好chapter鈣離子拮抗劑

1、第二十一章 離子通道概論及鈣通道阻滯藥,離子通道（ion channels） 細(xì)胞膜，跨膜蛋白質(zhì) 選擇性（selectivity） 通透性（permeation） Ca2+ 、Na+、 K+ 細(xì)胞生物電活動(dòng)的基礎(chǔ) 門控（gating）：通道閘門的開啟和關(guān)閉過程。,第一節(jié) 離子通道概論,,,一、簡(jiǎn)史 二、離子通道的特性 通透性（permeation） Ca2+ 、Na+、 K+ 門控（gatin

2、g）：通道閘門的開啟和關(guān)閉過程 通道的三種狀態(tài)：激活：通道開放，允許離子順濃度差和電位差通過膜失活：外來刺激不能使其開放關(guān)閉：安靜時(shí)鈉通道所處狀態(tài)，外來刺激可使其進(jìn)入激活狀態(tài),三、離子通道的分類,按通道激活方式： 1. 電壓門控離子通道（voltage gated channels，VGC） ：膜電壓變化 2. 配體門控離子通道(ligand gated ch

3、annels，LGC ) ：遞質(zhì)和通道受體 按對(duì)離子選擇性： 1. 鈉通道 2. 鈣通道 3. 鉀通道 4. 氯通道,鈉通道（sodium channels）,激活：電壓門控 功能：維持細(xì)胞膜興奮性和傳導(dǎo),鈣通道（calcium channels）,? 為 [Ca2

4、+ ]0 內(nèi)流通道，調(diào)節(jié) [Ca2+ ] i 濃度 ? 電壓門控鈣通道： ① L型( DHPs 敏感的鈣通道）：外鈣內(nèi)流 ② T型：調(diào)節(jié)心臟自律性 ③ N型： ④ P型：,心肌細(xì)胞,,VGC 的分子結(jié)構(gòu)及鈉、鈣和鉀通道共性,1. S4 – 電壓感受器 感受膜電位變化和通道激活開放 2. S5 - S6之間肽鏈（孔道或P區(qū)） 藥物和毒

5、素影響通道失活 3. 孔道和S6片斷內(nèi)側(cè)或外側(cè) 藥物受體或藥物結(jié)合位點(diǎn),鉀通道（potassium channels）,,1.電壓依賴性鉀通道 ? 延遲整流鉀通道（KV）: KV1～ KV9，外向電流, 膜復(fù)極化3 慢激活整流鉀通道 ( Ik s ) 快激活整流鉀通道(Ik r)

6、 ? 起搏電流 ( If) Adr Ach ↑心率↓,,心肌細(xì)胞AP復(fù)極3期,胺碘酮,?,,,,,鈣離子內(nèi)流鉀離子外流,,鈣離子內(nèi)流,鉀離子外流的進(jìn)行性衰減鈉離子內(nèi)流的進(jìn)行性增強(qiáng)生理性Na+-Ca2+離子交換,,2.鈣依賴性鉀通道(Kca) ：高電導(dǎo)激活K+通道開放→ K+ 外 流→ 膜復(fù)極化和超極化→ 血管擴(kuò)張 膜去極化和Ca2+內(nèi)

7、流→血管收縮3.內(nèi)向整流鉀通道: 維持4相靜息電位、參與3相復(fù)極（1）KIR 通道：存在于心肌細(xì)胞（心室、心房、Pf）（2）KATP 通道： 心肌缺血、缺氧、ATP減少時(shí)開放→ K+外流→ APD縮短→ ↓ 心肌收縮性 ↓耗氧→保護(hù)心??；引起缺血性心律失常。血管平滑肌-開放→C超極化→Ca2+內(nèi)流↓→血管擴(kuò)張，與心肌缺血預(yù)適應(yīng)有關(guān)開放劑：克羅卡林、二氮嗪阻滯劑：格列苯脲、甲苯磺丁脲,負(fù)反饋,,,（3）Ach激活的鉀通道（K

8、 Ach ）: 心房、竇房結(jié)、房室結(jié)；[Ach+M2-R] → 通道開放→RP超極化→ 負(fù)性心臟作用 ↓竇房結(jié)起搏 HR ↓ ↓房室傳導(dǎo),,氯通道（chloride channels）:興奮細(xì)胞——穩(wěn)定細(xì)胞膜非興奮細(xì)胞——維持其負(fù)的膜電位Cl – -HCO3 – 交換K + -Cl – Na+-k + -Cl – 轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（利尿藥）GABA受體氯通道（鎮(zhèn)靜催眠藥）,四、離

9、子通道的生理功能,決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)期和傳導(dǎo)性介導(dǎo)興奮—收縮藕聯(lián)和興奮分泌藕聯(lián)調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮參與細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程維持正常形態(tài)和功能完整性,五、離子通道的門控機(jī)制,電壓依賴性鈉通道、鈣通道受電壓調(diào)控，不同電壓可使鈣通道發(fā)生構(gòu)象變化而表現(xiàn)出三種功能狀態(tài)： 開放態(tài) (O) 失活態(tài) (I ) 靜息態(tài) (R),動(dòng)作電位與離子通道： 0相(除極期)：快鈉通道開放(INa)

