臨床醫(yī)學(xué)抗感染藥物與臨床合理使用

1、抗感染藥物及其臨床合理使用,,抗生素的應(yīng)用現(xiàn)狀(1),應(yīng)用面廣，使用量大不適當(dāng)預(yù)防用藥不適當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用和療程過長缺少依據(jù)頻繁更換,抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀(2),應(yīng)用面廣，量大銷售量占藥品總量的35％～40％前15位占10～11種，國外僅0～2種住院患者抗菌藥物使用率67％～82％呼吸科82.36%神經(jīng)科32.96％中醫(yī)科35.10%外科60％以上WHO調(diào)查4大州住院病人抗菌藥物使用率平均30％美國20％英國22％

2、 2003年153家醫(yī)院調(diào)查,抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀(3),不適當(dāng)預(yù)防用藥 中位數(shù)35.44% 內(nèi)科22.89％ 外科42.03% 產(chǎn)科71.86% 圍手術(shù)期預(yù)防 乳腺手術(shù)平均用7.7~8.3天 胃大部分切除7.3~8.3天 子宮全切5.6~8.3天 2003年153

3、家醫(yī)院調(diào)查，2003年上海抽樣,抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀(4),不適當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用和療程過長􀁝二聯(lián)比率33.6%􀁝三聯(lián)或四聯(lián)4.92％􀁝出院帶藥1～2周多見􀂊缺少依據(jù)頻繁更換􀁝年輕人肺炎≤3天更換10.4%􀁝老年人肺炎≤3天更換20.8%􀁝更換原因無效或療效差分別占28.8%和49.2%􀁝無

4、明確原因或依據(jù)分別32.2%和27.6%,《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》,目的 提高細(xì)菌性感染的抗菌治療水平 保障患者用藥安全 減少細(xì)菌耐藥性 降低醫(yī)療費用,抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則,抗菌藥物的應(yīng)用涉及臨床各科，正確合理應(yīng)用抗菌藥物是提高療效、降低不良反應(yīng)發(fā)生率以及減少或減緩細(xì)菌耐藥性發(fā)生的關(guān)鍵?？咕幬锱R床應(yīng)用是否正確、合理，基于以下兩方面： (1)有無指征應(yīng)用抗菌藥物； (

5、2)選用的品種及給藥方案是否正確、合理。,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征,單一藥物可有效治療的感染，不需聯(lián)合用藥，僅在下列情況時有指征聯(lián)合用藥。 1. 原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。 2. 單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。 3. 單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。

6、4. 需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。 5. 由于藥物協(xié)同抗菌作用，聯(lián)合用藥時應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少。聯(lián)合用藥時宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯(lián)合，如青霉素類、頭孢菌素類等其他β內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合，兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合。,一.概 述,1.抗生素的概念 以往的概念：在高稀釋度下對一些特異微生物有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物。

7、 現(xiàn)將用化學(xué)方法合成的仿制品、具有抗腫瘤、抗寄生蟲等作用的微生物產(chǎn)物以及抗生素的半合成衍生物等也統(tǒng)稱為抗生素。 有人將具有抗菌作用而非微生物產(chǎn)物的全合成藥物如喹諾酮類藥物等也列為抗生素類，不妥。 “抗菌素”的名稱現(xiàn)已摒棄。,“抗生素”與“抗菌藥”有何區(qū)別？,臨床常用，經(jīng)?；煊?。抗生素（antibiotics）完全由微生物生物合成的自然產(chǎn)物 ，即能抑制或殺滅其他微生物的化學(xué)物質(zhì)，如青霉素G、紅霉素、四環(huán)素、慶

8、大霉素等。半合成抗生素（Semisynthetic antibiotics）以抗生素為基礎(chǔ)對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，如氨芐西林、頭孢唑啉、二甲胺四環(huán)素、利福平、阿米卡星等?，F(xiàn)已納入抗生素?？咕帲╝ntibacterial drug）完全由人工合成，如磺胺類、喹諾酮類、呋喃類 硝基咪唑類（甲硝唑、替硝唑），源于人工的產(chǎn)物。,2.抗感染藥物分類,抗革蘭陽性細(xì)菌抗革蘭陰性細(xì)菌廣譜抗菌抗分支桿菌 抗結(jié)核 抗

9、非結(jié)核 抗麻風(fēng),抗真菌抗厭氧菌抗病毒抗寄生蟲 原蟲 蠕蟲,(1) 按生物活性分類,β-內(nèi)酰胺類氨基糖苷類 氟喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類糖肽類四環(huán)素類,(2)按結(jié)構(gòu)分類,氯霉素類 林可霉素和克林霉素類利福霉素類磺胺、硝基咪唑類、 呋喃類其它,青霉素類頭孢菌素類其他：頭霉素類 碳青霉烯類 青霉烯類 單環(huán)類 氧頭孢烯類 β-

