藥理學(xué)第十九章鎮(zhèn)痛藥

1、第十九章 鎮(zhèn)痛藥,,疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺(jué)，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。既是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制，提醒機(jī)體避開或處理傷害，也是臨床許多疾病的常見(jiàn)癥狀。 劇烈疼痛不僅給患者帶來(lái)痛苦和緊張不安等情緒反應(yīng)，還可引起機(jī)體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克?？刂铺弁词桥R床藥物治療的主要目的之一。,概 述,,軀體痛（Somatic pain)：快痛、慢痛,對(duì)機(jī)械性、化學(xué)性、炎癥性、溫

2、度性刺激均敏感。內(nèi)臟痛（Visceral pain)：對(duì)牽張、炎癥刺激敏感。神經(jīng)痛 (Neuropathic pain)：多由神經(jīng)損傷或興奮性增高引起，呈發(fā)作性或持續(xù)性，一般鎮(zhèn)痛藥無(wú)效。,概 述,與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì),神經(jīng)肽類: P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽（NKA、NKB)經(jīng)典遞質(zhì)類：Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤阿片肽類（opioid peptides）：亮氨酸腦啡肽、甲硫氨 酸

3、腦啡肽、β－內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)嗎啡肽等。,鎮(zhèn)痛藥（analgesics）一類作用于CNS，通過(guò)激動(dòng)阿片受體，在不影響意識(shí)及其他感覺(jué)的情況下選擇性地消除或緩解疼痛的藥物。同時(shí)還可減輕因疼痛所致的恐懼、緊張、焦慮和不安的情緒反應(yīng)。,鎮(zhèn)痛藥可用于各種原因引起的急、慢性疼痛有明顯的呼吸抑制和依賴性，又被稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcoticanalgesics），要嚴(yán)格控制使用。疼痛機(jī)制除與阿片受體有關(guān)外，還與多種物質(zhì)及相應(yīng)受體的調(diào)控有關(guān)，但

4、目前臨床應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥仍以阿片類鎮(zhèn)痛藥為主。鎮(zhèn)痛藥分類：①阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥。②人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥。③其他鎮(zhèn)痛藥。,內(nèi)源性阿片樣物質(zhì),腦啡肽內(nèi)啡肽強(qiáng)啡肽,阿片受體,µ κδ分布痛覺(jué)：丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和脊髓膠質(zhì)區(qū)精神：邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核縮瞳：中腦蓋前核咳嗽、呼吸：延腦胃腸：腦干、背核,阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片（opium）來(lái)源于罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物。現(xiàn)已知阿片含有20余種

5、生物堿，嗎啡、可待因和罌粟堿具有藥用價(jià)值。嗎啡和可待因?qū)儆诜祁惿飰A，嗎啡占總生物堿的1/10，為主要有效成分；可待因鎮(zhèn)痛作用弱，主要用于干咳。罌粟堿為異喹啉類，有舒張血管平滑肌作用。,【藥理作用】1．中樞神經(jīng)系統(tǒng),（1）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜：有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)各種疼痛均有效。欣快感是造成患者強(qiáng)迫性用藥形成依賴性的主要原因。,（2）抑制呼吸：治療量嗎啡可明顯降低呼吸中樞對(duì)CO2 的敏感性，使呼吸頻率減慢，潮氣量減小。呼吸抑制

6、是嗎啡急性中毒致死的主要原因。,（3）其他：縮瞳作用，與興奮動(dòng)眼神經(jīng)有關(guān)，中毒時(shí)呈針尖樣瞳孔，對(duì)嗎啡中毒有診斷意義?？梢饜盒暮蛧I吐，與興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)有關(guān)。直接抑制延髓咳嗽中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。,2．平滑肌3.心血管系統(tǒng)：4.免疫系統(tǒng) 抑制免疫系統(tǒng)和HIV誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。,（1）胃腸平滑肌治療劑量興奮胃腸平滑肌，胃竇張力↑，胃排空速度↓；小腸和結(jié)腸張力↑，推進(jìn)性蠕動(dòng)↓；膽汁、胰液和腸液分泌↓，引起便秘（與抑制

