結(jié)腸癌綜合治療

1、,,晚期結(jié)直腸癌內(nèi)科治療進(jìn)展,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院,馮 奉 儀,氟嘧啶類藥物的發(fā)展,5FU 已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療胃腸道腫瘤近40年,,,5-FU開(kāi)發(fā),5-FU針劑,非選擇性口服5－FUFT207UFT,腫瘤選擇性口服5－FU前體藥Futulon,,新一代口服經(jīng)三步活化5-FU藥物希羅達(dá)?,,MCRC治療方法的發(fā)展,1957 1980s 1990s 　2000-2002 　2003 　

2、2004,5FU 單藥,開(kāi)普拓® (鹽酸伊立替康注射液) 2線,開(kāi)普拓®+艾比特思(cetuximab) 2線,希羅達(dá) (卡培他濱 ) 1線,樂(lè)沙定? (奧沙利鉑) 2線,5-FU/LV,,,,,,開(kāi)普拓®1線,批準(zhǔn)奧沙利鉑１線,開(kāi)普拓®+阿瓦斯丁? (bevacizumab) 1線,晚期轉(zhuǎn)移性大腸癌的化療,50~60年代：以5-FU為主單藥

3、 RR10~15%，MST10M70~80年代：聯(lián)合化療，療效并未提高90年代：5-FU由推注改為持續(xù)點(diǎn)滴 與CF聯(lián)合(生化調(diào)節(jié)) RR?20~30%, QOL?, PFS ? 90年代后：新藥不斷出現(xiàn) 5-FU衍生物(Xeloda) L-OHP,CPT-11,靶向治療,晚

4、期轉(zhuǎn)移性大腸癌治療,與BSC比較，延長(zhǎng)生存(≧6m)延緩腫瘤相關(guān)的癥狀↑QOL改善癥狀，PR(90%)、SD(65%)早治療對(duì)病人有利同樣適合于老人提高局部治療的可能性(手術(shù)、射頻……),晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療,MST 20m1線化療 RR 40~50%，MTTP 6~8m2線化療 RR 10~20%，SD 40%，MTTP 3m轉(zhuǎn)移灶根治性切除率 10%化療相關(guān)死亡率1%,,晚期大腸癌有效的藥物和化療方案,有效的藥物

5、：FU/FA (15%~23%) CPT-11 (12%~18%) L-OHP (11%~12%) Xeloda (19%~26%)-口服嘧啶類藥物有效的方案：FOLFOX (45%~54%) FOLFIRI (49%~56%)

6、 Xelox (51%~55%) XeliRi (46%~50%),三藥用足,MST: 支持治療 5m FU/FA 12m 兩種有效的藥物

7、 16m 先后用足三藥 20mGrothy分析 5%三種有效藥使用的百分率越高, MST越長(zhǎng) 5% MST 14.8m 68% MST 19.7~21mFalcone (ASCO 2006) FOLFIRI (CPT-11 165 165mg/m2,, L-OHP 85

8、 mg/m2, LV 200 mg/m2, 5FU 3.2g mg/m2, 48h輸注)與FOLFIRI比較 RR 60% vs 34% P<0.0001 MST 22.6m vs 16.7m P=0.032 R0切除率 15% vs 6% P=0.033 III/IV

9、毒性 18% vs 20% 60天內(nèi)死亡 1.6% vs 1.6%,5-FU治療大腸癌的方案,歐洲(滴注)方案 AIO方案：5-FU 2300~2600mg/m2/24h d1.8.15.22.29.36 FA 500mg/m2/2h d1.8.15.22.29.36 DGM方案：5-FU 40

10、0mg/m2/推注 600mg/m2/22h d1.2 FA200mg/m2/2h d1.2/2W 6W美國(guó)(推注)方案 Mayo方案：5-FU 425mg/m2/d d1.2.3.4.5 FA 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4W,,Inf 5FU

11、/LV or Xeloda vs Mayo Phase III trials in CRC: study regimen versus Mayo Clinic regimen?§,,Study regimen/Mayo Clinic regimen; *p£0.01?Response rate reported for