10、內(nèi)酰胺酶 抑制劑,普通青霉素耐酶青霉素 甲氧西林 異肟唑類廣譜青霉素 氨基青霉素 抗假單胞菌 羧芐西林 替卡西林 哌拉西林 苯咪唑類,二.選用抗菌藥物時需考慮的因素,,,,藥物,感染部位濃度,對細(xì)菌MIC,結(jié)果,微生物學(xué)抗菌機制抗菌譜耐藥性,藥代動力學(xué) 吸收 分布 代謝 排泄

11、 給藥方案,藥效學(xué)時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效,臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性時效價格,,,選擇抗生素需要注意的方面,是否有使用抗菌藥物的指征（適用癥、禁忌癥）？是否特殊人群或特殊病原體感染？是否了解所選抗菌藥物的特點？有否聯(lián)合使用抗菌藥物的指征？如何給藥（給藥途徑．劑量、給藥時間、療程）？是否存在抗菌藥物與其他藥物之間的相互作用？ 是否需要協(xié)同抗感染的其他治療（如穿刺引流或手術(shù)）

12、？,1.要注意感染的特殊人群的生理病理特點,老人（人口老齡化）兒童（尤其是新生兒）肝功能不良者腎功能不良者孕婦哺乳期婦女免疫功能低下患者,2. 要注重感染病原學(xué)的診斷,病原學(xué)診斷的意義： 有利于初始治療病情的評估和疾病診斷 幫助后續(xù)序貫治療的適時更改 指導(dǎo)更改針對性抗生素 減少不必要的廣譜抗生素使用，降低耐藥率 決定疾病治療療程 恰當(dāng)估計疾病預(yù)后。絕大多數(shù)

13、 CAP和HAP均可獲得病原學(xué)診斷,抗生素的選擇與病原學(xué)的診斷,(1)門診輕、中度CAP采用合理、規(guī)范的經(jīng)驗性抗菌治療，大多能獲良好效果，可不依賴于病原學(xué)診斷。 (2)需要住院的患者和重癥肺炎患者，應(yīng)將病原學(xué)檢查作為臨床處理的首要步驟，但不應(yīng)等待病原學(xué)診斷結(jié)果才開始治療。(3)初始經(jīng)驗性治療無效的病例更必須強調(diào)準(zhǔn)確的病原學(xué)診斷，而不應(yīng)將重心放在頻繁更換抗生素上(4)特殊病例如細(xì)胞免疫抑制患者，非細(xì)菌性病原體感染特別常見，更應(yīng)重視病

14、原學(xué)診斷。(5)但若病情允許，可不立即開始經(jīng)驗性抗菌治療，而是在病原學(xué)診斷明確后選擇特異性治療。,3.要熟悉所選抗生素的PK/PD特點,PK/PD的概念：藥代動力學(xué)參數(shù)(如AUC、峰濃度)和藥效學(xué)參數(shù)(如MIC)之間的定量關(guān)系稱之為PK/PD。 應(yīng)用PK/PD的臨床意義: 1.制定合理的抗菌藥物給藥方案 2.進(jìn)行新要的臨床評價 3.用于篩選新藥或新的制劑,PK/PD常用參數(shù)

15、,1)生物利用度(bioavailability) 指藥物從以某制劑吸收進(jìn)全身血循環(huán)的速度和程度。通常通過測定藥物進(jìn)入全身血循環(huán)的相對量,用血藥濃度-時間曲線下面積AUC 0-∞或尿中排藥量表示吸收程度。2)半減期(half-life, T1/2) 即指血藥濃度下降一半所需要的時間。3)MIC(minimum inhibitory concentration) 最低抑菌濃度，即為能抑制細(xì)菌生長的最

16、低的抗菌藥物濃度。4)MIC90 能抑制90%以上細(xì)菌生長的抗菌藥物濃度。5)AUC 24h內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間曲線下的面積。即24hAUC 或AUC0-24，或AUC24。,6)AUC/MIC 即24hAUC和MIC的比值。7)Peak或Cmax 血藥峰濃度，給藥后達(dá)到的最高血藥濃度。8)Peak/MIC(Cmax/MIC) 抗菌藥物峰濃度和MIC的比值。9)抗生素后效應(yīng)(po

17、st antibiotic effect, PAE) 即去除抗菌藥物后，能繼續(xù)抑制細(xì)菌生長的時間。10)sub MIC effect 亞抑菌濃度作用，即在抗菌藥物濃度小于MIC時，抗菌藥物對細(xì)菌的抑制作用。,PK/PD常用參數(shù),抗菌藥物的PK/PD分類,時間依賴性抗菌藥物 濃度依賴性抗菌藥物 β-內(nèi)酰胺類 氨基糖苷類 大環(huán)內(nèi)酯類

