2015年性早熟指南解讀

1、2015年性早熟指南解讀,中山大學附屬第一醫(yī)院 陳秋莉,中國性早熟指南,,病例1,女，8歲1月，乳房發(fā)育1周家族史：THt 156cm查體：Ht 125cm(-0.8SD),Wt 25kg 雙乳B2 ，PH1，A1問題： 1.是否性早熟 2.是否需要進一步檢查 3.是否需要治療 4.是否需要隨診,內(nèi)容CONTENTS,CPP定義,性早熟,性早熟：女孩8歲

2、前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育快進展型青春期 在性早熟界定年齡后出現(xiàn)性發(fā)育 但性發(fā)育過程中及骨骼成熟迅速 可影響最終成年身高者,乳房Tanner分期,B1期：未發(fā)育，乳房平B2期:可觸及乳腺結節(jié)在乳暈內(nèi)，可有輕微觸痛，乳暈無著色，乳頭未增大B3期：進一步增大，乳房和乳暈在同一丘面上，乳頭開始增大突起于皮面，乳暈開始著色B4期：繼續(xù)增大，乳暈明顯著色，并可見乳竇小丘，乳暈在乳房上形成第二個丘面隆起，乳頭明

3、顯增大B5期：乳房完成發(fā)育，如成人狀，乳暈第二丘面消失,生殖器Tanner分期,G1期:青春前期狀，睪丸容積2.5cmG2期：睪丸增大，容積在4-8ml，長>2.5-3.3cm，陰囊皮膚變紅，薄而松，陰莖略增大G3期：進一步增大，容積10-15ml,長3.3-4cm,陰囊增大，色素深，陰莖增長，增粗，龜頭增大G4期：睪丸容積15-20ml，長4-4.5cm，陰莖進一步增粗，龜頭顯著發(fā)育，陰囊色素沉著并皺褶增多G5期：睪丸

4、容積25ml，長度>4.5cm,發(fā)育完成呈成人狀,Prader睪丸測試儀,,青春期生長突增（PGS）,,病例2,女，9月，乳房發(fā)育2月查體：Ht 72cm（+0.3SD），Wt 9kg（+0.3SD）雙乳B3/2cm，乳暈不黑，PH1,A1檢查：GnRHa激發(fā)：FSH 23.5U/L,LH 5.7U/L,AFP、HCG（-），子宮卵巢未發(fā)育，BA 9個月問題：1.是否中樞性性早熟2.是否需要治療3.是否需要隨診,病例3

5、,女，6歲9個月，乳房發(fā)育3月近一年經(jīng)常喝蜂蜜查體：Ht 121cm(OSD),Wt 25kg(+1SD)雙乳 B2/2cm,乳暈不黑，PH1，A1檢查：GnRHa激發(fā)，F(xiàn)SH0.3U/L,LH 0.22U/L(LH/FSH 0.73) AFP、HCG(-);卵巢<1ml,可見卵泡，未發(fā)育，BA 7歲問題：1.是否中樞性早熟2.是否需要治療3.是否需要隨診,內(nèi) 容

6、 CONTENTS,2. CPP診斷,中樞性性早熟——CPP,兒科內(nèi)分泌常見疾病之一： 發(fā)病率1/5000-1/10000，女孩是男孩的5-10倍結果1.成年身高的減損 性激素水平提高-線性生長和骨骼成熟的加速，提前 -生長時間減少 -成年矮身材2.初潮早現(xiàn)：不能自理 心理影響 易受性侵犯,性早熟分類,按HPGA功能是否提前發(fā)動1.中樞性性早熟（CPP）

7、2.外周性性早熟3.部分性性早熟,CPP的診斷,CPP的診斷需符合以下標準：1.第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)2.線性生長加速：年生長速率高于正常兒童3.骨齡超前：骨齡超過實際年齡1歲或1歲以上4.性腺增大：B超女孩子宮、卵巢容積增大（1-3ml），且卵巢內(nèi)可見多個直徑≥4mm的卵泡；男孩睪丸容積≥4ml5.HPGA功能啟動，血清促性腺激素以及性激

8、素達到青春期水平,HPGA功能評估,GnRH激發(fā)試驗：金標準激發(fā)藥物：GnRH2.5ug/kg.次（<100ug）檢測方法：免疫化學發(fā)光法（ICMA），峰值：60-120min判斷標準：LH≥5.0U/L，且LH/FSH峰值≥0.6假陰性：病程較短的，乳房發(fā)育早期、未出現(xiàn)明顯生長加速、骨齡未出現(xiàn)明顯超前一般乳房發(fā)育2-3個月檢查，假陰性者密切隨訪性征發(fā)育情況、生長速率、骨齡等，必要時應重復進行GnRH激發(fā)試驗。,病例4,

