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文檔簡介
1、,,,結(jié)直腸癌內(nèi)科治療進(jìn)展,大腸癌:經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家 常見的惡性腫瘤,北美 、西歐、北歐、新西蘭 大腸癌均居惡性腫瘤發(fā)病率,死亡率第二位. 發(fā)病率達(dá) 20-50/10萬. 約每年出生25個(gè)嬰兒中,今后可能會(huì)發(fā)病.,發(fā)病數(shù)進(jìn)展情況(萬),美國 1974年 9.9
2、 1984年 13.0 10年增加 31.3% 法國 每5年發(fā)病數(shù)增加 10%. 日本 1947-1978年死亡數(shù)增加 1.53倍.,我國大腸癌 發(fā)病率占惡性腫瘤第4 - 6位. 經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)呈上升趨勢,城市多于農(nóng)村. “大城市多于小城市” 其中:
3、 直腸癌 占 56-70% 乙狀結(jié)腸癌 -- 12-14% 降結(jié)腸癌 -- 3-4 % 脾曲 -- 0.6-3 %
4、 橫結(jié)腸癌 -- 3 % 肝曲 -- 0.7-2.7% 確診時(shí)約 50% 已屬晚期.,我國上海: 據(jù)1963年統(tǒng)計(jì):大腸癌死亡率低于胃,肝,肺
5、,食管等癌居第 5-6 位. 發(fā)病率80年代比60年代增加 3 倍,90年代發(fā)病率呈迅速↑.,,臨床各期大腸5年生存率,TNM AJCC Dukes 5 Y(%) Ⅰ T1,T2 A1,B1 85-95 N0 M0
6、 Ⅱ T3,T4 B2,B3 60-80 N0,M0 Ⅲ AnyT C 30-60 N1-3,M0
7、 Ⅳ AnyT C ≤ 5 AnyN,M1,,,,影響予后因素,㈠年齡: 1988年 Domergue 報(bào)道大腸癌中80%年齡≤30的病人確診時(shí)病期已為 Duke’s C 或 D.癥狀常不明顯. ㈡病理類型:粘液腺癌易外侵或向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移.(≤30歲病例約占46.4%) 病灶≥4cm,全環(huán)狀生長或腔道狹窄
8、外侵固定,累及周圍脂肪,N 及微血管,微淋巴管癌栓(+).,㈢ 腫瘤部位:結(jié)腸癌比直腸癌予 后好. 但直腸下段1/3 Duke’s C期 病人的5年生存率較低. ㈣ 術(shù)前Duke’s B.C期病人 CEA↑異倍體↑予后差.
9、 正倍體——5 年生存率43%. 異倍體——5年生存率19%.,大腸癌治療策略 局部可切除腫瘤 晩 期 (50-70%) (30-50%),術(shù)前輔助治療 手術(shù) 局
10、部晚 轉(zhuǎn)移 (5%) (25%) 治 愈 術(shù)后輔助化療 術(shù)前輔助化療
11、 全身化療 (45%) 或局部放療
12、 復(fù) 發(fā) 手 術(shù) 進(jìn) 展
13、 術(shù)后輔助化療 二線化療 復(fù) 發(fā) 二線化療,,,,,,,,,,,,,,,,
14、,,大腸癌單純手術(shù)治療——5年生存率 徘徊在50%左右,尤其是直腸癌局部復(fù)發(fā)率高,需強(qiáng)調(diào)綜合治療,局部放療為研究熱點(diǎn).術(shù)前放療 (1)凡腫瘤侵犯直腸旁及前(組織),腹腔淋巴結(jié),膀胱,尿道,恥骨N支等. (2)可使腫瘤縮小,侵潤減輕提高切除率. Stevens(1976);Dilepich(1978); 上海醫(yī)大腫瘤醫(yī)院報(bào)道(1988): “均提示術(shù)前放療
15、可提高切除率25%” Mendehuil(1983)報(bào)道術(shù)前放療可使盆腔L.N.M率降低50%.,Mohiuddin(1984)隨訪研究:,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率(%) 單純手術(shù)組 57 術(shù)前放療組 24 上海醫(yī)大腫瘤醫(yī)院隨訪研究: Duke’s A(%) 遠(yuǎn)處M率(%)
16、 5年生(%) 手術(shù)組 22.1 20.3 41 術(shù)前放 36.8 5.2 71,,,術(shù)后放療—減少局部復(fù)發(fā),提高生存率.,Gunderson(1987)對(duì)術(shù)后放療復(fù)發(fā)率的研究: 組 別 復(fù)發(fā)率(%)
