藥劑學課件18

1、第十八章 微粒分散系的制備技術,一、概述微型包囊技術簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(稱為囊材)作為囊膜壁殼將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物(稱為囊心物)包裹而成藥庫型微型膠囊，簡稱微囊。若使藥物溶解和/或分散在高分子材料基質中，形成骨架型的微小球狀實體則稱微球。,第四節(jié) 微囊與微球制備技術,藥物微囊化目的： (1) 掩蓋藥物的不良氣味及口味 (2) 提高藥物的穩(wěn)定性 (3) 防止藥物在胃內失活或減少對胃的刺激性 (4) 使液

2、態(tài)藥物固態(tài)化便于應用與貯存 (5) 減少復方藥物的配伍變化 (6) 可制備緩釋或控釋制劑 (7) 使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用 (8) 將活細胞或生物活性物質包囊,藥物微囊化進程：近年采用微囊化技術的藥物已有30多種，如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、多肽、避孕藥、維生素、抗癌藥以及診斷用藥等。上市的微囊化商品有紅霉素片、β-胡蘿卜素片等?？拱┧幬⒛医?jīng)人工化學栓塞提高了治療效果。應用影細胞(ghost cell)或重組細胞

3、(如紅細胞)作載體，可使藥物的生物相容性得以改善；將抗原微囊化可使抗體滴度提高。近10年報道得較多的是多肽蛋白類、酶類（包括疫苗）、酶和激素類藥物的微囊化。這對微囊化研究及應用都起了很大的促進作用。,首次經(jīng)FDA批準的蛋白質類藥物微球制劑就是醋酸亮丙瑞林PLGA微球。,二、微粒的特性1 靶向性為被動靶向，即機體不同的生理學特征的器官對不同大小的微粒具有不同的阻留性。小于3μm時一般被肝、脾中的巨噬細胞攝取，大于7~10 μm的微球

4、通常被肺的最小毛細血管床以機械方式截留，被巨噬細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。,2 緩釋作用微囊和微球可通過擴散、材料溶解及材料的降解三種釋藥機制緩慢釋放藥物，從而達到緩釋效果。--生物可降解微球--一次性注射疫苗,一次性注射疫苗（脈沖式給藥系統(tǒng)）,肝炎、破傷風、白喉等疾病所用預防藥物即疫苗或類毒素均為抗原蛋白，其中乙肝疫苗已能用生物技術制造。使用這些疫苗全程免疫至少進行三次接種，才能確證免疫效果。由于種種原因，全世界不能完成全程免

5、疫接種而發(fā)生輟種率達70%。因此為了提高免疫接種的覆蓋率，減少一些重大疾病的死亡率，世界衛(wèi)生組織疫苗發(fā)展規(guī)化主要目標之一，就是將多劑疫苗發(fā)展為單劑疫苗，其中之一就是研制成脈沖式給藥系統(tǒng)。,脈沖式給藥系統(tǒng)示意圖,三、載體材料（囊心物與囊材）(一) 囊心物微囊的囊心物(core material)除主藥外可以包括提高微囊化質量而加入的附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等。它可以是固體，也

6、可以是液體，如是液體，則可以是溶液、乳狀液或混懸液。通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨微囊化，再加入附加劑。若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，或分別微囊化后再混合，這取決于設計要求、藥物、囊材和附加劑的性質及工藝條件等。,（二）囊材用于包裹所需的材料稱為囊材。對其一般要求是：①性質穩(wěn)定；②有適宜的釋藥速率；③無毒、無刺激性；④能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定；⑤有一定的強度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物

7、；⑥具有符合要求的粘度、穿透性、親水性、溶解性、降解性等特性。常用的囊材:為天然的，半合成或合成的高分子材料,1. 天然高分子囊材：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖2. 半合成高分子材料羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素肽酸酯（CAP）、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素,3 合成高分子囊材生物不降解囊材：（1）不受pH影響的囊材：聚酰胺、硅橡膠等；（2）可在一定pH條件下溶解的囊材：聚丙烯酸樹脂類、聚乙烯醇等。生物可降解

