腹型肥胖與胰島素抵抗

1、腹型肥胖致IR的機(jī)制主要有兩大方面:脂肪細(xì)胞存儲(chǔ)信號(hào)反饋學(xué)說(shuō)和脂肪轉(zhuǎn)移學(xué)說(shuō)。1.脂肪儲(chǔ)存信號(hào)的過(guò)度反饋(圖1):發(fā)生肥胖尤其是腹型肥胖時(shí)皮下脂肪組織儲(chǔ)存容量不足脂肪細(xì)胞對(duì)脂肪儲(chǔ)存信號(hào)反饋過(guò)度各種脂肪細(xì)胞因子水平發(fā)生變化引起IR。(1)蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)的激活:酪氨酸蛋白激酶(PTK)和PTP通過(guò)對(duì)酪氨酸的磷酸化和去磷酸化調(diào)節(jié)著胰島素受體(InsR)及其底物的活性。肥胖時(shí)脂肪過(guò)量?jī)?chǔ)存為了減少Ins的脂肪合成作用機(jī)體明顯使PTP活化

2、使InsR及其底物去磷酸化Ins信號(hào)不能下傳進(jìn)而導(dǎo)致IR。王淼等[4]選取正常對(duì)照者和初診T2DM患者共16例于手術(shù)時(shí)取內(nèi)臟脂肪組織用Westernblot測(cè)定PTP1B水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMI正常的T2DM組(CDM組)、超重或肥胖的T2DM組(ODM組)均存在明顯的IRCDM組PTP1B表達(dá)幾乎是對(duì)照組的3倍而ODM組PTP1B表達(dá)幾乎是CDM組的4倍?？梢哉J(rèn)為PTP1B表達(dá)增多與T2DM及代謝綜合征(MS)的發(fā)病密切相關(guān)。(2)瘦素抵

3、抗:流行病學(xué)資料表明肥胖者常合并高Ins血癥和高瘦素血癥可伴隨InsR后缺陷所致的IR。瘦素抵抗是引起IR的重要機(jī)制之一。目前認(rèn)為發(fā)生瘦素抵抗時(shí)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制物3(SOCS3)增多、活性增強(qiáng)。SOCS3是瘦素誘導(dǎo)的瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制物是瘦素抵抗的標(biāo)志并與肥胖的發(fā)病有明顯相關(guān)性[5]。在肥胖瘦素抵抗模型中SOCS3水平升高而SOCS3可通過(guò)降解InsR底物蛋白抑制Ins信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致IR的發(fā)生。章建梁等[6]發(fā)現(xiàn):人體血清瘦素多抵抗素可

4、通過(guò)抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取降低Ins敏感性導(dǎo)致IR。(5)過(guò)氧化物酶體增殖因子激活受體(PPAR):嚴(yán)重肥胖者PPARγ活性降低適配蛋白基因的表達(dá)減弱導(dǎo)致IR[13]。PPAR有脂肪存儲(chǔ)作用。PPARγ的激活可增加新分化的小脂肪細(xì)胞而減少肥大的脂肪細(xì)胞增加細(xì)胞膜上InsR的數(shù)量同時(shí)減少FFA、TNFα增加Ins的敏感性[13]。其機(jī)制包括①PI3K途徑:PPARγ被激活后可增加PI3K調(diào)節(jié)亞基的表達(dá)促進(jìn)IRS1的磷酸化在Ins信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中

5、發(fā)揮作用。②適配蛋白在Ins信號(hào)傳導(dǎo)中與PI3K為兩條并行的激活GluT4的途徑。其顯性突變可阻斷Ins刺激的葡萄糖攝取和GluT4的轉(zhuǎn)位Ins激活適配蛋白途徑不經(jīng)過(guò)IRS。PPARγ則能加強(qiáng)適配蛋白基因的表達(dá)。上述作用如被阻斷則產(chǎn)生IR。(6)內(nèi)臟脂肪素:這是一種“Ins敏感因子”可與InsR結(jié)合誘導(dǎo)肝臟中的InsR、IRS1和IRS2的酪氨酸磷酸化[14]使前脂肪細(xì)胞產(chǎn)生TG的蓄積誘導(dǎo)PPARγ、CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CEBPα