12、measurable patients only (79% of ITT population)?Comparator arm: i.v. bolus 5-FU 500mg/m2, days 1–5 every 28 days, without LV§Comparator arm: LV 200mg/m2 plus 5-FU 400mg/m2, days 1–5 every 28 days,希羅達(dá)與5-FU一線治療晚期大腸

13、癌,希羅達(dá),®,,(n=603),,5,-,FU/LV,(n=604),,,PR + CR (%),,,25.7,,,16.7,,,p<0.0002,,病情穩(wěn)定 (%),47.8,,52.2,,,IRC*,,PR + CR (%),,,22.4,,,13.2,,,p<0.0001,,病情穩(wěn)定 (%),52.9,,57.6,,,,,*IRC =獨(dú)立審查委員會(huì),Integrated CRC,觀察者,,,兩組總生存率,I

14、ntegrated CRC,希羅達(dá) (n=603)5-FU/LV (n=604),中位生存期 (CI)希羅達(dá)®: 13.1 (12.0–14.1)5-FU/LV: 13.1 (11.9–14.2),13.1,13.1,051015202530,時(shí)間 (月),估計(jì)可能性,1.00.80.60.40.20,卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合方案II期臨床試驗(yàn)(N=96),,病例(%) 95%

15、CI 總有效率 RR* 55 45-65疾病穩(wěn)定 32 23-43疾病進(jìn)展 6 2-13早期停藥 6

16、 2-13,,,CPT-11 單藥二線治療轉(zhuǎn)移性大腸癌對(duì)總生存期的益處,1. D. Cunningham et al, ASCO 98 and Lancet 19982. E. Van Cutsem et al, ASCO 98 and Ph. Rougier, Lancet 1998,開(kāi)普拓® + 5FU/FA一線治療晚期大腸癌歐洲III期臨床(V303研究) - 結(jié)果,1. Douill

17、ard J.Y., et al. The Lancet 2000; 355: 1041-1047.,中位隨訪時(shí)間23.3個(gè)月,開(kāi)普拓® + 5FU/FA一線治療晚期大腸癌 美國(guó) III期臨床（0038研究）,Saltz L.B. N Engl J Med 2000; 343: 905-14,L-OHP單藥治療晚期結(jié)直腸癌,初治患者 曾接受5-FU患者

18、 Recouarm Diaz-Rubio Machover Diaz-Rubio Levi病例數(shù)可評(píng)價(jià)數(shù) 25 25 53 48 29入組數(shù) 27 25 58 51

19、 30有效率% 24 20 11.3 10.4 10(95%可信限)(9.3-45) (6.0-19.8) (5.0-19.0) (5.0-18.0)穩(wěn)定率% 36 32

20、 41.5 41.6 24.1中位生存期(月)>5 14.5 8.5 - 9,,,,,劑量：130mg/m2 2小時(shí)靜點(diǎn),每3周重復(fù),5-FU/LA±L-OHP(125mg/m2q3w)療效,5-FU/LA 5-FU/LA+L-

21、OHP P值 病例數(shù) 100 100 CR 0 3% PR 16%

22、50% RR(ITT,確認(rèn)) 16% 53% <0.0001 ［95%CI］ ［9-24］ ［42-63］ 9周時(shí)持續(xù)的RR 12% 34% <0.0

23、001 ［95%CI］ ［6-20］ ［24-44］ 出現(xiàn)最佳緩解的MT(M) 6 5 NS 轉(zhuǎn)移灶二期手術(shù) 21% 32% NA,,,LV5FU2&

24、#177;L-OHP(85mg/m2 q2w)療效,LV5FU2 LV5FU2+L-OHP P值 病例數(shù) : 入組 210 210 可評(píng)價(jià) 206 207 CR

25、 1 3 PR 45 102 RR : ITT 21.9% 50% ［95%CI］

26、 ［17.9-25.9］ ［46.1-54.9］ 0.0001 可評(píng)價(jià)病例 22.3% 50.7% <0.0001 達(dá)到最佳緩解中位時(shí)間 12周 9周 ns 緩解持續(xù)時(shí)間