10、1相(快速復(fù)極初期)：K+短暫外流 （ITO1、ITO2 ） 2相(緩慢復(fù)極期、平臺(tái)期)：≈ST段 慢鈣通道(ICa-L、ICa-T）開放 3相(快速復(fù)極末期)：≈T波 K+迅速外流（Ikr、Iks、IKur） 4相(靜息期Ik1、If、舒張期If、ICa-L、ICa-T)： Na+－K+－ATP酶 Back,鋒電位≈QRS波,,,

11、第二節(jié) 作用于離子通道的藥物,一、作用于鈉通道的藥物－鈉通道阻滯藥 局麻藥、抗癲癇藥、Ⅰ 類抗心律失常藥二、作用于鉀通道的藥物和作用及其應(yīng)用 1.鉀通道阻滯藥（PCBs）：阻滯KATP ? 磺酰脲類-- 降低血糖； ? 索他洛爾-- 抗心律失常 2.鉀通道開放藥（PCOs）： KATP，促鉀外流 ①苯并吡喃類：克羅卡林 ②吡啶類：尼可地爾；③嘧啶類：米諾地爾 ④ 氰胍類：吡那地爾

12、；⑤苯并噻二嗪類：二氮嗪 ⑥硫代甲酰胺類 ⑦ 1，4二氰吡啶類 ? 擴(kuò)張血管---高血壓、心絞痛、心梗、CHF等,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥calcium channel blockers,CCB,鈣拮抗藥（calcium channel blocker） 是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入胞內(nèi)、減少胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物。與鎂離子作用的比較（1）選擇作用于胞膜的Ca2+通道，阻滯外Ca2+

13、的內(nèi)流而發(fā)揮藥物作用；而鎂離子可直接對(duì)抗鈣離子作用，即化學(xué)性競(jìng)爭(zhēng)對(duì)抗作用。（2）無鈣離子相反的作用。,一、鈣離子的生理意義,（1）神經(jīng)細(xì)胞的興奮性（2）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放（3）肌肉收縮（包括心肌、平滑肌、骨骼?。?）腺體分泌（5）細(xì)胞的運(yùn)動(dòng),,,,,,,,心臟工作肌收縮,,,竇房結(jié)、房室結(jié)（起搏、傳導(dǎo)）,動(dòng)靜脈（冠狀、肺、外周）收縮,平滑肌收縮,肥大細(xì)胞組胺釋放,腺體分泌,釋溶酶體酶,血小板聚集、收縮、胞排,神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放,

14、Ca2+,,,,,,,,,,鈣離子的生理意義,一、   鈣通道阻滯藥分類 1987年WHO根據(jù)對(duì)鈣通道的選擇性分類  （一） 選擇性鈣拮抗藥：心血管劑量不阻滯Na+通道。 1．苯烷胺類：維拉帕米、加洛帕米等。  2. 二氫吡啶類：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平 3. 爾硫卓類：地爾硫卓

15、 （選擇作用于L型通道） （二）非選擇性鈣拮抗藥：兼阻滯Na+通道 4．二苯哌嗪類：桂利嗪、氟桂利嗪等。 5．普尼拉明類：普尼拉明 6．其他類：哌克西林,按應(yīng)用時(shí)間分為： 一代：維拉帕米、地爾硫卓 、硝本地平 生物利用度低，t1/2 4h, 屬短效。 二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地

16、平、尼卡地平等 t1/2 較長(zhǎng)，1次/d，選擇性作用于血管。 三代： 氨氯地平、普尼地平等 生物利用度高（60%）， t1/2 長(zhǎng)，高度選擇性 作用于血管。,二、對(duì)鈣通道的作用機(jī)制,(一)作用于鈣通道的狀態(tài) 鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，

17、如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。,(二)頻率依賴性 通道開放的頻率與藥物的阻滯強(qiáng)度呈正相關(guān)，即開放的頻率越快，藥物作用越強(qiáng)。但藥物對(duì)頻率的依賴性有不同，維拉帕米和地爾硫卓明顯，而硝苯地平則無。,(三)受體間的相互影響 二氫吡啶類或地爾硫卓類受體被藥物占領(lǐng)后均會(huì)提高對(duì)方受體對(duì)藥物的親和力；而維拉帕米受體被占領(lǐng)后則減弱另二類受體對(duì)藥物的親和力。反之亦然。,三、鈣通道阻

18、滯藥的藥理作用與臨床應(yīng)用,【藥理作用】 1. 對(duì)心臟的作用（1）負(fù)性肌力作用：心收縮力↓ 維拉帕米>地爾硫卓>硝本地平（在位心臟↑）（2）負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)作用： 阻滯Ca2+內(nèi)流，竇房結(jié)和房室結(jié)（0、4相）等慢反應(yīng)細(xì)胞的自律性↓；傳導(dǎo)性↓不應(yīng)期↑，有利抗心律失常。 維拉帕米>地爾硫卓>硝本地平（療效差）。,2. 舒張平滑肌作用

