譫妄的發(fā)病機(jī)制

1、譫妄的發(fā)病機(jī)制,臺(tái)州市第二人民醫(yī)院湯義平,,譫妄-概述,譫妄經(jīng)常是嚴(yán)重軀體疾病的信號(hào)。 譫妄導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)和醫(yī)療費(fèi)用增加。在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU），前瞻性的研究顯示譫妄的發(fā)生率為31％，而插管和機(jī)械通氣的患者發(fā)生率猛增至81.7%。譫妄通常與急性的精神模糊狀態(tài)、中毒-代謝性腦病或急性的腦功能衰竭相關(guān)。誤診譫妄可以引起嚴(yán)重的后果，提高臨床工作者準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)此綜合征就顯得格外重要。,1. Pun BT, Ely EW, 2007.2.

2、Thomason JW, Shintani A, Peterson JF, et al: Crit Care 9:R375–R381, 2005.3. Milbrandt EB, Deppen S, Harrison PL, et al: Crit Care Med 32:955–962, 2004.4. Franco K, Litaker D, Locala J, et al: Psychosomatics 42:68–73, 2

3、001.,譫妄-概述,從神經(jīng)生物學(xué)角度看，意識(shí)是一種生理現(xiàn)象，是由于內(nèi)、外感受器傳入刺激、通過網(wǎng)狀系統(tǒng)、皮質(zhì)下中樞的活動(dòng)產(chǎn)生的生理現(xiàn)象。各種潛在的原因?qū)е逻@種生理紊亂所表現(xiàn)出綜合征稱之為譫妄，其特征是波動(dòng)性的病程，伴有意識(shí)、注意和知覺的損害。,譫妄的發(fā)病機(jī)制,目前主要幾種發(fā)病機(jī)制歸納如下：1.神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說2.神經(jīng)炎性機(jī)制3.應(yīng)激機(jī)制4.腦血供、代謝紊亂5.藥理學(xué)機(jī)制,神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說譫妄的病理生理學(xué)中涉及乙酰膽堿、

4、單胺類（多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺）、γ-氨酪酸（GABA）、谷氨酸、組胺、內(nèi)啡肽、等多種神經(jīng)遞質(zhì)功能的改變。多巴胺、乙酰膽堿和 GABA受到高度關(guān)注。,神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說-膽堿能,對(duì)膽堿能神經(jīng)最主要的支持：應(yīng)用抗膽堿能藥物可以引起 譫妄；老人比青年更易譫妄，主要原因是老人的腦功能退化及乙酰膽堿合成減少。在譫妄的患者中發(fā)現(xiàn)膽堿能神經(jīng)活性下降。膽堿能神經(jīng)與注意、記憶、學(xué)習(xí)相關(guān)在試驗(yàn)中給予抗膽堿藥物可以誘發(fā)譫妄, 而給予毒扁豆堿后可以

5、逆轉(zhuǎn)部分譫妄。,TrzepaczPT.Psychiatr- Clin- North- Am,1996,19(3):429- 448.,神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說-膽堿能,Yoanna Skrobik， The Lancet, 2010,但是目前主要的兩種膽石酯酶抑制劑：利凡斯的明、多奈哌齊對(duì)癡呆的有一定的療效，但對(duì)譫妄的療效欠佳，說明譫妄的發(fā)病機(jī)制不單純與膽堿能相關(guān)。,神經(jīng)遞質(zhì)-多巴胺,多巴胺的功能亦與運(yùn)動(dòng)、注意、認(rèn)知相關(guān)。多巴胺功能亢進(jìn)也可能是譫

6、妄的一個(gè)病因，多巴胺通過影響乙酰膽堿的釋放而與譫妄的發(fā)病有關(guān)。多巴胺能藥物如左旋多巴和丁氨苯丙酮可以促發(fā)譫妄, 而多巴拮抗劑如抗精神病藥物（氟哌啶醇）可有效治療譫妄。,Papapetropoulos S.J Neurol,2005,神經(jīng)遞質(zhì)-多巴胺,多巴胺增多可以使活動(dòng)增多型譫妄癥狀更加增多。有專家推斷膽堿能神經(jīng)和多巴胺神經(jīng)能為譫妄的“最后通路”。,Steiner LA. Postoperative delirium. Eur J

7、Anaesthesiol 2011 Sep; 28 (9): 628-36Trzepacz PT. Semin Clin Neuropsychiatry 2000 Apr; 5 (2): 132-48,神經(jīng)遞質(zhì)-GABA,GABA神經(jīng)能假說主要從酒依賴患者震顫譫妄發(fā)病機(jī)理推斷而來。,GABA受體示意圖,,神經(jīng)遞質(zhì)-GABA,酒精對(duì)GABA - A 受體和 N-metyl-D-aspartate (NMDA) 受體起相互作用。酒精增加

8、GABA 活性從而導(dǎo)致抑制，長(zhǎng)期的慢性的酒精使用導(dǎo)致GABA受體下調(diào)。其次酒精有抑制NMDA 受體的作用，長(zhǎng)期應(yīng)用可以上調(diào)NMDA受體功能，當(dāng)戒斷時(shí)酒精的抑制功能去除，使其功能得到興奮。,Steiner LA.. Eur J Anaesthesiol 2011 ，28 (9): 628-36 DeBellis R, J Intensive Care Med 2005 ，20 (3): 164-73,神經(jīng)炎性機(jī)制,目前炎性介質(zhì)的機(jī)制越

