肝的生物轉(zhuǎn)化作用

1、肝的生物轉(zhuǎn)化作用一、肝的生物轉(zhuǎn)化作用是機(jī)體重要的保護(hù)機(jī)制(一)生物轉(zhuǎn)化的概念人體內(nèi)不可避免地存在許多非營養(yǎng)物質(zhì)，這些物質(zhì)既不能作為構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不能作為能源物質(zhì)，其中一些還對人體有一定的生物學(xué)效應(yīng)或潛在的毒性作用，長期蓄積則對人體有害。機(jī)體在排出這些非營養(yǎng)物質(zhì)之前，需對它們進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過膽汁或尿液排出體外，這一過程稱為生物轉(zhuǎn)化作用(biotrans—fmation)。肝是機(jī)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化最重要的器

2、官。體內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的非營養(yǎng)物質(zhì)按其來源分為內(nèi)源性和外源性兩類。內(nèi)源性物質(zhì)包括體內(nèi)物質(zhì)代謝的產(chǎn)物或代謝中間物(如胺類、膽紅素等)以及發(fā)揮生理作用后有待滅活的激素、神經(jīng)遞質(zhì)等一些對機(jī)體具有強(qiáng)烈生物學(xué)活性的物質(zhì)。外源性物質(zhì)系人體在日常生活和(或)生產(chǎn)過程中不可避免接觸的異源物(xenobiotits)，如藥物、毒物、環(huán)境化學(xué)污染物、食品添加劑等和從腸道吸收來的腐敗產(chǎn)物。這些物質(zhì)多系脂溶性，均需經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化作用才能排出體外。(二)生物轉(zhuǎn)化的生

3、理意義生物轉(zhuǎn)化的生理意義在于：一則生物轉(zhuǎn)化可對體內(nèi)的大部分非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失(滅活)，或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除(解毒)。另則通過生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。但應(yīng)該指出的是，有些非營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)過肝的生物轉(zhuǎn)化作用后，雖然溶解性增加，但其毒性反而增強(qiáng)；有的還可能溶解性下降，不易排出體外。如多環(huán)芳烴類化合物——苯丙芘，其本身沒有直接致癌作用，但經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后反而成為

4、直接致癌物。有的藥物如環(huán)磷酰胺、百浪多息、水合氯醛和中藥大黃等需經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能成為有活性的藥物。因此，不能將肝的生物轉(zhuǎn)化作用簡單地稱為“解毒作用”(detoxification)，這體現(xiàn)了肝生物轉(zhuǎn)化作用的解毒與致毒的雙重性特點(diǎn)。二、肝的生物轉(zhuǎn)化包括兩相反應(yīng)肝的生物轉(zhuǎn)化可分為兩相反應(yīng)。第一相反應(yīng)包括氧化(oxidation)、還原(redtJction)和水解(hydr01ysis)。許多物質(zhì)通過第一相反應(yīng)，其分子中的某些非極性基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

5、極性基團(tuán)，水溶性增加，即可大量排出體外。但有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)后水溶性和極性改變不明顯，還須進(jìn)一步與葡糖醛酸、硫酸等極性更強(qiáng)的物質(zhì)相結(jié)合，以得到更大的溶解度才能排出體外，這些結(jié)合反應(yīng)(conj?agation)屬于第二相反應(yīng)。實(shí)際上，許多物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)非常復(fù)雜。一種物質(zhì)有時(shí)需要連續(xù)進(jìn)行幾種反應(yīng)類型才能實(shí)現(xiàn)生物轉(zhuǎn)化目的，這反映了生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性特點(diǎn)。如阿司匹林常先水解成水楊酸后再經(jīng)結(jié)合反應(yīng)才能排出體外。同一種或同一類物質(zhì)可以進(jìn)行

6、不同類型的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，產(chǎn)生不同的產(chǎn)物，則體現(xiàn)了生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型的多樣性特點(diǎn)。例如，阿司匹林水解生成水楊酸，后者既可與甘氨酸反應(yīng)，又可與葡糖醛酸結(jié)合。肝內(nèi)參與生物轉(zhuǎn)化的酶類列于表17—2。(一)氧化反應(yīng)是最多見的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)1單加氧酶系是氧化異源物最重要的酶肝細(xì)胞中存在多種氧化酶系，其中最重要的是定位于肝細(xì)胞微粒體的依賴細(xì)胞色素P4sc，的單加氧酶系(cytochromeP45。monooxy—genase，CYP)。單加氧酶系是

7、一個(gè)復(fù)合物，至少包括兩種組分：一種是細(xì)胞色素P4s0(血紅素蛋白)；另一種是NADPH一細(xì)胞色素。P450還原酶(以FAD為輔基的黃酶)。該酶催化氧分子中的一個(gè)氧原子加到許多脂溶性底物中形成羥化物或環(huán)氧化物，另一個(gè)氧原子則被NADPH還原成水。故該酶又稱羥化酶或混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase，MF())(詳見第六章)。該酶是目前已知底物最廣泛的生物轉(zhuǎn)化酶類。據(jù)估計(jì)，人類基因組至少編硝基化合物多見于食品防腐劑、工