27、 46.1周 45.1周 ns 轉(zhuǎn)移灶二期手術(shù) 7(3.3%) 14(6.7%),,,LV5FU2±L-OHP (85mg/m2 q2w)無(wú)進(jìn)展生存期,,LV5FU2±L-OHP (85mg/m2 q2w)總生存期,,L-OHP+5-FU治療耐藥或難治性結(jié)直腸

28、癌,法國(guó)組(147個(gè)中心) 歐洲組(44個(gè)中心) 全部 病例數(shù) 490 206 696 對(duì)5-FU耐藥病例數(shù) 370

29、 111 481 年齡≧60 57% 52% 56% WHO體力狀況≧2 12% 17%

30、 13% 累及器官≧3 14% 29% 17% 曾化療≧3線 31% 23%

31、 29% RR(ITT) 14.6% 22.5% 16.4%

32、 ［95%CI:13.1-19.7］ SD 42% 26% 38.5% MTTP(M) 4.3

33、 4.1 4.2 MST(M) 9.7 9.6 9.6,,,比較L-OHP或CPT-11+5-FU/LV與5-FU/LV 一線治療結(jié)直腸癌III期臨床試驗(yàn),研究者

34、 可評(píng)例數(shù) 方案 RR(%) MPFS(月) MOS(月)Saltz等 457 5-FU/LV靜注 21 4.3 12.6

35、 5-FU/LV靜注 39 7.0 14.8 +CPT-11 (p<0.001) (p=0.004) (p=0.04)Douillard

36、等 338 5-FU/LV靜滴 31 4.4 14.1 5-FU/LV靜滴 49 6.7 17.4

37、 +CPT-11 (p<0.001) (p<0.001) (p=0.031)Giacchetti等 200 5-FU/LV持續(xù)滴注 16 6.1 19.9

38、 5-FU/LV持續(xù)滴注 53 8.7 19.4 +L-OHP (p<0.001) (p=0.048) (

39、NS)De Gramont等 420 5-FU/LV靜滴 22 6.2 14.7 5-FU/LV靜滴 51 9.0 1

40、6.2 +L-OHP (p=0.001) (p<0.001) (NS)Grothey等 219 5-FU/LV靜注 22 5.6

41、 NA 5-FU/LV靜注 51 8.0 +L-OHP (p=NA) (p=0.001) (NA),

42、,,V 308 研究設(shè)計(jì),隨機(jī)化, 多中心, 開(kāi)放性, 前瞻性, III期臨床研究,FOLFIRI,FOLFOX,直至進(jìn)展,R,FOLFOX,FOLFIRI,直至進(jìn)展,,,,,,,直至進(jìn)展,直至進(jìn)展,CPT-11 180 mg/m2 IV+ 簡(jiǎn)化的 LV5FU,L-OHP 100 mg/m2 IV+ 簡(jiǎn)化的 LV5FU,A組,B組,療效結(jié)果,A組 B組

43、 FOLFIRI FOLFOX FOLFOX FOLFIRI P 109 81 111 69RR(CR)% 56(3) 15

44、 54(5) 4 0.68RR+SD% 79 63 81 35MTTP(M) 14.4 11.5 0.65MS

45、T(M) 20.4 21.5 0.9PFS(15M) 49 40,,,,,CPT-11聯(lián)合L-OHP,CPT-11 + FU/CF CPT-11 + L-

46、OHP (N=93) (N=91)RR 48% 51%CR+PR+SD 91% 88%ST 15.4m 16.7mIII/I

47、V度腹瀉 6.9% 16.9%,,,L-OHP與CPT-11的聯(lián)合方案,推薦劑量(mg/m2) L-OHP CPT-11每周方案(6周中4周) 60 65 雙周方案 85

48、 150~175＊三周方案 85 200＊僅在體力狀況評(píng)分≤1的病人,,,治療晚期大腸癌新的聯(lián)合化療方案,Irinotecan+XelpdaOxaliplatin+XelodaIrinotecan+OxaliplatinIrinotecan+Oxaliplatin+Xeloda,MOSAIC 國(guó)際多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)(2248例