9、女，7歲6月，發(fā)現(xiàn)陰毛生長1月查體:Ht 127cm(+0.2SD),Wt 25kg(+0.2SD) 雙乳B1,PH2,A1問題：1.是否中樞性性早熟2.是否需要進一步檢查3.需要做什么檢查,病例5,女，9歲，乳房發(fā)育9月查體：Ht 130cm(-0.7SD),Wt 30kg(+0.3Sd) 雙乳 B3/5cm,PH 2,A 1檢查：BA 11歲（Ht SDSBA -2.5SD ）問題：1.是否性早熟？診斷？2.是否

10、需要進一步檢查3.是否需要治療4.是否需要隨診,性發(fā)育的順序及進程,順序：CPP是HPGA功能提前啟動，與正常青春期一致女孩：乳房發(fā)育→陰毛、外生殖器的改變→腋毛生長→月經(jīng)來潮男孩：睪丸容積增大（＞4ml）→陰莖增長增粗→陰毛、腋毛生長及聲音低沉、胡須→遺精進程：一般可持續(xù)3-4年，女孩每個Tanner分期約1年,性發(fā)育的順序及進程,性發(fā)育順序異常時需注意排除外周性性早熟 如腎上腺腫瘤、McCune-Abright綜合征

11、等不完全性性早熟 如腎上腺功能早現(xiàn)，單純性陰毛早現(xiàn)，單純性早初潮,性發(fā)育的順序及進程,性發(fā)育進程異常時，應警惕：慢進展型性早熟（slowly progressive precocious puberty）：7~8歲發(fā)育，進程及骨齡緩慢，線性生長好處理：堅持隨訪，必要時每半年復查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時干預快進展型性早熟（rapidly progressive puberty）：8歲后發(fā)育，進程迅速，每個Tanner分期短（6個

12、月）GV↑↑、BA↑↑，短期內(nèi)BA＞＞CA骨骼早愈合→最終成人身高↓處理：可能需按性早熟方案處理,病例6,女，3歲，乳房發(fā)育4月查體：Ht 100cm(+1.1SD),Wt 15kg (+0.5Sd)雙乳B3/5cm,PH1，A1檢查：GnRHa激發(fā)，F(xiàn)SH 6.5U/L,LH 5.7U/L，BA 5歲問題：1.是否性早熟？診斷？2.是否需要進一步檢查，若需要，做什么檢查3.是否需要治療,病因診斷

13、 表1 CPP的分類及病因,排除神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭顱影像學檢查,女孩CPP多件，其中80%~90%為特發(fā)性CPP 6歲前中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20% 年齡越小，影像學異常的可能性越大男性CPP發(fā)病率低，25%~90%器質(zhì)性原因 2/3神經(jīng)系統(tǒng)異常，50%中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤常規(guī)行頭顱MRI檢查：所有男性性早熟患兒 對年齡小于6歲的CPP女孩 6~8歲C

14、PP女孩有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進展型,排除其他繼發(fā)性CPP,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥男孩外周性性早熟的最常見病因睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高McCune-Albright綜合征多見于女性，Gs基因缺陷特點：性早熟、皮膚咖啡斑。多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征可伴垂體、甲狀腺和腎上腺異常，可有卵巢單側囊腫,排除其他繼發(fā)性疾病,家族性男性限性性早熟LH受體激活突變，呈家

15、族性2-3歲時出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯提高，骨齡明顯增速原發(fā)性甲狀腺功能減低分泌TSH的細胞與分泌PRL、LH、FSH的細胞具有同源性，TRH同時也促進LH、FSH分泌FSH和TSH的糖蛋白受體結構相似，甲低時僧高的TSH可穿黑色呢個類FSH樣作用不伴有線性生長加速及骨齡增長加快,排除不完全性性早熟,單純?nèi)榉吭绨l(fā)育除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象（GV，BA、陰道出血）約15%左右會發(fā)展成CPP追蹤調(diào)查，常規(guī)隨訪性

16、激素水平、生長速率、骨齡進展,性早熟檢查,病史：起病時間和順序，有無頭痛、腹痛等癥狀，有無補品、避孕藥等外源性雌激素接觸史，家族史，母親初潮年齡體檢：Ht，Wt，性征(B/G 、A、PH），牛奶咖啡斑GnRHa激發(fā)：曲普瑞林2.5-3ug/kg,iH 60分鐘后FSH、LHAFP+β HCG（排除分泌HCG的腫瘤，如生殖細胞腫瘤，如陰性，應做CSF、影像學檢查）DHEA+雄烯二酮+17（OH）P（排除腎上腺疾病，如CAH腫瘤）

17、甲狀腺功能（相對矮身材者）一般情況：血尿常規(guī)，肝腎功能，血脂組合，空腹胰島素、IGF-1盆腔彩超（了解子宮、卵巢、卵泡大?。﹩问终黄˙A）垂體MRI：必要時,病例7,女，8歲，乳房發(fā)育1年家族史：THt156cm查體：Ht 140cm,Wt 35kg,雙乳 B3，PH1，A1，余無特殊骨齡：10歲診斷？進一步檢查？是否需要治療？是否需要隨診？,內(nèi) 容CONTENTS,3.CPP治療,病因治療,繼發(fā)性CPP