8、囊材： 聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段工聚物（PLA-PEG)、ε-己內酯與丙交酯嵌段共聚物等。,聚酯類是迄今研究最多、應用最廣的生物降解的合成高分子，它們基本上都是羥基酸或其內酯的聚合物。常用的羥基酸是乳酸(lactic acid)和羥基乙酸(glycolic acid)。乳酸縮合得到的聚酯稱聚乳酸，用PLA表示；由羥基乙酸縮合得的聚酯稱聚羥基乙酸，用PGA表示；由乳酸

9、與羥基乙酸縮合而成的，用PLGA表示，亦可用PLG表示。PLA及PLGA經(jīng)美國FDA批準，可作注射用微球、微囊以及組織埋植劑的載體材料。,四、微囊的制備微囊的制備方法可歸納為：物理化學法物理機械法化學法根據(jù)藥物、囊材的性質和微囊的粒徑、釋放要求以及靶向性要求，選擇不同的方法。,（一）物理化學法本法微囊化在液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱相分離法。其微囊化步驟大體可分為囊心物的分散、囊材的加入、囊材的

10、沉積和囊材的固化四步 。,相分離微囊化步驟示意圖a.囊心物分散在液體介質中 b.加囊材 c.囊材的沉積 d. 囊材的固化,相分離法又分為單凝聚法、復凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥。1 單凝聚法：是相分離法中較常用的一種，它是在高分子囊材(如明膠)溶液中加入凝聚劑，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。原理：將藥物分散在明膠材料溶液中，加入凝聚劑（硫酸鈉或乙醇），明膠分子水合膜的水分子與凝聚

11、劑結合，明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但這種凝聚是可逆的，所以需要交聯(lián)固化，使其成為不凝結、不粘連、不可逆的球形微囊。常用的固化劑為甲醛，通過胺醛縮合反應（希夫反應）使明膠分子互相交聯(lián)而固化，其最佳pH范圍是8-9。,固體或液體藥物 3%-5%明膠溶液 混懸液

12、（乳狀液） 50ºC，加10%醋酸溶液調節(jié) pH3.5-3.8，加60%硫酸鈉

13、 凝聚囊 加稀釋液 沉降囊 15

14、6;C以下，37%甲醛溶液 （20%NaOH調節(jié)pH8-9） 固化囊 水洗至無甲醛

15、 微 囊,單凝聚法制備微囊的工藝流程,可以用三相圖來尋找成囊系統(tǒng)產(chǎn)生凝聚的組成范圍。一般的，增加明膠濃度可加速凝膠，同一濃度時，溫度越低，越易凝膠。藥物應該難溶于水，但不能過分疏水，否則只能形成不含藥物的空囊。由于明膠中有氨離子，在pH為3.2-3.8之間，可吸附較多的水分子降低凝聚囊-水間的界面張力，凝聚囊的流動性好，易于分散呈小球形。,2 復凝聚法系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為

16、復合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。 復凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。可作為復合材料的有明膠與阿拉伯膠（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸鹽與聚賴氨酸、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。,復凝聚法的基本過程：如用阿拉伯膠(帶負電荷)和明膠(pH在等電點以上帶負電荷，在等電點以下帶正電荷)作囊材，藥物先與阿拉伯膠相混合，制成混懸液或乳劑，負電荷膠體為連續(xù)相，藥

17、物(芯材)為分散相，在40-60℃溫度下與等量明膠溶液混合(此時明膠帶負電荷或基本上帶負電荷)，然后用稀酸調節(jié)pH4.5以下使明膠全部帶正電荷與帶負電荷的阿拉伯膠凝聚，使藥物被包裹。,復凝聚法的工藝流程,3 溶劑-非溶劑法是在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。藥物可以是固體或液體，但必須對溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應。使用疏水囊材，要用有機溶劑溶解，疏水的藥物可與囊材混合溶解；如藥