18、 氟喹諾酮類 克拉霉素 甲硝唑 克林霉素 兩性霉素B SMZ/TMP 糖肽類(萬古霉素等) 酮內(nèi)酯類 噁唑烷酮類(利奈唑胺等) 甘氨酰環(huán)素,,,,抗菌藥物的后效應(yīng),抗菌藥物 抗生素后效應(yīng) β-內(nèi)酰胺類待

19、 無或輕中度 大環(huán)內(nèi)酯類、克拉霉素 輕~中度 克林霉素 輕~中度 噁唑烷酮類(利奈唑胺等) 輕~中度 SMZ/TMP 輕~中度 氨基糖苷類 持續(xù)較長 氟喹諾酮類 持續(xù)較長

20、 甲硝唑 持續(xù)較長 兩性霉素B 持續(xù)較長 阿齊霉素 持續(xù)較長 糖肽類(萬古霉素等) 持續(xù)較長 酮內(nèi)酯類 持續(xù)較長,,,,三.抗菌藥物簡介,1.β-內(nèi)酰胺類,(1)青霉素類(Penicill

21、ins) (2)頭孢菌素類（Cephalosporins)(3)單環(huán)菌素類(4)碳青霉烯類(5)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑,(1)青霉素類抗生素,青霉素類抗生素的共同特點繁殖期殺菌劑對人類毒副作用小易引起變態(tài)反應(yīng)，甚至過敏性休克，須作皮試易被β-內(nèi)酰胺酶水解、滅活對非典型病原體無效， 混合感染需聯(lián)合其他藥物治療,青霉素G 6-氨基青霉烷酸（6-APA）,青霉素分類：普通青霉素 耐酶青

22、霉素 廣譜青霉素,青霉素類抗生素① 普通青霉素,主要作用于革蘭陽性細(xì)菌的藥物： 如青霉素（G）、普魯卡因青霉素、 芐星青霉素、青霉素V 。特點窄譜：革蘭陽性菌：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、消化鏈球菌等，對厭氧破傷風(fēng)桿菌、白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、嗜血桿菌屬、致病螺旋體及放線菌敏感。不耐酸、不耐酶、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌高度耐藥臨床應(yīng)用：上述細(xì)菌引起的感染,青霉素

23、類抗生素② 耐酶青霉素,耐青霉素酶青霉素： 甲氧西林(methicillin) 苯唑西林(oxacillin) 氯唑西林(cloxacillin) 雙氯西林(dicloxacillin) 氟氯西林等(flucloxacillin)。特點耐酶、耐酸窄譜限用于產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌感染。組織滲透性好，能透過胎盤，氟氯西林能滲入骨組織，難透過血腦屏障。,

24、青霉素類抗生素③ 廣譜青霉素,氨基青霉素：氨芐西林（ampicillin） 阿莫西林（amoxicillin）特點廣譜青霉素不耐酶 抗菌譜廣，對陽性菌的活性與青霉素類似， 對腸桿菌屬、李斯特菌的作用優(yōu)于青霉素。臨床應(yīng)用 輕中度感染如慢支急性發(fā)作、鼻竇炎、中耳炎、肺炎、腦膜炎、菌血癥、心內(nèi)膜炎等。,青霉素類抗生素③廣譜青霉素,抗假單胞菌青霉素類羧基青霉素：羧芐西林（c

25、arbenicillin） 替卡西林（ticarcillin）酰脲類青霉素：哌拉西林（piperacillin）苯咪唑類青霉素：阿洛西林（azlocillin） （脲基） 美洛西林（mezlocillin）特點抗菌譜廣，不耐酶，對銅綠假單胞菌有效?？咕钚员容^：哌拉西林＞替卡西林＞美洛西林＞羧芐西林哌拉西林與氨基糖苷類合用可起協(xié)同作用臨床應(yīng)用：治療包括銅綠假單胞菌等各種

26、 非產(chǎn)酶菌引起的感染。,（2）頭孢菌素類抗生素,第一代頭孢菌素第二代頭孢菌素第三代頭孢菌素第四代頭孢菌素,第一代頭孢菌素,頭孢噻吩（cephalothin）、頭孢噻啶（cephaloridine）、頭孢替唑（ceftezole） 頭孢唑啉（cephazolin）、頭孢拉定（cephradine）、頭孢西酮（cefazedone）頭孢替唑（cephazole）、頭孢硫咪、頭孢匹林（cefapirin）、頭孢乙腈

27、口服制劑：頭孢氨芐（cephalexin）、頭孢羥氨芐（cefadroxil） 頭孢拉定（cefradine）、頭孢曲秦（cefatrizine）、頭孢沙定（Cefroxadine） 特點對青霉素酶穩(wěn)定。廣譜。對革蘭陽性菌的作用非常強。對社區(qū)獲得的革蘭陰性菌如奇異變形桿菌、大腸桿菌、克雷伯菌等有活性。對G－桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。對腸球菌、MRSA 、銅綠假單胞菌無效，對厭氧菌不敏感。