19、 （1）舒張血管平滑?。杭{網(wǎng)發(fā)育差，主要靠外鈣內(nèi)流。 ① 舒張動(dòng)脈強(qiáng)，靜脈弱。 ② 舒張冠脈（輸送、側(cè)枝、阻力血管）— 改善心 肌供血，治療各型心絞痛。 ③ 舒張外周血管—治療高血壓、外周血管痙攣病 （硝本地平等） ④ 舒張腦血管—治療缺血性腦?。崮仄?、

20、桂 利嗪） （2）松弛支氣管較明顯，對(duì)胃腸、輸尿管、子宮差,3．抗動(dòng)脈粥樣硬化 (1) Ca++內(nèi)流↓，減輕鈣超載所致動(dòng)脈壁損傷 (2) 抑制平滑肌細(xì)胞的原癌基因（c-fos）異常表達(dá)；抑制動(dòng)脈基質(zhì)蛋白合成，使血管順應(yīng)性↑。(3)抑制HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶基因的表達(dá)；抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。

21、 (4)抑制血管增強(qiáng)生長(zhǎng)因子依賴性低密度脂蛋白(LDL) 受體基因的轉(zhuǎn)錄等，增強(qiáng)LDL受體基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而降低膽固醇。,動(dòng)脈粥樣硬化,4. 對(duì)紅細(xì)胞、血小板作用 二類細(xì)胞膜上存在受體、電壓調(diào)空鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。 （1）紅細(xì)胞：Ca++↑, 膜脆性↑, 易破壞而溶血；（2）血小板：Ca++↑, 激活血小板集聚。抑制血小板聚集 鈣通道阻滯藥阻滯外Ca++內(nèi)流，改善血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，并能改善組

22、織血液供應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。 5. 對(duì)腎功能的影響 舒張血管降低血壓同時(shí)，腎血流量↑, 尚有排鈉利尿作用 。,三種鈣拮抗藥對(duì)心血管作用的比較 硝本地平 維拉帕米 地爾硫卓冠脈張力 - - - - -

23、 - - 冠脈流量 + + + + + + +擴(kuò)外周血管 + + + + +心率 0，+ + -

24、 - 心收縮力 0，+ 0，- 0，-房室結(jié)傳導(dǎo) 0 - -房室結(jié)ERP 0 -

25、 - + 增加 - 減少 0 無影響,,,,【臨床應(yīng)用】 1．高血壓 ：各期高血壓，常用硝本地平其他藥也有效。 2．心絞痛 （1）穩(wěn)定型：維拉帕米、地爾硫卓、硝本地平均有效。發(fā)作次數(shù)↓硝酸甘油用量↓運(yùn)動(dòng)耐量↑，改善心電圖。（2）不穩(wěn)定型：維拉帕米、地爾硫卓，硝本地平（不單用）+ β阻斷藥

26、。（3）變異型：擴(kuò)血管強(qiáng)，三藥均有效，常首選硝本地平。,3. 心律失常：用維拉帕米、地爾硫卓， 不用硝本地平（心率↑）。 室上性心動(dòng)過速—療效好 房顫、房撲—有效（少數(shù)轉(zhuǎn)竇性心律）4. 腦血管疾?。耗崮仄健⒎疣褐委熌X 缺血性疾病。5. 其他：還治療雷諾病、支氣管哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化等。,不良反應(yīng) （1）外周水腫：非水鈉潴留，系毛細(xì)血管血流不均，硝本地平>維拉帕米>地爾硫卓 （2）擴(kuò)血管：頭痛、

27、心悸等；孕婦禁用。（3）竇性心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心衰—禁用維拉帕米、地爾硫卓。 硝本地平禁用低血壓。,四、 常用藥物： 硝本地平1. 擴(kuò)血管強(qiáng)： 擴(kuò)外周血管—治高血壓、雷諾病。 舒張冠脈—變異、穩(wěn)定型心絞痛。 不穩(wěn)定型—和用β阻斷藥。2. 抑制心臟弱： 心率↑，無抗心律失常應(yīng)用。3. 抗血小板集聚、抑制平滑肌增生，有利于治療心血管疾病。,維拉帕米、地爾

28、硫卓 抑制心臟明顯：負(fù)性頻率、肌力、傳導(dǎo) 治療室上性心律失常。舒張冠脈—治療各型心絞痛。 舒張外周血管—治療高血壓。 氨氯地平: 屬第二代而二氫吡啶類特點(diǎn):1. 口服吸收好，長(zhǎng)效（t1/2 36h，1次/d），降壓波動(dòng)小。2. 明顯增加冠脈微血管ON量，心肌耗氧↓，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚等。應(yīng)用：高血壓、各型心絞痛、慢性心衰。,尼莫地平