17、 Duke’s C 單純手術(shù) 45-65 術(shù)后放療 9-10 Duke’s B LN(-) 單純手術(shù) 25-30
18、 術(shù)后放療 5-6,,,,Hoskins(1989)術(shù)后放療5年生存率%研究,分 組 5年生存率% Duke’s B 單純手術(shù) 44 術(shù)前放療 76
19、 Duke’s C 單純手術(shù) 23 術(shù)前放療程 52,,,,Tepper報(bào)道術(shù)后放療5年生存率研究結(jié)果,分 期 單純手術(shù) 術(shù)后放療(%)
20、 Duke’s B2 47 76 Duke’s B3 27 69 DuKe’s C1 25 69 Duke’
21、s C2 27 34 Duke’s C3 0 13,,,,術(shù)前放療+手術(shù)+術(shù)后放療 (三明治式方案),(1)術(shù)前1次5Gy放療+手術(shù)+術(shù)后放療45Gy/5周.(術(shù)后病期系Duke’s A.不再放療) (2)術(shù)前5Gy/5次+手術(shù)+術(shù)后放療45Gy/5周.
22、Mohiuddin(1985)報(bào)道 Duke’s C 患者經(jīng)三明式治療,5年生存率可達(dá) 78%.對(duì)Duke’s B 病人未見改善.,晚期大腸癌化學(xué)治療,轉(zhuǎn)移性大腸癌的化療評(píng)價(jià) 與最佳支持治療相比有望延長生存約6月. 可能會(huì)提高生活質(zhì)量,宜盡早治療會(huì)有益.,結(jié)直腸癌單藥化療的效果(Moertel,1976),藥 物 例 數(shù) 客觀有效率 % 5FU 359
23、 17FUDR IVB 14722MMC 6912BCNU 75 9CCNU 6910Chlorozotocin 66 8Me-CCNU 3818FT-207 3614ICRF-159 25
24、 12Triaznate 2917,,,,5FU各種用法治療結(jié)直腸癌的結(jié)果,用 法 例數(shù) 客觀有效率(%) IV. SLD 1355 19 IV. SLD +QW 13439 IV. QW 19721 Modified SLD 22730 8-24h infusion 10617
25、 Oral 8819 Total210721,,,,,結(jié)直腸癌聯(lián)合化療的結(jié)果,方 案 例 數(shù) 客觀有效率% 5FU, MMC 136 185FU, Me-CCNU 133 165FU, Me-CCNU, VCR 137 275F
26、U, Me-CCNU, DTIC 101 155FU, DDP 138 19,,,,5FU類藥治療結(jié)直腸癌的結(jié)果,藥物 例 數(shù) 客觀有效率(%)5FU 2301 21FT-207 8411UFT --27HCFU 3043Furtulon
27、 76 9.2FUDR --14,,,,5FU治療的重大發(fā)展:生化調(diào)節(jié),生化代謝調(diào)節(jié):以靶細(xì)胞內(nèi)正常代謝物(如葉酸)使細(xì)胞毒性藥物(如5FU)的代謝發(fā)生明顯變化,并影響兩者組合的作用.聯(lián)合化療:在靶細(xì)胞內(nèi)各種細(xì)胞毒性藥物之間相互協(xié)同或毒性救援,沒有出現(xiàn)影響組合作用的明顯的代謝變化.,IVLV/5FU vs 5FU:meta分析(JCO 1992.10:896-903),例數(shù):1381例來源:9項(xiàng)
28、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) (GITSG,NCOG,GOIRC,GISCAD,Genova,Toronto, City of Hope, RPCI,Bologna)結(jié)果: OR M.S.(m) IVLV/5FU 23%(181/803) 11.5 5FU alone 11%(64/578) 11.0,結(jié)直腸癌:LV生化調(diào)節(jié),Meta分析:療效提