9、來越受重視，急性的炎性機(jī)制與譫妄相關(guān)，慢性的炎性機(jī)制與疾呆等退行性神經(jīng)病變相關(guān)。創(chuàng)傷、感染引起的免疫與應(yīng)激反應(yīng)可使一些細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、C反應(yīng)蛋白、降鈣素、腫瘤壞死因子、干擾素) 釋放增加, 這些炎性介質(zhì)可以使血腦通透性水平增加，另外這些細(xì)胞因子增加下丘腦- 垂體- 腎上腺皮質(zhì)軸活動(dòng)度和促進(jìn)單胺循環(huán),表現(xiàn)為活化去甲腎上腺素、5- 羥色胺, 增加多巴胺, 減少乙酰膽堿。應(yīng)激時(shí)導(dǎo)致HPA軸興奮性增加，血可的松水平、血中腎上腺

10、素、去甲腎上腺素水平增高,導(dǎo)致腦血流量加速, 氧耗增加, 如果持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng), 可導(dǎo)致譫妄的發(fā)生。,神經(jīng)炎性機(jī)制,在神經(jīng)炎性機(jī)制中目前比較關(guān)注神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞實(shí)質(zhì)承擔(dān)神經(jīng)系統(tǒng)吞噬細(xì)胞的作用。,并對(duì)神經(jīng)元的調(diào)亡起確切的作用。,神經(jīng)炎性機(jī)制,在小膠質(zhì)細(xì)胞中存在Toll樣受體-4（ toll-like receptor4 ，TLR4) ，能夠?qū)Σ≡w相關(guān)分子模式（PAMPs）進(jìn)行識(shí)別。另外對(duì)損傷相關(guān)分子模式(DAMPs) 以及異生化合

11、物相關(guān)分子模式 (XAMPs).也能夠進(jìn)行識(shí)別。,,,神經(jīng)炎性機(jī)制,小膠質(zhì)細(xì)胞通過：細(xì)胞損傷的DAMP，內(nèi)毒素、細(xì)菌、外科操作中的PAMP，以及藥物所致的XAMP三種模式作用于TLR4受體，分成MYD88和TRIF兩條路徑，最終產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致譫妄。,Ryan Jalleh ，Medical Hypotheses 79 (2012) 735–739,應(yīng)激,應(yīng)激機(jī)制在譫妄中也起重要作用，正常應(yīng)激能夠提高人體免疫功能，幫助人體應(yīng)對(duì)

12、突發(fā)狀況，但發(fā)生譫妄的患者存在不當(dāng)?shù)膽?yīng)激表達(dá)。神經(jīng)系統(tǒng)疾病和衰老為譫妄兩個(gè)主要的基礎(chǔ)，但應(yīng)激路徑也起重要作用。其中主要的激素為可的松，由HPA軸調(diào)節(jié)，當(dāng)應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，人體提升腎上腺皮質(zhì)水平，因?yàn)槠渚哂兄苄蕴匦?，很容易透過血腦屏障，而神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生副作用而表現(xiàn)為認(rèn)知、注意的損傷或出現(xiàn)精神病性癥狀。,應(yīng)激,對(duì)冠狀動(dòng)脈手術(shù)的病人檢測(cè)高水平的可的松水平確定與術(shù)后譫妄相關(guān)。譫妄患者中也存在對(duì)可的松水平負(fù)反饋的失調(diào)。海馬是學(xué)習(xí)記憶的重要腦區(qū)，

13、具有豐富的糖皮質(zhì)激素受體。過度應(yīng)激的患者會(huì)引起交感興奮，應(yīng)激激素及血清皮質(zhì)醇增加，過多的皮質(zhì)醇通過缺血缺氧、驚厥、低血糖、能量衰竭等機(jī)制引起細(xì)胞死亡，從而干擾海馬功能。,Mu DL, Crit Care 2010; 14 (6): R238,腦血供、代謝紊亂,各種致譫妄的病因如感染 、戒斷反應(yīng)、急性代謝障礙 、損傷、營(yíng)養(yǎng)不良、內(nèi)分泌疾病、急性血管性疾病、中毒或藥物、重金屬中毒等最終均引起腦血供和代謝的紊亂。,腦血供、代謝紊亂,腦血供、代

14、謝紊亂可以繼發(fā)氧化應(yīng)激損傷：圍術(shù)期低血壓、腦卒中、微栓、創(chuàng)傷性腦損傷等引起腦缺血，腦內(nèi)氧供降低引起氧化代謝不充分導(dǎo)致腦功能障礙。有證據(jù)表明，譫妄是由廣泛的腦功能障礙引起的而非局部特定腦區(qū)的紊亂。,Maldonado J R．Crit Care Clin,2008,4：789-856．,藥理學(xué)機(jī)制,目前很多藥物均可以誘發(fā)譫妄對(duì)病理生理的機(jī)制很多也從藥物方面啟發(fā)而來相反藥物誘因譫妄也通過各種的機(jī)制而誘發(fā)，具體的藥物不一一介紹，在危