28、有腎損害，不易透過血腦屏障。臨床應(yīng)用 肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、產(chǎn)酶葡萄球菌、及敏感陰性菌引起的輕中度及部分重度感染。,第二代頭孢菌素,頭孢呋辛（cefuroxime）、頭孢孟多（cefamandole）、頭孢尼西（Cefonicid）頭孢美唑（cefmetazole）、頭孢西?。╟efoxitin）、頭孢替坦（cefotetan）、頭孢替安（Cefotiam）、頭孢雷特（Ceforanide）口服制劑：頭孢呋辛酯

29、（cefuroxime axetil）, 頭孢克洛（cefaclor）, 氯碳頭孢（loracarbef），頭孢丙烯（cefprozil）等特點對部分G－ 桿菌產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、腎毒性小。對G＋菌如金葡菌保留較好的活性，但不如一代頭孢菌素。抗陰性桿菌↑↑，吲哚陽性變形桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏菌、產(chǎn)酶嗜血流感桿菌等。對厭氧菌有效對銅綠假單胞菌、腸球菌無效可部分透過炎癥腦膜至血腦屏障中臨床應(yīng)用

30、 輕度、中度感染， 包括部分產(chǎn)酶耐藥菌感染，有厭氧菌的混合感染。,第三代頭孢菌素,頭孢噻肟（cefotaxime）、頭孢唑肟（Ceftizoxime）、頭孢曲松（ceftriaxone） 頭孢地嗪（Cefodizime）、頭孢他啶（ceftazidime）、頭孢哌酮（cefoperazone） 頭孢匹胺（cefpiramide）、頭孢甲肟（cefmenoxime）、頭孢磺啶（Cefsulodin） 頭孢咪唑（cefpi

31、mizole）、 口服制劑：頭孢克肟（cefixime），頭孢布坦（ceftibuten） 頭孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil），頭孢妥侖酯（cefditoren） 頭孢他美酯（cefetament pivoxil）特點對多種革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定強大的抗陰性桿菌（銅綠假單胞菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬）對銅綠假單胞菌↑↑抗厭氧菌作用↑（消化鏈球菌

32、、部分脆弱擬桿菌）對G＋菌作用↓腸球菌無效可部分透過炎癥腦膜至血腦屏障中臨床應(yīng)用：治療重度感染，特別是產(chǎn)酶耐藥菌引起的感染及以革蘭陰性桿菌感染為主的混合感染。,ESBL: 超廣譜β內(nèi)酰胺酶,AMPC β內(nèi)酰胺酶,VRE耐萬古霉素腸球菌,第四代頭孢菌素,頭孢吡肟（cefepime）、頭孢匹羅（cefpirome）頭孢唑蘭（cefozopran）、頭孢瑟利（cefoselis）頭孢克定（cefclidin）特點抗菌譜更廣：對

33、革蘭陽性菌、陰性菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性，特別對鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌↑對銅綠假單胞菌與頭孢他啶似頭孢匹羅、頭孢唑蘭對糞鏈球菌較強，頭孢瑟利對MRSA較強β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性↑↑，對由陰溝腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌、銅綠假單胞菌產(chǎn)生的AmpC 酶穩(wěn)定。對超廣譜酶（ESBLs）不穩(wěn)定易產(chǎn)生二重感染，主要用在醫(yī)院獲得性感染臨床應(yīng)用：用于耐藥革蘭陰性桿菌尤其是產(chǎn)AmpC 酶菌株所致醫(yī)院內(nèi)感染及免疫缺陷者。,頭孢菌素抗菌活性和

34、酶穩(wěn)定性比較,使用頭孢菌素類藥物注意事項,正確定位，合理使用防止過敏反應(yīng)：與青霉素類有交叉過敏現(xiàn)象（10%）可能引起二重感染：如出現(xiàn)腹瀉，應(yīng)考慮偽膜性腸炎可能嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免引起耐藥抗菌活性與血藥濃度超過病原菌的MIC的時間有關(guān)半衰期普遍較短，需多次給藥。,（3）單環(huán)β內(nèi)酰胺類(Monobactams),代表品種 氨曲南(Aztreonam) 卡蘆莫南(Carumonm)特點對革蘭陰性需氧菌具有強大抗菌作用，

35、 但可被ESBLs水解。對厭氧菌作用弱， 對革蘭陽性菌無作用對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定分子量小，抗原性弱，較少引起變態(tài)反應(yīng)。,（4）碳青霉烯類（Carbapenems）,代表品種：亞胺培南(Imipenem)、美羅培南(Meropenem) 帕尼培南(Panipenem)、比阿培南(Biapenem) 特點超廣譜（G＋、G－、厭氧菌、多重耐藥菌、產(chǎn)超廣譜酶細(xì)菌）?？咕饔煤軓?。對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。亞