49、) L-OHP+5-FU/LV結(jié)腸癌輔助治療,時(shí)間 1998.10~2001.1 方案 LV5FU2

50、 FOLFOX4 LV200mg/m2靜滴2h d1d2 LV5FU2 5-FU400mg/m2靜推

51、 + 600mg/m2持續(xù)輸注22hd1d2 L-OHP85mg/m2靜滴2h q2w X 12

52、 q2w X 12 3年DFS 73% 78% (P<0.01) 復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)率降低

53、 23% L-OHP中位相對(duì)劑量強(qiáng)度 81% 與治療相關(guān)死亡 0.5% 0.5% 3

54、/4度N減少 5% 41% 合并發(fā)熱 0.1% 0.7% 3度感覺(jué)神經(jīng)毒性

55、 12% 5thInternational Congress,Barcelona,Spain,26-28 June 2003,,結(jié)腸癌的輔助治療,目前的臨床試驗(yàn)：FOLFIRI(

56、5-Fu/LV + CPT-11) vs 5-Fu/LVXELOX(capecitabine+L-OHP) vs FOLFOXXELORI(capecitabine+CPT-11) vs FOLFIRI,腫瘤靶向治療,靶向治療三個(gè)水平：器官 細(xì)胞 分子(最高水平的靶向治療)靶向治療目的：抑制功能

57、 抑制轉(zhuǎn)化 抑制腫瘤進(jìn)展不影響正常細(xì)胞功能,晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌靶向治療,新的生物學(xué)靶向治療---針對(duì)導(dǎo)致腫瘤增殖 進(jìn)展的分子通路EGFR (epiderrmal growth factor receptor pathway inhibitors，表

58、皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑)VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor inhibitors ，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑)COX-2 (cyclooxygenase –2，環(huán)氧化酶2抑制劑)其它：farnesyl transferase inhibitors (法基尼轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、 matrix metalloprotein inhibitors (金屬蛋白酶抑制劑

59、)---臨床上未證實(shí),晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌靶向治療,Monoclonal antibodies targeting the epidermal growth factor receptor Antibody Type Origin Phase Cetuximab(C

60、225) IgG1 Chimeric mAb III ABX-EGF IgG2 Human mAb II/III EMD72000 IgG1

61、 Humanised mAb II H-R3 IgG1 Humanised mAb I/II,,,巳上市治療腫瘤的分子靶向藥物,通用 名 商品名 靶抗原 類型 適應(yīng)癥

62、 批準(zhǔn)日期＊Rituximab Rituxan/ Mabthera CD20 嵌合IgG1 B細(xì)胞淋巴瘤 1997.11 美羅華Trastuzumab Herceptin HER-2 人源IgG1

63、 乳腺癌 1998.9 曲妥珠 赫賽汀Imatinib Gleevec Bcr-Abl,c-kit , 小分子化合物 慢淋 2001.5 伊馬替尼 格列衛(wèi) PDGF-R

64、 胃腸道間質(zhì)腫瘤 2002.2Alemtuzumab Campath CD52 人源IgG1 B細(xì)胞慢淋 2001.5 Elotinib Tarceva HER-1 小分子化合物 非小細(xì)胞肺

65、癌 2002.9 Gefitinib Iressa HER-1 小分子化合物 非小細(xì)胞肺癌 2003.5吉非替尼 易瑞沙. Cetuximab Erbitux/C225 HER-2 人源IgG1

66、 結(jié)直腸癌 2004.2 西妥昔 艾比特思Bevacizumab Avastin VEGF 嵌合IgG1 結(jié)直腸癌 2004.2 貝伐 阿瓦斯丁,＊美國(guó)FDA批準(zhǔn)日期,,,EGFR overexpressing i

67、n tumors,Tumor type Percentage of tumors(%) Bladder 31–48 Breast 14–9

68、1 Cervix/uterus 90 Colon 25–77 Esophagael 43–89

69、 Gastric 4–33 Head and neck 80–100 Ovarian 35–70 Panc

70、reatic 30–89 Prostate 40–80 Renal cell 50–90 NSCL