29、高1倍,生存無改善.晚期腸癌或術(shù)后輔助治療均可使用.最佳方案(LV/5FU)未定.NCCTG/Mayo方案美國最常用,可作比較.De Gramont(雙周)方案歐洲廣泛使用.,Mayo (NCCTG) regimen(據(jù)Poon等,1989),Leucovorin20mg/m2IV Bolus5FU425mg/m2Qd ? 5(每4-5周重復(fù)),,De Gramont regimen(據(jù)De Gramon
30、t等,1995),Leucovorin 200mg/m2 IV over 2h5FU 400mg/m2 IV bolus5FU 600mg/m2 IV infusion(22h) d1-d2,每2周重復(fù),,,5FU 400mg/m2 IV bolus,Leucovorin 400mg/m2 2h,,,5FU CI2.4g-3.6g/m2/48hGERC
31、OD試驗(yàn):簡化每月2次,2,0,48h,De Gramont方案與Mayo方案比較(III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)),項(xiàng) 目 LV5FU2NCCTG/MAYO P值例 數(shù) 217 216 -- 有效率(%) 32.6 14.4 0.0004 中數(shù)PFS(周) 27.6 22.0 0.0012中數(shù)OS(周) 62.0 56.8 0.067
32、30-40毒性(%) 11.1 23.8 0.0004主要毒性 手足征口炎、腹瀉 --,,,,長期持續(xù)靜脈灌注(PVI)5Fu,5Fu為時(shí)間依賴性藥物,小劑量長期持續(xù)灌注(Protractive Venous Infusion)PVI毒性低,可用至很高劑量.Lokich(1989)報(bào)告用300mg/m2/日,可連用6—8周,有效率30%.Meta分析:1219例腸癌隨機(jī)比較PVI5Fu(300mg/
33、m2/日×3-5W)與IVB5Fu(400-600mg/m2/日×3-5W ), 有效率:分別為22%(3%,19%):14%(2%,12%). 中數(shù)緩解: 7.1:6.7月, 毒性: 3/4G, 血液 4%:31%, 手足征為 34%:13%.,治療結(jié)直腸癌的新藥,葉酸類的胸苷酸合成酶抑制劑 (Tomudex, Nolatrexed,MTA, ZD9331)口服氟嘧啶類藥(UFT+LV,S-1,Capec
34、itabine, BOF-A2,Eniluracil+5FU)草酸鉑(Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)拓樸異構(gòu)酶I抑制劑:CPT-11(Irinotecan, Campto),葉酸類胸苷酸合成酶抑制劑,特點(diǎn): 1.不需要代謝活化. 2.不易迅速分解. 3.不能插入核酸(RNA,DNA)中. 4.競爭物(5, 10-CH2FH4)為維生素,無蓄積毒. 5.直接抑制靶酶.,葉酸類胸苷酸合成酶抑制劑,R
35、altitrexed (Tomudex, ZD 1694).MTA (LY 231514多靶抗葉酸).Nolatrexed (Thymitaq, AG 337). ZD 9331.,Raltitrexed (Tomudex, ZD 1694),Ⅰ期毒性:BM↓、肝功異常、乏力,推薦3mg/m2 ,每3周1次.Ⅱ期:172例中有效26%,其中CR 4例.Ⅲ期:與FU/FA療效相近 (19.3%:16.7%).與放射、化療
36、藥協(xié)同: 提高5FU峰濃度,AVC (先R.后F). 與CPT-11有序貫協(xié)同作用, 亦可與Oxal合用 增加直腸癌對(duì)放射敏感性.,Nolatrexed (Thymitaq, AG-337),親脂性, 可被動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞.5天灌注毒性與5FU相似.對(duì)結(jié)腸癌的療效不高(僅個(gè)別達(dá) - PR),5F與Raltitrexed無交叉抗藥.,LY231514 (MTA),除抑制TMPS外,可抑制DHFR(二氫葉酸還原酶)和G
37、ARFT(糖胺粒核糖核苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶)Ⅰ期推薦劑量:600mg/m210分鐘注射,每3周一次,毒性為口炎、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高。Ⅱ期:39例中CR 1,PR 5,SD 18, 有效16%,ZD 9331,Ⅰ期:主要毒性為骨髓抑制和短暫肝功能異常與CPT-11(180mg/m2)合用時(shí),推薦用90mg/m2i.v.30分鐘,每2周1次.二線治療16例腸癌,14例SD.用于治療胃癌,胰腺癌、肺癌部分有效.,新型口服氟嘧啶類藥,優(yōu)福