36、胺培南、帕尼培南在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶(DHP-1)降解滅活，故需與西司他汀(cilastatin) 合用。美羅培南對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，可單獨應(yīng)用。半衰期較短。較易引起二重感染等,碳青霉烯類臨床應(yīng)用,腸桿菌科多重耐藥菌感染、不動桿菌、銅綠假單胞菌及其他假單胞菌重癥感染。復(fù)數(shù)菌所致嚴(yán)重醫(yī)院內(nèi)感染。病原不明的重癥感染，特別是醫(yī)院獲得性重癥感染。中性粒細(xì)胞減少免疫缺陷者重癥感染。包括腹腔感染、婦產(chǎn)科深部感染、敗血癥、膿毒癥、醫(yī)院獲得性

37、肺炎、尿路感染、術(shù)后感染等。亞胺培南應(yīng)避免用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，美羅培南可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。不宜作為一線用藥，更不應(yīng)作為預(yù)防用藥，對非典型病原體無效，重癥感染無法覆蓋軍團(tuán)菌,（5）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)合制劑,細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的重要機制臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸（Clavulanic acid，棒酸） 舒巴坦（Sulbactam） 他唑巴坦（Tazobactam）作用使某些對β-內(nèi)酰胺

38、酶不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素類、頭孢菌素類）重新敏感；擴(kuò)大了原來的抗菌譜（如脆弱擬桿菌等厭氧菌及金黃色葡萄球菌等）。,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與其復(fù)合制劑常用藥物,阿莫西林/克拉維酸（安美汀，Augmentin）氨芐西林/舒巴坦（優(yōu)力新，Urysin）替卡西林/克拉維酸（特美汀，Timentin ）臨床應(yīng)用：產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶葡萄球菌 腸桿菌科細(xì)菌 嗜血流感桿菌

39、 卡他莫拉菌 脆弱擬桿菌 腸球菌感染。 對假單胞菌無效。 口服僅用于一般感染。,2.喹諾酮類藥物,,,喹諾酮類藥物的發(fā)展歷程,喹諾酮類抗菌藥(Quinolongs),一代：萘啶酸，nalidixic acid 窄譜，僅對大腸桿菌、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬的部分菌株具有抗菌作用。組織濃度低，中樞毒性大，易代謝，半衰期短二代 ： 吡

40、哌酸，pipemidic acid 70年代，比較穩(wěn)定，毒性↓，尿中濃度高，對沙門菌屬、志賀菌屬部分菌株較萘定酸增強。三代： 70年代后期，在6位上加了一個氟原子后--氟喹諾酮類 諾氟沙星norfloxacin 、培氟沙星peflofloxacin、 環(huán)丙沙星ciprofloxacin 、依諾沙星enofloxacin、 氧氟沙星ofloxacin 、左氧沙星levofloxacin、 洛美

41、沙星 lomefloxacin 、司帕沙星 Sparfloxacin,83年：環(huán)丙沙星 Ciprofloxacin,,哌嗪增加對銅綠假單胞菌作用,,,85/95年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星,氧氟沙星(消旋體)左旋氧氟沙星(左旋異構(gòu)體),,烷基增加對G+菌作用,,莫西沙星（Moxifloxacin）,大分子－阿扎雙環(huán)降低外排,氧甲基抗G+菌和抗突變株作用增強,,,第三代喹諾酮類抗菌藥特點,明顯提高抗G－作用，如腸桿菌科細(xì)菌、不動桿菌

42、屬、銅綠假單胞菌有抗菌活性擴(kuò)大抗菌譜，對革蘭陽性菌如金葡菌、鏈球菌等有活性對軍團(tuán)菌，分枝桿菌，支原體、衣原體有活性口服吸收良好，血藥濃度相對較高，半衰期長，3~7小時。組織分布廣，組織穿透力強,第四代喹諾酮類抗菌藥特點,第四代： 90年代加替沙星 gatifloxacin、莫西沙星moxifloxacin吉米沙星gemifloxacin特點擴(kuò)大抗菌譜，對革蘭陽性球菌如金葡菌、鏈球菌抗菌活性↑對軍團(tuán)菌，分枝桿菌，衣原體，對

43、不動桿菌屬、銅綠假單胞菌有較強抗菌活性。對厭氧菌活性增強，如脆弱擬桿菌藥代動力學(xué)進(jìn)一步改善，半衰期↑莫西沙星12小時、加替沙星、吉米沙星6~8小時。組織分布廣，組織穿透力強。不良反應(yīng)↓,新喹諾酮-特點,抗革蘭陽性球菌活性明顯增強對肺炎鏈球菌：莫西沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞環(huán)丙沙星 抗非典型病原體活性顯著增強顯著增強抗厭氧菌活性莫西沙星＝加替沙星＞＞左氧氟沙星＞環(huán)丙沙星抗革蘭陰性桿菌活性與環(huán)丙沙星相似安全性：莫西沙星