18、 有CNS病變的CPP 手術或放療 如鞍區(qū)腫瘤特別是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術非進行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常 如下丘腦錯構瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜謹慎處理繼發(fā)于其他疾病的CPP 同時針對原發(fā)病治療,GnRHa治療,治療目的：一直性發(fā)育進程 延緩骨骼過快成熟 改善最終成人身高 避免心理行

19、為問題治療藥物：GnRHa,GnRHa作用機制,與垂體前葉促性腺細胞的GnRHa受體結合開始LH、FSH-過性↑↑（“點火效應”）受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)抑制垂體、性腺軸LH、FSH和性腺激素↓↓一直性發(fā)育進程，延遲骨齡,促性腺激素釋放激素類似物,“藥物性性腺切除” 下丘腦-垂體-性腺軸功能恢復正常（暫時且可逆）,停藥后,幾種GnRHa制劑及特點,幾種主要的GnRHa制劑及劑量,

20、GnRHa治療指征,以改善成年身高為目的的應用指征：（1）CPP（快進展型）：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著（超過線性生長加快程度）（2）預測成人身高而受損：預測成人身高＜3百分位數(shù)或＜遺傳靶身高，骨齡身高＜身高的2個標準差（-2S）（3）快進展型青春期，在性早熟界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進程及骨骼成熟迅速，可影響最紅成人身高者（4）出現(xiàn)與性早熟直接相關的心理行為問題,不需治療的指征,慢進展型性早熟（?BA≈?

21、CA）：預測成人身高無明顯受損骨齡雖然提前，但生長速率亦高于正常，預測成人身高無明顯受損單純?nèi)榉吭绨l(fā)育，HPGA未發(fā)動者應定期復查身高和骨齡變化，隨時評估治療的必要性,GnRHa治療應用指征——改善終身高,注：青春發(fā)育是一個動態(tài)的過程，故對每個個體的以上指標需動態(tài)觀察，對于暫不需治療者均需進行定期復查和評估，調(diào)整治療方案,身高凈獲,能改善成年身高，平均2年改善5-6㎝,正相關 療程

22、第一年GV 第二年GV BA/CA 停藥至初潮間距,負相關 初治PAH 開始治療年齡 治療前有無初潮 乳房發(fā)育年齡,GnRHa劑量,首劑3.75mg,其后80-100 μg/kg.4周或常規(guī)3.75mg,每4周一次個別控制不良 縮短用藥間期或超過標準劑量，但宜謹

23、慎注意進一步評估診斷及病情,治療監(jiān)測,每3個月 性發(fā)育情況：乳房/睪丸 繼續(xù)增大無效 陰毛 不直接受控于性腺軸，不代表失敗，可能反映腎上腺發(fā)動 治療中生長速度、HtSDS的改善情況 激素水平的隨訪 未達成共識 LH：激發(fā)值（第一次）/基礎值、E/T在青春期前期值每6個月BA：了解?BA、PAH的改善情況,治療有效的指標,生長速率正?；蛳陆?/p>

24、乳腺組織回縮或未繼續(xù)增大男孩睪丸容積減少或未繼續(xù)增大骨齡進展延緩HPGA處于受抑制狀態(tài),治療監(jiān)測,需重新評估的情況（診斷？評估？） 后期出現(xiàn)的陰道出血 BA繼續(xù)快速↑ LH、E/T不能一直在青春期前期值 生長速率顯著下降（≤-2SD）,GnRHa治療中的生長減速,原在高速生長中者治療后回落是治療有效的措施提示性激素被有效抑制從PHV回到青

25、春期前的生長速度治療前骨齡＞11歲者一般PHV已過，已有生長減速，是生長板細胞增值能力的自然衰減影響終身高的生長減速：GV＜4cm/y,GnRHa聯(lián)合用藥克服減速,聯(lián)合應用不宜作為常規(guī)推薦 遠期追蹤研究確切效果 評價潛在的副反應簡歷聯(lián)合用藥指征 預測成年身高嚴重受損者可聯(lián)用rhGH,但需嚴密監(jiān)測（GV<4cm/年，

26、且預測成年身高為矮身材者）,關于停針,一般以改善身高為目的的療程為2年以上骨齡約12-13歲（女孩12歲，男孩13歲），但不絕對停針時間由病人和家人的愿望及一聲共同決定明顯生長減速（GV<4cm/y）： 停針或聯(lián)合治療,安全性監(jiān)測,偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治療10%-15%出現(xiàn)局部反應過敏反應非常罕見部分患兒首次應用GnRHa治療3-7d后可出現(xiàn)少量陰道出