18、物是親水的，不溶于有機溶劑，可混懸或乳化在囊材溶液中，再加入爭奪有機溶劑的非溶劑，使材料降低溶解度從溶液中分離，過濾，除去有機溶劑即得微囊。,4 改變溫度法無需加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。乙基纖維素(EC)作囊材時，可先在高溫溶解，后降溫成囊。如需改善粘連可使用聚異丁烯(PIB)作分散劑。用PIB (平均分子量Mav＝3.8×l05 )與EC、環(huán)己烷組成的三元系統(tǒng)，在80℃溶解成均勻溶液，緩慢冷至45℃，再迅速冷至25℃

19、，EC可凝聚成囊。,5 液中干燥法從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發(fā)法。,,（二）物理機械法1. 噴霧干燥法 又稱液滴噴霧干燥法，可用于固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化。該法是先將囊心物分散在囊材的溶液中，再將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形，進而干燥，可得微囊。,2 噴霧凝結法將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴于冷氣流中凝聚而成囊的方法，稱為噴霧凝結法。常用的囊材有蠟類、脂肪酸和脂肪

20、醇等，它們均是在室溫為固體，而在較高溫度能熔融的囊材。,3 流化床包衣法亦稱空氣懸浮法，系利用垂直強氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過噴嘴射撒于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。,物理機械法均可用于水溶性和脂溶性的、固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化，其中以噴霧干燥法最常用。采用物理機械法時囊心物有一定損失且微囊有粘連，但囊心物損失在5%左右、粘連損失在10%左右，生產(chǎn)中都認為是安全的。,,（三

21、）化學法利用在溶液中單體或高分子通過聚合反應或縮合反應，產(chǎn)生囊膜而制成微囊，這種微囊化的方法稱為化學法。本法的特點是不加凝聚劑，常先制成W/O型乳狀液，再利用化學反應交聯(lián)固化。主要分為界面縮聚法和輻射交聯(lián)法兩種。,1 界面縮聚法亦稱界面聚合法。本法是在分散相（水相）與連續(xù)相（有機相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應。 2 輻射交聯(lián)法利用60Co產(chǎn)生γ射線的能量，使聚合物（明膠或PVA）交聯(lián)固化，形成微囊。該法工藝簡單，但一般僅適用

22、于水溶性藥物，并需有輻射條件。,五、微球的制備,微球(microspheres)系藥物與高分子材料制成的球形或類球形骨架實體。藥物溶解或分散于實體中，其大小因使用目的而異，通常微球的粒徑范圍為1-250?m。目前產(chǎn)品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黃體酮微球、口服的阿昔洛韋微球、布洛芬微球等。,藥物在微球中的分散狀態(tài),藥物在微球中的分散狀態(tài)通常有三種情況：溶解在微球內；以結晶狀態(tài)鑲嵌在微球內；藥物被吸附或鑲嵌在微球表面。,成球技

23、術,1. 乳化交聯(lián)法 本法可以含藥物和天然高分子材料（如明膠、白蛋白、殼聚糖）的水相，與含乳化劑的油相攪拌乳化，形成穩(wěn)定的W/O型或O/W型乳狀液，加入化學交聯(lián)劑（發(fā)生胺醛縮合或醇醛縮合反應），可得粉末狀微球。,明膠、白蛋白微球以胺醛縮合反應為基礎的交聯(lián)法,利用醇醛縮合反應進行交聯(lián)法,利用醇醛縮合反應進行的交聯(lián)法，參加醇醛縮合反應的水溶性高分子材料有聚乙烯醇(PVA)、殼聚糖等。如以藥物、PVA、交聯(lián)劑和交聯(lián)介質為水相，含乳化劑的