44、>>左氧氟沙星>環(huán)丙沙星,－加替沙星于1999年獲得批準(zhǔn)上市，不良反應(yīng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品可影響患者血糖代謝，包括血糖升高和血糖降低。 －2006年2月16日，美國FDA官方網(wǎng)站已經(jīng)發(fā)布了消息：該藥對糖尿病患者可能產(chǎn)生副作用，有增加病人出現(xiàn)低血糖或高血糖癥狀的隱患，可能因此導(dǎo)致未老先衰、腎功能退化等，糖尿病患者禁用。 －5月中旬,美國FDA網(wǎng)站“藥品短缺欄”中發(fā)布了百時美施貴寶公司宣布的“關(guān)于加替沙星的退市”

45、聲明。聲明表示,百時美施貴寶決定終止TEGUL(GATIFLOXACIN,天坤)加替沙星片及注射液的商業(yè)行為。,加替沙星的安全性問題,,,腎功能障礙： 包括肌酐清除率<30ml/min的重度患者輕度肝功能損害： 血漿白蛋白3.1 ～3.5克/分升；血清膽紅質(zhì)1.5 ～5毫克／分升；無腹水；無腦癥； 凝血酶原時間稍延長（＞3s′）中度肝功能損害： 血漿白蛋白2.5 ～3.0克／分升；血清膽紅質(zhì)5.1

46、 ～10毫克／分升；無或少量腹水，治療后消失；輕度腦癥；凝血酶原時間延長（＞6s’）,老年、腎功能障礙或輕中度肝功能損害的患者，不需要調(diào)整用藥劑量,第四代喹諾酮（莫西沙星）－安全性最好,合理使用喹諾酮類藥物注意,第四代喹諾酮能夠覆蓋非典型病原體和厭氧菌在社區(qū)獲得性感染方面抗菌譜有獨特優(yōu)勢第四代喹諾酮（如莫西沙星）對β內(nèi)酰胺耐藥的PRSP （青霉素不敏感的肺炎鏈球菌）仍然能夠殺滅不容易引起二重感染屬于濃度依賴性抗生素

47、半衰期長，可以一天一次給藥。針對復(fù)雜感染，第四代喹諾酮單藥治療，不用聯(lián)合用藥,3.氨基糖苷類抗生素(Aminoglycosides),抗結(jié)核桿菌鏈霉素（Streptomycin）、卡那霉素（kanamycin）抗革蘭氏陰性桿菌慶大霉素（gentamycin）、妥布霉素（tobromycin）小諾霉素（Mvicronomicin），西索米星（Sisomicin）阿米卡星（amikacin），異帕卡星（Isepamicin）

48、奈替米星（netimicin），依替米星（itimicin）抗G+菌、G-菌核糖霉素，福提米星（Fortimicin）。其他特定用途：淋球菌――大觀霉素（Spectinomycin）局部用――新霉素（Neomycin）腸道用――巴龍霉素（Paromomycin）,氨基糖苷類抗生素特點,高度極性化合物，水溶性好，不宜溶于脂肪，胃腸道很少吸收，組織濃度低于血藥濃度，體內(nèi)不代謝，90%以原型從尿中排出對需氧革蘭陰性桿菌具有強大殺

49、菌作用對葡萄球菌具一定抗菌活性，包括部分MRSA， 但對鏈球菌、腸球菌作用差,氨基糖苷類抗生素特點,劑量依賴性藥物：殺菌作用與藥物峰濃度有關(guān)作用機制：阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。為靜止期殺菌劑。 具有1-3小時的抗生素后效應(yīng)（PAE）臨床應(yīng)用：需氧革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）感染、MSSA感染，包括敗血癥、腦膜炎、尿路感染、腹腔感染、創(chuàng)傷傷口感染、肺部感染、皮膚軟組織感染、婦產(chǎn)科感染等，與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合治

50、療中重度感染。 可作為革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染的選用藥物，常需與青霉素類、頭孢菌素類聯(lián)合使用，可獲協(xié)同作用毒副作用： 腎毒性：慶大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星（3%-10%）。 腎功能不全時需調(diào)整劑量 耳毒性：卡那霉素>鏈霉素>西索米星>慶大霉素>妥布霉素 >奈替米星、依替米星，包括前庭功能損害和聽神經(jīng)損害。,4.大環(huán)內(nèi)酯類

51、抗生素（Macrolides）,十四元環(huán)紅霉素（erythromycin）、克拉霉素（Clarithromycin）地紅霉素（Dirithromycin）、羅紅霉素（roxithromycin）氟紅霉素（Flurithromycin）十五元環(huán)阿奇霉素（azithromycin）十六元環(huán)柱晶白霉素（Leucomycin）、螺旋霉素（spiramycin）麥迪霉素（medicamycin）、羅他霉素（Rokitamycin）