8、業(yè)試劑等。偶氮化合物常見于食品色素、化妝品、紡織與印刷工業(yè)等。有些可能是前致癌物。這些化合物分別在微粒體硝基還原酶(ni—treductase)和偶氮還原酶(az()redt】ctase)的催化下，從NADH或NADPH接受氫，還原生成相應(yīng)的胺類。例如，硝基苯和偶氮苯經(jīng)還原反應(yīng)均可生成苯胺，后者再在單胺氧化酶的作用下，生成相應(yīng)的酸。又如，百浪多息是無活性的藥物前體，經(jīng)還原生成具有抗菌活性的氨苯磺胺。(三)酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的

9、主要水解酶肝細(xì)胞的胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含有多種水解酶類，主要有酯酶(esterase)、酰胺酶(ami—dase)和糖苷酶(ghacosidase)，分別水解酯鍵、酰胺鍵和糖苷鍵類化合物，以減低或消除其生物活性。這些水解產(chǎn)物通常還需進(jìn)一步反應(yīng)，以利排出體外。例如，阿司匹林的生物轉(zhuǎn)化過程中，首先是水解反應(yīng)生成水楊酸，然后是與葡糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)。(四)結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)第一相反應(yīng)生成的產(chǎn)物可直接排出體外，或再進(jìn)一步進(jìn)行第二相反應(yīng)，生成

10、極性更強(qiáng)的化合物。有些非營養(yǎng)物質(zhì)也可不經(jīng)過第一相反應(yīng)而直接進(jìn)入第二相反應(yīng)。肝細(xì)胞內(nèi)含有許多催化結(jié)合反應(yīng)的酶類。凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可與葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等發(fā)生結(jié)合反應(yīng)或進(jìn)行?；图谆确磻?yīng)。其中，以與葡糖醛酸、硫酸和乙?；慕Y(jié)合反應(yīng)最為重要，尤以與葡糖醛酸的結(jié)合最為普遍。1葡糖醛酸結(jié)合是最重要、最普遍的結(jié)合反應(yīng)糖代謝過程中產(chǎn)生的尿苷二磷酸葡糖(UDPG)可在肝進(jìn)一步氧化生成尿苷二磷酸葡糖醛酸(ur

11、idinediph(sphateglucuronk：acid，UDPGA)。肝細(xì)胞微粒體的葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(uDPglucuronyltrarisfelase，uGT)，以UDP—GA為葡糖醛酸的活性供體，可催化葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移到醇、酚、胺、羧酸類化合物的羥基、羧基及氨基上形成相應(yīng)的13一【)葡糖醛酸苷，使其極性增加易排出體外。據(jù)研究，有數(shù)千種親脂的內(nèi)源物和異源物可與葡糖醛酸結(jié)合，如膽紅素、類固醇激素、嗎啡和苯巴比妥類藥物等均可在肝與葡糖

12、醛酸結(jié)合進(jìn)行轉(zhuǎn)化，進(jìn)而排出體外。2硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng)肝細(xì)胞胞液存在硫酸基轉(zhuǎn)移酶(sulfotraasferase，SUI，T)，以3’一磷酸腺苷5’一磷酸硫酸(PAPS)為活性硫酸供體，可催化硫酸基轉(zhuǎn)移到醇、酚或芳香胺類等含有一0H的內(nèi)、外源非營養(yǎng)物質(zhì)上，生成硫酸酯，使其水溶性增強(qiáng)，易于排出體外。例如雌酮即由此形成硫酸酯而滅活。3乙?；悄承┖贩菭I養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化反應(yīng)肝細(xì)胞胞液富含乙?；D(zhuǎn)移酶(acetyltransfera

13、se)，以乙酰(20A為乙?；闹苯庸w，催化乙?；D(zhuǎn)移到含氨基或肼的內(nèi)、外源非營養(yǎng)物質(zhì)(如磺胺、異煙肼、苯胺等)，形成乙?；苌铩＠?，抗結(jié)核病藥物異煙肼在肝內(nèi)乙酰基轉(zhuǎn)移酶催化下經(jīng)乙?；セ钚浴Ｔ撁副磉_(dá)呈多態(tài)性，使得個(gè)體有快速或遲緩乙?；郑绊懼T如異煙肼等藥物在血液中的清除速率，遲緩乙?；瘋€(gè)體對異煙肼的某些毒性反應(yīng)較之快速乙?；瘋€(gè)體敏感。此外，大部分磺胺類藥物在肝內(nèi)也通過這種形式滅活。但應(yīng)指出，磺胺類藥物經(jīng)乙酰化后，其溶解度

14、反而降低，在酸性尿中易于析出，故在服用磺胺類藥物時(shí)應(yīng)服用適量的小蘇打，以提高其溶解度，利于隨尿排出。4谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞應(yīng)對親電子性異源物的重要防御反應(yīng)肝細(xì)胞胞液的谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶(glutathi()ne孓traIlsferase，GST)，可催化谷胱甘肽(GSH)與含有親電子中心的環(huán)氧化物和鹵代化合物等異源物結(jié)合，生成GSH結(jié)合產(chǎn)物。主要參與對致癌物、環(huán)境污染物、抗腫瘤藥物以及內(nèi)源性活性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化。該酶在肝中含量非常豐富，占肝細(xì)