38、啶(UFT)+LVS-1希羅達(dá)(Xeloda,Capecitabine)Emitefur(BOF-A2)Eniluracil(776C85),UFT+LV,UFT FT207 / Uridin = ¼.UFT+LV:連續(xù)性雙重生化調(diào)節(jié).LV-穩(wěn)定三重復(fù)合物(FdUMP,TMPS,CH2FH4).Uridin-抑制DPD,阻止5FU降解.I期: 口服28天,每35天重復(fù).限量毒性:腹瀉.II期:UFT300
39、-350mg/m2/d,LV 150mg/d(分5次), 有效42.2%(45例中CR1例,PR18例).III期:正在與 iv 5FU/LV比較及用于輔助化療.,S-1,FT207/CDHP/OXO = 1:0.4:1(克分子體積)CDHP抑制DPD酶比Uridin強(qiáng)200倍.OXD(乳清酸鉀)選擇性抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,阻止胃腸道組織5FU磷酸化.I期MTD為45mg/m2,Bid共4周.毒性:腹瀉I
40、I期:8例乳癌有效率42%, 腸癌(62例)有效35.5%.,Emitefur(BOF-A2,依米替氟),EM-FU/CNDP=1:1(克分子濃度)EM-FU為5FU的隱蔽形式,體內(nèi)相對(duì)抗分解CNDP抑制DPD酶比尿嘧啶強(qiáng)2000倍,且對(duì)5FU活化必需的磷酸化有弱抑制作用.I期: 100-400mg/m2/d,每4周一療程(用2周) 毒性:食欲不振、腹瀉、BM↓、惡心、嘔吐.II期: NSCLC 6
41、2例,有效18%,胰腺癌34例,有效 20.6%.,Eniluracil ( 776C85 ),為DPD的潛在不可逆滅活劑(使內(nèi)源DPD 99%滅活)與5FU同服,令5FU生物利用度和半衰期增加,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)令5FU治療指數(shù)提高3-6倍.I期:10-40mg/d對(duì)DPD產(chǎn)生最大滅活. 毒性:乏力、腹瀉、惡心、嘔吐、口炎.II期:5FU 1mg/m2, Eniluracil 10mg/m2,每日服 2
42、次,共28天,每5周一療程, 45例腸癌有效24%,對(duì)前列腺癌也有效.,Xeloda:結(jié)直腸癌II期臨床試驗(yàn),觀察項(xiàng)目 持續(xù)療法 間歇療法 + Leucovorin (n=39) (n=34) (n=35)客觀有效率(%) 21 24 23(95%可信區(qū)間) 9-36 11-41 10-40 CR(%)
43、 5 3 6 *PR(%) 15 21 17 SD(%) 51 62 63 PD(%) 21 9 9 TTP(m) 4.2 7.5 5.4 (95% CI) 2.8-7.0 4.0-9
44、.0 2.9-5.7 *為確認(rèn)后的療效,,,希羅達(dá)? :腫瘤有效率,,希羅達(dá),®,,(n=603),,5,-,FU/LV,(n=604),,,,PR + CR (%),,,25.7,,,16.7,,,p<0.0002,,,,,,,,,,,病情穩(wěn)定 (%),,47.8,,52.2,,,IRC*,,PR + CR (%),,,22.4,,,,,,p<0.0001,,病情穩(wěn)定 (%),,52.9,,57.6
45、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*IRC =獨(dú)立審查委員會(huì),Integrated CRC,研究者,13.2,希羅達(dá)? :總生存率,Integrated CRC,希羅達(dá) (n=603)5-FU/LV (n=604),中位生存期 (CI)希羅達(dá)®: 13.1 (12.0–14.1)5-FU/LV: 13.1 (11.9–14.2),13.1,13.1,051015202530,時(shí)間 (月),估計(jì)可能
46、性,1.00.80.60.40.20,Irinotecan (CPT-11,Campto.開普拓),喜樹堿半合成衍生物,水溶性,抑制跖樸異構(gòu)酶Ⅰ,體內(nèi)活化成代謝物SN38,活性為喜樹堿的10倍.Ⅰ期臨床,推薦劑量350mg/m2,每3周1次,限量毒性為:粒細(xì)胞減少,延遲性腹瀉,后者可用易蒙仃(Loperamide 2mg Q2h)控制.Ⅱ期臨床(7項(xiàng)研究)對(duì)腸癌療效,一線:18.8% (15-32%),二線17.7% (1