52、交沙霉素（Josamycin）、，美歐卡霉素（miocamycin）乙酰螺旋霉素（Acetyl-spiramycin）,新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,特點抗菌譜擴(kuò)大，覆蓋：G+/G-球菌、嗜血桿菌、 厭氧菌、部分G-桿菌、 部分非細(xì)菌微生物。對G+菌有良好抗菌活性。對厭氧球菌、支原體、衣原體、彎曲菌、軍團(tuán)菌、幽門螺桿菌、鳥結(jié)核桿菌具有部分抗菌作用。對酶穩(wěn)定

53、性低。阿奇霉素、克拉霉素：對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏淋球菌有良好活性。,新大環(huán)內(nèi)酯類特性,對胃酸更穩(wěn)定，生物利用度高： 羅紅霉素、克拉霉素藥代動力學(xué)特征明顯改善，半衰期延長： 阿奇霉素、地紅霉素、羅紅霉素組織濃度>血濃度： 阿奇霉素前列腺濃度為血清濃度10倍。 對細(xì)胞滲透性很強，各種吞噬細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高于血濃度：對細(xì)胞內(nèi)病原菌療效顯著。PAE長，約4小時。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素臨床

54、應(yīng)用,可作為青霉素過敏的替代產(chǎn)品，用于溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌感染、白喉和白喉帶菌者。用于肺炎支原體、肺炎衣原體和其他非典型病原體所致鸚鵡熱、回歸熱、軍團(tuán)病、百日咳等。新大環(huán)內(nèi)酯類尚可用于獲得性呼吸道感染（嗜血流感桿菌）、沙眼衣原體、脲原體所致泌尿生殖系感染、單純性淋病。對PRSP耐藥率非常高，對非典型病原體耐藥率逐年升高，不如新喹諾酮和四環(huán)素敏感。,5.糖肽類抗生素（Glycopeptides）,主要品種萬古霉素（Vancom

55、ycin）去甲萬古霉素（Norvancomycin）替考拉寧（Teicoplanin）,糖肽類抗生素特點,對各種革蘭陽性菌包括球菌和桿菌均具有強大的抗菌作用： 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、 耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、 鏈球菌和腸球菌對糖肽類非常敏感大多數(shù)革蘭陰性菌耐藥去甲萬古霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與萬古霉素相似，抗菌作用略強于萬古霉素,糖肽類抗生素,屬快速殺菌劑，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的蛋白合

56、成。口服不吸收 分布廣泛，迅速分布到各組織和體液中，腦膜炎時，可部分透過血腦屏障，腦脊液中濃度為血濃度的7%-20%。 主要以原型經(jīng)腎臟排泄。半衰期長，萬古霉素6小時，替考拉寧77小時，可每日一次單獨靜脈給藥。,糖肽類抗生素,萬古霉素有耳、腎毒性，一般不與氨基糖苷類合用替考拉寧耐受性較萬古霉素更好替考拉寧結(jié)構(gòu)與萬古霉素有關(guān)，它對革蘭陽性菌如葡萄球菌抗菌作用與萬古霉素相似。對腸球菌略強，鏈球菌弱些替考拉寧對難辨梭狀芽孢桿

57、菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、消化鏈球菌、JK棒狀桿菌痤瘡丙酸桿菌敏感,糖肽類抗生素臨床應(yīng)用,用于嚴(yán)重的革蘭陽性菌感染： 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和腸球菌感染多種嚴(yán)重感染口服給藥可用于治療難辨梭菌引起的偽膜性腸炎。替考拉寧可用于JK棒狀桿菌、消化鏈球菌等感染,6.抗真菌類抗生素,常用抗深部真菌感染藥物兩性霉素B（amphotericin B）咪唑類 酮康唑（ketoconazole）三

58、唑類： 氟康唑（Fluconazole） 伊曲康唑（Itraconazole） 伏立康唑（Voriconazole）其他卡泊芬凈（Concidas，科賽斯)氟胞嘧啶（5-Fc）抗真菌藥物種類不多，真正高效、安全的抗真菌藥更少。,抗真菌藥物分類,1.多烯類：兩性霉素B (Maphotericin B)、制霉菌素(Nystatin)2.唑類： 咪唑類：酮康唑( Keteconazole ) 、咪康唑(Mieon

59、azole ) 克霉唑(Elotrimazole) 、益康唑( Eeonazole ) 硫康唑( Sulconazole) 、布康唑(ButoeonaZole) 奧昔康唑(Oxiconazole) 等。 三唑類：氟康唑( Flueonazole) 、伊曲康唑( Itraeonazole)

60、 伏立康唑(Voriconazole) 、泊沙康唑( Posaeonazole) 雷烏康唑(Ravuvonazole) 。3.棘白菌素類：卡泊芬凈（caspofungin）、阿尼芬凈（anidulafungin） 米卡芬凈（Micafungin）等。4.丙烯胺類： 特比萘芬（terbinafine）

