(jié)。如T4腫瘤包繞前方結(jié)構(gòu)，則靶區(qū)還應(yīng)包括髂外淋巴結(jié)。多野照射，采用體位及其它技術(shù)盡可能使小腸受量減少。接受經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)者，靶區(qū)需包括會(huì)陰。單一臨床單位或臨床試驗(yàn)可采用IMRT技術(shù)，放療后復(fù)發(fā)者可采用IMRT。放療劑量盆腔預(yù)防量45-50.4Gy/25-28F可切除腫瘤，術(shù)前放療瘤床推量5.4Gy/3F，術(shù)后放療瘤床推量5.4-9.0Gy/3-5F小腸限制劑量為45Gy不可切除腫瘤，要求總劑量高于54Gy。同

7、時(shí)應(yīng)用以5Fu為基礎(chǔ)的同期化療。對(duì)肝肺轉(zhuǎn)移灶有限數(shù)量者： ①可考慮放療，或進(jìn)有關(guān)放療的臨床試驗(yàn)。 ②轉(zhuǎn)移灶如果能手術(shù)切除，則不要應(yīng)用放療。 ③放療采用高適形手段，如3D-CRT、IMRT或SBRT。放療副反應(yīng)管理：女性考慮給予陰道擴(kuò)張器，告知陰道狹窄；男女性均告知不育不孕風(fēng)險(xiǎn)，提供精子庫(kù)或卵細(xì)胞庫(kù)信息。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,加入奧沙利鉑是否能增加療效？,是否可以改變放療分割模式？,口服藥卡培他濱是否優(yōu)于5Fu？

8、,放療后休息多長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)？,加入靶向治療是否能增加療效？,3,1,5,4,2,術(shù)前同步放化療,短程放療vs.常規(guī)分割同步放化療,SCR: 25Gy/5F/1W, 早手術(shù)(放療后休息約1周)，瑞典、挪威及荷蘭采用。LCR: 50.4Gy/28F/5.5W, 放療后休息4-6周手術(shù)，美國(guó)及歐洲一些國(guó)家采用。短程放療或5×5 Gy放療會(huì)使肛門(mén)和括約肌功能障礙、小腸毒性反應(yīng)伴梗阻和繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)升高。相對(duì)升高幅度為1.5到

9、2倍。NCCN指南沒(méi)有推薦術(shù)前短程放療。,同步放化療：5-Fu vs.卡培他濱,2012. Lancet Oncology. NCT01500993：卡培他濱可以替代5-Fu。術(shù)前同步放化療(卡培他濱)，術(shù)前同步放化療(5-Fu)術(shù)后同步放化療(卡培他濱)，術(shù)后同步放化療(5-Fu),指南推薦同步化療方案：5-Fu 225mg/m2 d1-5/W 或 5-Fu 225mg/m2 d1-7/W 均為24h持續(xù)給藥 5-Fu 40

10、0mg/m2 +LV20mg/m2 IV bolus d1-4 W1，5Capecitabine 825mg/m2 bid d1-5/W×5,注：IV bolus，靜脈團(tuán)注，采用手推或壓力注射器，快速注入靜脈。,同步放化療：±oxaliplatin？,4個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)未充分顯示術(shù)前同步放化療中應(yīng)用OXA能使病人獲益。術(shù)前同步放化療應(yīng)用OXA增加毒性。PETACC-6研究，結(jié)果還沒(méi)有發(fā)表。2015新版NCCN指

11、南沒(méi)有推薦同步化療方案中加入奧沙利鉑。舊版描述為：根據(jù)結(jié)腸癌數(shù)據(jù)外推±奧沙利鉑。,注：“—”表示兩組比較無(wú)差異，“↑”表示增加。,同步放化療：±靶向治療？,2個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)初步顯示術(shù)前同步放化療中應(yīng)用EGFR單抗治療能使病人獲益。多項(xiàng)放療同步加用BEV的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其中有顯示提高pCR，但也有顯示毒性及手術(shù)并發(fā)癥增加。因無(wú)Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)支持，NCCN指南沒(méi)有推薦術(shù)前同步放化療中應(yīng)用靶向治療。,注：Ceditan

12、ib在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌應(yīng)用的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示其療效不佳，故此靶向藥沒(méi)有出現(xiàn)在NCCN指南中,術(shù)前同步放化療與手術(shù)間隔最佳時(shí)間,研究一：6-8周短期療效優(yōu)于2周(臨床或病理反應(yīng)率)；研究二：6-8周長(zhǎng)期療效與4-6周相似(OS,DFS)。放療與手術(shù)間隔時(shí)間越長(zhǎng)，病理完全緩解率越高。放療后達(dá)病理完全緩解者，預(yù)后好。那么，通過(guò)延長(zhǎng)間隔時(shí)間獲得的病理完全緩解，能轉(zhuǎn)化為生存獲益嗎？括約肌保留率沒(méi)有增加沒(méi)有降低切緣陽(yáng)性率沒(méi)有減少術(shù)中出血