24、液狀石蠟為油相，經(jīng)乳化形成W/O型乳狀液，乳滴中發(fā)生醇醛縮合反應交聯(lián)成微球。,醇醛縮合反應工藝流程,2. 液中干燥法,本法以藥物與聚酯材料(或其它高分子材料)組成揮發(fā)性有機相，與含乳化劑的水相攪拌乳化，形成穩(wěn)定的O/W型乳狀液，加水萃取(亦可同時加熱)揮發(fā)除去有機相，即得微球。,3. 噴霧干燥法,將藥物與高分子材料的溶液或混合液，經(jīng)蠕動泵輸送到噴嘴，在壓縮氣的作用下形成霧滴，干燥室內的熱空氣流使霧滴快速蒸發(fā)，即得微球。如磷酸地塞米松微

25、球的工藝流程：,六、影響粒徑的因素,1、藥物的粒徑（囊心物的大小）通常如要求微囊粒微約為10μm時，囊心物粒徑應達1-2μm；要求微囊粒微約為50μm時，囊心物粒徑應達在6μm以下。2、載體材料的用量（囊材的用量）一般藥物粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。,3、制備方法,4、溫度一般溫度愈低，粒徑愈大。5、攪拌速度在一定程度下高速攪拌，微囊粒徑?。坏退贁嚢?，微囊粒徑大。但無限制地提高攪拌速度，

26、微囊可能因碰撞合并而粒徑變大。6、附加劑的濃度7、材料相的黏度一般材料相的黏度越大，粒徑越大。,七、微囊微球質量評價1、形態(tài)、粒徑及其分布可采用光學顯微鏡、掃描或電子顯微鏡觀賞形態(tài)，微囊形態(tài)應為圓整球形或橢圓形的封閉囊狀物，微球應為圓整球形或橢圓形的實體。用帶目鏡測微儀的光學顯微鏡測定粒徑時，至少觀察500個微囊或微球，并將粒徑范圍劃分為若干單元(如5-10、10-15、15-20?m等)。,粒徑分布可用跨距(span)表示

27、，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均勻?？缇?(D90-D10)/D50式中D10 、 D50 、D90分別表示有10%、50%、90%微囊的粒徑均小于該值的粒徑。,2、藥物的載藥量和包封率載藥量=(微囊（球）內的藥量/微囊（球）的總重量)?100%包封率=[微囊（球）內的藥量/ (微囊（球）內的藥量+介質中的藥量)?100% 載藥量和包封率的高低取決于采用的工藝，如噴霧干燥法和空氣懸浮法可制得包封產(chǎn)率95%的微囊，而用相分離法

28、制得的微囊包封產(chǎn)率常為20~80%。,3、微囊中藥物的釋放速度可采用槳法、試樣置薄膜透析管內轉籃法和流池法等測定。4、體內分布實驗,復方醋酸甲地孕酮微囊注射液的制備 【處方】用于制備微囊的材料，配3萬支（2ml/支）用量 醋酸甲地孕酮（MA） 450g 戊酸雌二醇（PE2） 150g 明膠 適量 阿拉伯膠粉 適量 36％甲醛溶

29、液 適量 5％醋酸溶液 適量 20％氫氧化鈉溶液 適量,【制法】按處方1將MA與PE2分別用氣流粉碎法制成微粉；明膠、阿拉伯膠分別以注射用水溶解，過濾得澄清的囊材溶液，此溶液與醋酸甲地孕酮戊酸雌二醇加液研磨，混勻，置夾層反應鍋內，維持液溫50-55℃，不斷攪拌，滴加5％醋酸溶液至pH值4.0-4.1，在顯微鏡下觀察成囊后，繼續(xù)加入總體積1-3倍40℃的注射用水，囊形更為完好。冷卻至1