61、、布替萘芬（butenafine）5.其他類藥物：阿莫羅芬（amorolfine）、5-氟胞嘧啶（5-Fluorocytosine） 雷帕霉素（rapamycin）、帕地霉素（paldimycin）等,1.兩性霉素B（Maphotericin B）,迄今仍是抗真菌作用最強的藥物。抗真菌譜： 對深部真菌如念珠菌、新生隱球菌、暗色真菌、曲霉菌、毛霉菌等均有較好療效不良反應(yīng)：

62、 毒性大。 發(fā)冷、發(fā)熱、發(fā)抖； 腎損害、低鉀血癥和低鎂血癥； 血栓性靜脈炎等近年來兩性霉素B脂質(zhì)體明顯降低了毒性,2.氟康唑 (Fluconazole),抗真菌譜：包括念珠菌屬(主要為白念珠菌，對光滑念珠菌的活性逐步降低，對克柔念珠菌幾乎無活性)和隱球菌屬，對曲霉感染無效。臨床應(yīng)用：各種淺部和深部真菌感染，如念珠菌病、隱球菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、組織胞漿菌病、著色芽生菌病等用法用量：

63、 侵襲性念珠菌病：200～4OOmg/d，嚴(yán)重者600～800mg/d，或與兩性霉素B、5-FC聯(lián)合應(yīng)用。若氟康唑治療5d后，患者仍不能退熱，或出現(xiàn)其他癥狀，則應(yīng)換用伊曲康唑等其他藥物。 隱球菌性腦膜炎：開始800mg/day，嗣后400mg/day，＞8周。 防治腫瘤、艾滋病患者繼發(fā)性真菌感染： 預(yù)防用藥100～200mg/day，療程不宜超過3周； 治療劑量：

64、小于400mg/day效果不好。不良反應(yīng)：最常見的不良事件來自胃腸道，長期治療者亦需監(jiān)測肝功能，可能存在藥物相互作用。,3. 伊曲康唑(Itraconazole),抗真菌譜：比氟康唑廣，對白色念珠菌、新型隱球菌、球孢子菌、組織胞漿菌、曲霉菌、著色芽生菌等有效?？巳崮钪榫?、光滑念珠菌耐藥。臨床應(yīng)用：適用于系統(tǒng)性真菌病，包括曲霉病、念珠菌病、隱球菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、著色芽生菌病等。 艾滋病人的隱球

65、菌性深部真菌感染的治療。 預(yù)防中性粒細(xì)胞減少病人合并真菌感染。用法用量：每次靜滴200mg，滴注時間1小時。以后改為每日一次， 每次靜滴200mg，滴注時間為1小時。 對靜脈用藥超過14天的安全性尚不清楚。不良反應(yīng)：較少。最常見的副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹痛、食欲不振、腹瀉等。還可有頭痛、頭暈、嗜睡等癥狀，也可有瘙癢、皮疹等，肝功能異常偶見，停藥可恢復(fù)。妊娠期禁用。,4.伏

66、立康唑(Voriconazole),為新一代三唑類抗真菌藥物。抗真菌譜： 體外試驗對念珠菌（包括氟康唑耐藥的克柔念珠菌和光滑念珠菌）、新生隱球菌、和毛孢子菌都有良好的抑制活性。 對霉菌如曲霉、尖端賽多孢菌、鐮刀菌、皮炎芽生菌和莢膜組織胞漿菌等都有抑制作用。對接合菌無抑制活性。臨床應(yīng)用： 可用于對氟康唑耐藥的嚴(yán)重侵襲性念珠菌感染(包括克柔念珠菌)和侵襲性曲霉菌及由賽多孢菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。

67、 常用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性、可能威脅生命的真菌感染和移植病人的預(yù)防治療_降低曲霉感染,尚無耐藥發(fā)生。用法用量：第一天負(fù)荷量6mg/kg/次靜滴或口服400mg/次，q12h。 24h后維持量： 6mg/kg/次靜滴或400mg/次口服。不良反應(yīng)：視覺異常如視力模糊、閃光感、色覺異常等（15%-45%），均為 一過性，與劑量呈正相關(guān)。 其它：發(fā)熱，皮

68、疹，堿性磷酸酶或膽紅素水平升高。,5.泊沙康唑（Posaconazole）,從伊曲康唑衍生而來的新型唑類抗真菌藥物；難溶于水，目前只有口服劑型；抗菌譜廣，對于曲霉、莢膜組織胞漿菌、賽多孢子菌、離蠕孢、接合菌、鐮刀菌、酵母菌如念珠菌和隱球菌都有強大的抑制活性；毒副作用與其它唑類藥物相似。,第一個被批準(zhǔn)用于治療侵襲性曲霉病的棘白菌素類藥物,口服吸收不好，僅有靜脈用藥劑型。半衰期長，為16-17小時，每日可只給藥一次?？拐婢V：對念珠