13、量沒(méi)有縮短手術(shù)時(shí)間沒(méi)有減少術(shù)后并發(fā)癥沒(méi)有縮短外科住院時(shí)間沒(méi)有降低死亡率(延長(zhǎng)總生存)沒(méi)有降低復(fù)發(fā)率沒(méi)有延長(zhǎng)無(wú)病生存(僅一項(xiàng)研究DFS延長(zhǎng),P=0.05)NCCN指南推薦間隔時(shí)間5-12周。,Francois Y, J Clin Oncol 1999.Moore HG, Dis Colon Rectum 2004.Tulchinsky H, Ann Surg Oncol 2008.Habr-Gama A, Int J

14、Radiat Oncol Biol Phys 2008.Sloothaak DA, Br J Surg 2013.,其它問(wèn)題,術(shù)前同步放化療后達(dá)病理完全緩解的患者還需要輔助化療嗎？研究顯示ypN0者不能從輔助化療中獲益。研究顯示ypT0-2者能從輔助化療中獲益，ypT3-4則不能(EORTC22921)(與常規(guī)經(jīng)驗(yàn)相反，晚期患者更應(yīng)接受追加的輔助化療)。指南沒(méi)說(shuō)病理完全緩解作為下一步治療決策的依據(jù)。術(shù)前同步放化療后常規(guī)影像學(xué)

15、評(píng)估還需要嗎？反對(duì)者的依據(jù)是：由于放化療的干預(yù)， CT、ERUS、MRI或PET-CT分期的準(zhǔn)確性降低。支持者：有助于術(shù)前評(píng)估，為手術(shù)決策提供依據(jù)。臨床實(shí)際放療后d35復(fù)查。指南沒(méi)要求術(shù)前同步放化療后常規(guī)影像學(xué)評(píng)估。由此對(duì)問(wèn)題3指南沒(méi)有探討。術(shù)前同步放化療后達(dá)臨床完全緩解者，是否可以wait-and-see？歷史數(shù)據(jù)少，謹(jǐn)慎對(duì)待。如果采取wait-and-see，則嚴(yán)密隨訪和跟蹤，及時(shí)行挽救手術(shù)切除。臨床實(shí)際操作，如果患者

16、決定不做手術(shù)，放療推量至66-72Gy。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,加入奧沙利鉑是否能增加療效？否,是否可以改變放療分割模式？常規(guī)分割,口服藥卡培他濱是否優(yōu)于5Fu？是,放療后休息多長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)？5-12周,加入靶向治療是否能增加療效？暫不推薦,3,1,5,4,2,術(shù)前同步放化療,直腸癌治療流程,cT1N0,經(jīng)肛切除,pT1N0M0,觀察,pT2N0M0,pT1N0M01.切緣陽(yáng)性,2.淋巴管血管浸潤(rùn),3.分

17、化差,4.粘膜下浸潤(rùn)深度>中下1/3.,經(jīng)腹切除,pⅠ期,pⅡ, pⅢ期,觀察,同步放化,cT1-2N0(cⅠ期),經(jīng)腹切除,p Ⅰ期,觀察,pⅡ, pⅢ期,同步放化,cⅡ,cⅢ期,同步放化,經(jīng)腹切除,術(shù)后化療,同步放化,經(jīng)腹切除,p Ⅰ期,pⅡ, pⅢ期,觀察,不需要術(shù)前同步放化療的，不能術(shù)前同步放化療的，直接手術(shù)；根據(jù)術(shù)后病理分期決策是否需輔助同步放化療。Ⅱ Ⅲ期行術(shù)前同步放化療，手術(shù)，輔助化療。,,,手術(shù)及輔助化療均應(yīng)根

18、據(jù)初始的TN分期做決策,,,,,同步放化療如何執(zhí)行,,,,,,,,,,,,,,,,,S,,,,,,,,,S,術(shù)前同步放化療,術(shù)后同步放化療,,,放療 化療 手術(shù),S,NCCN指南: 化療做夠6個(gè)月,?,輔助化療,三個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)輔助化療加入奧沙利鉑可提高患者生存。輔助化療加入靶向藥貝伐單抗或西妥昔單抗各一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)未見(jiàn)提高無(wú)病生存。兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)伊立替康在輔助

19、化療中有害無(wú)益。NCCN指南推薦氟尿嘧啶類±奧沙利鉑做為輔助化療方案。,FdUMP對(duì)TS的抑制程度，取決于FdUMP與dUMP庫(kù)存量的比值，也取決于CH2FH4的庫(kù)容，F(xiàn)dUMP的量大，則爭(zhēng)先與TS結(jié)合。正常生理情況下，由于還原型葉酸的供給不足，三聯(lián)復(fù)合物易于分離。外源給予醛氫葉酸(5-CHO-FH4)，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成CH2FH4，可增加不可分離的三聯(lián)復(fù)合物，增加對(duì)TS的抑制，從而增加5-Fu的療效。先用CF 100~300