47、7-27%).與支持療法(BSC)比, 一年生存率36.2%:13.8% 與5FU比較,中數(shù)TTP(6.5:5.1月), MS(8.9:7.4月).,CPT-11、5FU/LY VS 5FU/LY VS CPT-11(Saltz et al, ASCO 1999# 898),,,,草酸鉑(Oxaliplatin, Eloxatin, 奧沙利鉑),雙氨環(huán)已鉑的復(fù)合物(第三代鉑化合物)與DDP比較: 水溶性高,抗瘤譜廣,
48、腎毒,BM抑制較輕,神經(jīng)毒較明顯.實(shí)驗(yàn)研究:對(duì)DDP耐藥的腸癌細(xì)胞株有效.Ⅰ期:推薦劑量130-135mg/m2每3周,外周神經(jīng)毒為蓄積性.單藥對(duì)腸癌療效10% (二線) 與FU/LY合用:28%(0-53%).時(shí)辰給藥Eloxatin(4Pm),FU/LY(4AM)療效為53%,(對(duì)照組)僅32%.,草酸鉑聯(lián)合化療的其他經(jīng)驗(yàn),與Raltitrexed治廖FU/LV抗藥的腸癌,有效率16%. 與UFT+LV治晚期腸癌有效
49、率為35%. 與L-OHP 合用(XELOX),正探索不同劑量方案. 正在探索L-OHP、CPT-11和FU/LV三者聯(lián)合應(yīng)用的合適劑量方案、療效和毒性.,Eloxatin and Irinotecan in ACC,毒性不會(huì)重迭.胸苷酸合成酶非依賴性治療.臨床前研究:兩者有協(xié)同作用.先用E后用 I 是最好的安排.已有多項(xiàng)臨床Ⅰ/Ⅱ期研究作為第二線方案,療效從25%—42%.,FO
50、LFOX→FOLFIRI VS FOLFIRI→FOLFOX法國Ⅲ期最后結(jié)果(Tournigand等,ASCO 2001# 494)Oxaliplatin (100mg/m2)or CPT-11(180mg/m2+de Gramond),,,,N9741:Oxal or CPT-11+5Fu/LY or Oxal+CPT-11 in ACC(Goldberg 等, ASCO 2002, #511),Oxal(Wasse
51、rman): 6個(gè)協(xié)作組(Mayo clinic,NCCTG,CALGB,ECOG,SWOG,NCIC)共795例晚期結(jié)直腸癌(ACC)入組,隨機(jī)分: IFL(Saltz方案): CPT-11 125mg+LV20mg/5Fu 500 mg d1.8.15.22 Q6w FOLFOx4(de Gramont): Oxal 85mg d1+LV 200mg/Fu400mg.i.v.b+600mg
52、 22hCI d1,2. Q2W IR.+Oxal 85mg+CPT-11 200mg d1 Q3W,隨機(jī)(795例),,,,N9741:療效分析(Goldberg等,ASCO 2002#511),注:療效及生存均以FOLFOX 4較佳,,,,N9741:毒性死亡分析(goldberg等,ASCO 20
53、02#511),注: 毒性死亡以IFL方案最明顯.,,,,N9741:WHO 3級(jí)以上毒性(ASCO 2002,#511),注: 總體毒性以FOLFOX4最輕。,,,,小 結(jié)(1),5Fu/LV是晚期腸癌最基本的治療方案, 5Fu為時(shí)間依賴性藥物,長時(shí)間灌注(PVI),de Gramont 方案粘膜毒性比Mayo方案輕,療效較好.其它有效新藥包括: Oxaliplatin, CPT-11, ZD-1694 MTA口服UFT/L
54、V,Xeloda等.經(jīng)初步臨床比較,聯(lián)合方案以CPT-11,Oxal與Fu/LV(Mayo,de Gramont)或xeloda合用較有效,但Oxal+Fu/LV(或Xeloda)毒性較輕.,小 結(jié) (2),目前正在測試有效藥物及聯(lián)合方案在輔助化療上的價(jià)值.進(jìn)一步研究的新藥,尤其是分子靶藥物:環(huán)氧化酶(COX-2)抑制劑epothilones, 金屬蛋白酶抑制marimastat,單克隆抗體(抗HER2/Neu, 抗EGFR,抗
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