30、0℃以下，加入36％甲醛溶液繼續(xù)攪拌，用20％氫氧化鈉調至PH值8-9，固化完全后用注射用水洗微囊至無甲醛為止。【注解】①孕激素與戊酸雌二醇配伍，能抑制排卵，經(jīng)微囊化后可延緩釋藥，減少劑量，一月一針，降低不良反應；②本品是白色或類白色的微囊混懸液(多數(shù)為直徑50～80μm的微囊)，因放置時微囊聚集分層，用時應搖勻。,第六節(jié) 脂質體與類脂囊泡,一、定義脂質體（Liposomes）：是一種類似生物膜結構的雙分子層微小囊泡。將藥物包封于類

31、脂質雙分子層形成的薄膜中間所制成的脂質體微型球狀體，利用脂質體可以和細胞膜融合的特點，將藥物送入細胞內部。二、分類：單室、多室脂質體,三、脂質體的組成和結構：脂質體系由磷脂為膜材及附加劑（如膽固醇）組成。常見的磷脂分子結構中有兩條較長的疏水烴鏈和一個親水基團。將適量的磷脂加至水或緩沖溶液中，磷脂分子定向排列，其親水基團面向兩側的水相，疏水的烴鏈彼此相對締和為雙分子層，構成脂質體。,四、脂質體常用的膜材,磷脂類：卵磷脂、大豆磷脂、腦

32、磷脂、合成磷脂如磷脂酰乙醇胺（PE）、合成二棕櫚酰-DL-α磷脂酰膽堿（DPPC）、合成磷脂酰絲氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（簡稱PI）等。膽固醇類：膽固醇、膽固醇乙酰脂、β-谷甾醇、牛膽酸鈉等,單室脂質體的結構圖,五、脂質體的作用特點,1.脂質體的靶向性 （1）被動（天然）靶向性：（2）物理和化學靶向性：（3）主動靶向性：2.脂質體的長效作用（緩釋性） 3.脂質體降低藥物毒性 4.脂質體能保護被包封的藥物，提高藥物穩(wěn)定性

33、 5.脂質體的細胞親和性與組織相容性,六、脂質體的制備方法,（1）薄膜分散法又稱干膜（分散）法，系將磷脂等膜材溶于適量的氯仿或其它有機溶劑中，脂溶性藥物可加在有機溶劑中，然后在減壓旋轉下除去溶劑，使脂質在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性藥物的緩沖溶液，進行振搖，則可形成脂質體。,（2）逆相蒸發(fā)法,系將磷脂等膜材溶于有機溶劑，如氯仿、乙醚等，加入待包封藥物的水溶液（水溶液：有機溶劑=1∶3～1∶6）進行短時超聲，直至形成穩(wěn)定的W/O乳劑

34、。然后減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，達到膠態(tài)后，滴加緩沖液，旋轉幫助器壁上的凝膠脫落，然后在減壓下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，通過凝膠色譜法或超速離心法，除去未包入的藥物，即得到脂質體。,（3）冷凍干燥法,該法系將磷脂分散于緩沖鹽溶液中，經(jīng)超聲波處理與冷凍干燥，再將干燥物分散到含藥物的水性介質中，即得到脂質體。凍結保護劑的選擇：甘露醇、葡萄糖等。,（4）注入法,將磷脂與膽固醇等類脂質和脂溶性藥物溶于有機溶劑中（油相），將此藥液經(jīng)注射器緩緩注于攪

35、拌下的磷酸鹽緩沖液中，加完后不斷攪拌揮盡有機溶劑，得到脂質體。,7 脂質體的質量評價,（1）脂質體形態(tài)觀察、粒徑和粒度分布測量 （2）包封率（3）滲漏率測定（4）磷脂的氧化程度（5）氧化指數(shù)的測定（6）有機溶劑殘留量脂質體體內分布試驗（7）脂質體制劑,滲漏率：表示脂質體產(chǎn)品在貯藏期間包封率的變化情況，是脂質體不穩(wěn)定性的主要指標。 滲漏率 = 產(chǎn)品貯藏后滲漏到介質中的 藥量/產(chǎn)品貯藏前包封的藥量在膜材