20、mg靜滴2小時(shí)，繼用5-Fu 500mg/m2靜滴6－8小時(shí)，每日一次，連用5日21或28天重復(fù)。,（甲酰四氫葉酸鈣＝亞葉酸鈣＝Calcium Folinate=leucovorin）,CF增加5-Fu療效機(jī)理,腫瘤組織中的TP酶高于正常組織，因此卡培他濱在腫瘤部位選擇性激活使腫瘤組織內(nèi)5-FU濃度更高，避免了5-FU的全身暴露，在維持高效抗腫瘤活性同時(shí)提高了藥物耐受性。,,卡培他濱作用機(jī)理,Ⅳ直腸癌治療(轉(zhuǎn)移性直腸癌),Ⅳ期直腸癌的首

21、次治療及化療或手術(shù)后,根據(jù)腫瘤情況,同步放化療均可參與其中。,初始可切除,潛在可切除,不可切除疾病惡化伴有癥狀(梗阻、穿孔、出血),不可切除無(wú)癥狀,最大程度縮小腫瘤,治愈緩解患者疾病癥狀延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期,治愈,手術(shù)(同期切除、分期切除),治愈延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期,患者,目標(biāo),方式,考慮因素,快速縮小腫瘤疾病控制,緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量,疾病控制低毒,疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量,治療強(qiáng)度

22、,三藥/雙藥+靶向,雙藥+靶向●持續(xù)治療 ●誘導(dǎo)+維持,低毒雙藥/單藥+靶向,0組,1組,2組,3組,2015ESMO指南及NCCN指南,轉(zhuǎn)移性直腸癌,原發(fā)腫瘤切除(PTR)可用于2組，解除癥狀(梗阻、穿孔和出血)。3組是否應(yīng)用PTR？因?yàn)殡m有10-25%的未處理原發(fā)灶進(jìn)展而導(dǎo)致癥狀發(fā)生，PTR也存在不容忽視的并發(fā)癥發(fā)生率(4-30%)和死亡率(2-10%)。目前NCCN指南對(duì)3組推薦給予化療，而不是PTR。,Time Tr

23、end Analysis of PTR for Stage IV CRC—— Less Surgery, Improved Survival. JAMA. 2015,轉(zhuǎn)移性直腸癌,抗EGFR單抗只適用于ras基因野生型患者, Ceditanib Ⅲ期臨床未得陽(yáng)性結(jié)果。,新發(fā)表化療靶向治療策略：Metastatic Colorectal Cancer: Current State and Future Directions. JCO. 2

24、015,轉(zhuǎn)移性直腸癌(尚未寫(xiě)入指南新藥),Ramucirumab雷莫蘆單抗,,TAS-102含有三氟胸苷(trifluridine,FTD/TFT)和地匹福林鹽酸鹽(tipiracil hydrochloride,TPI)。其中，三氟胸苷是TAS-102的活性組成部分，能夠直接與DNA互相作用，使得DNA不能正常合成。但是三氟胸苷口服會(huì)被大量降解為非活性狀態(tài)，地匹福林鹽酸鹽則防止了它的降解。,Lancet Oncol. 2015 Ma

25、y;16(5):499-508 & N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19,直腸癌靶區(qū)勾畫(huà),髂總淋巴結(jié),髂外淋巴結(jié),髂內(nèi)淋巴結(jié),閉孔淋巴結(jié),,閉孔上緣,骶前淋巴結(jié),直腸系膜區(qū),直腸筋膜(臟層筋膜)包繞的直腸周圍脂肪即為直腸系膜(Mesorectum),盆腔淋巴結(jié)勾畫(huà),CI,common iliac; PS,presacral; EI,external iliac; II,interna

26、l iliac; Ob,obturator; EIm,medial external iliac; EIa,anterior external iliac; EIl,lateral external iliac; Pm,parametrial.,盆腔淋巴結(jié)勾畫(huà),CI,common iliac; PS,presacral; EI,external iliac; II,internal iliac; Ob,obturator; EIm,me

27、dial external iliac; EIa,anterior external iliac; EIl,lateral external iliac; Pm,parametrial.,,直腸癌局部浸潤(rùn)特點(diǎn)沿腸管縱軸上下浸潤(rùn)超過(guò)大體腫瘤邊界2.5cm<2.5%直腸癌淋巴引流特點(diǎn)上1/3：上行至直腸上和腸系膜下淋巴引流中1/3：向兩側(cè)經(jīng)側(cè)韌帶內(nèi)至髂內(nèi)淋巴引流下1/3：經(jīng)坐骨直腸窩向上至髂內(nèi)淋巴引流主要髂內(nèi)淋巴引流區(qū)回

28、流下段直腸癌則閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率升高至38.5%，髂外+髂總+降主動(dòng)脈分叉淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移合計(jì)占7.7%,盆腔復(fù)發(fā)區(qū)域,骶前區(qū)直腸系膜兩側(cè)，盆腔側(cè)壁直腸系膜前側(cè)器官結(jié)構(gòu)坐骨直腸窩，會(huì)陰，肛門(mén)擴(kuò)約肌及周圍,Roels, et al. IJROBP. 2006,盆腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)區(qū)域,Roels, et al. IJROBP. 2006,直腸癌靶區(qū)勾畫(huà),坐骨直腸窩(Ischiorectal fossa, IF),直腸癌靶區(qū)勾畫(huà),女,