7、中樞，減輕便意有關(guān)）。（2）膽道：興奮膽道Oddi括約肌，使膽道和膽囊內(nèi)壓↑，誘發(fā)或加重膽絞痛，所以膽絞痛時(shí)應(yīng)與阿托品合用。（3）其他：治療量能提高膀胱括約肌張力，導(dǎo)至尿潴留；對(duì)抗催產(chǎn)素的作用而延長(zhǎng)產(chǎn)程；大劑量嗎啡還可收縮支氣管。,心血管系統(tǒng)：抑制血管平滑肌，擴(kuò)張全身血管，引起體位性低血壓。對(duì)呼吸的抑制作用致CO2積聚，可使腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓增高。,,鎮(zhèn)痛機(jī)制,痛覺(jué)向中樞傳導(dǎo)過(guò)程中，痛覺(jué)刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢并釋放Glu和SP，作用于相

8、應(yīng)受體而完成痛覺(jué)沖動(dòng)向中樞的傳遞引起疼痛。腦啡肽神經(jīng)元釋放腦啡肽，作用于感覺(jué)神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體，通過(guò)G－蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進(jìn)K+外流、減少Ca2+內(nèi)流，從而抑制突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放和使突觸后膜超極化，最終減弱痛覺(jué)信號(hào)的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。,,鎮(zhèn)痛機(jī)制,嗎啡類外源性阿片類藥物通過(guò)作用于脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，模擬內(nèi)源性阿片肽而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。作用于邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑的阿片受體，則可減緩疼痛所引起的不愉

9、快、焦慮等情緒和致欣快。,【體內(nèi)過(guò)程】首過(guò)消除明顯，故常注射給藥。皮下注射30min 后，吸收60%，約30%與血漿蛋白結(jié)合，迅速分布至全身，僅有少量通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，但可產(chǎn)生明顯的中樞性藥理作用。大部分經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄。少量可經(jīng)乳腺排泄，也可通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。,【臨床應(yīng)用】1．疼痛 各種疼痛均有效僅用于如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷和晚期惡性腫瘤疼痛等其他鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的劇痛；心肌梗死引起的劇痛，血壓正常者也可用嗎啡止

10、痛；對(duì)膽絞痛和腎絞痛需加用解痙藥如阿托品等；對(duì)神經(jīng)壓迫性疼痛療效較差。,2．心源性哮喘 臨床癥狀：左心衰竭，引起突發(fā)性的急性肺水腫而導(dǎo)致的呼吸困難、氣促和窒息感。臨床常需進(jìn)行綜合性治療（包括強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管等）。靜脈注射嗎啡是治療的主要措施：①鎮(zhèn)靜作用，迅速緩解患者的緊張、恐懼和窒息感。②抑制呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，使呼吸由淺快變得深慢。③擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力，減少回心血量，利于緩解左心衰竭和消除肺水腫。

11、但若患者伴有休克、昏迷、嚴(yán)重肺部疾患或痰液過(guò)多者應(yīng)禁用。,3．腹瀉 用于止瀉，效果明顯。一般以含少量嗎啡的阿片酊配成復(fù)方制劑用于嚴(yán)重的單純性腹瀉。,【不良反應(yīng)】1．一般反應(yīng) 治療量有時(shí)會(huì)有惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘、排尿困難等副作用。,,2．耐受性及依賴性,藥物依賴性（Drug dependence) 藥物與機(jī)體的相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時(shí)也包括身體狀態(tài)，它表現(xiàn)出一種強(qiáng)迫要連續(xù)或定期用該藥的行為和其它反應(yīng)，為

12、的是要去感受它的精神效應(yīng)，或是為了避免由于斷藥所引起的不舒適。,,身體依賴性（Physical dependence),,長(zhǎng)期使用依賴性藥物將使機(jī)體產(chǎn)生一種適應(yīng)狀態(tài)，這時(shí)必須有足夠量的藥物，才能維持機(jī)體的正常功能狀態(tài)，若突然斷藥，生理功能就會(huì)發(fā)生紊亂，出現(xiàn)戒斷癥狀。亦稱生理依賴性。,,成癮性（Addiction),,藥物依賴性使人產(chǎn)生一種內(nèi)在的強(qiáng)迫感，為了享受用藥后的的“欣快”感和避免斷藥所引起的戒斷癥狀，用藥者不顧一切不斷地尋覓和使用

13、藥（毒）品，此即成癮性。,3．急性中毒 表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔（嚴(yán)重缺氧時(shí)則瞳孔散大）、呼吸高度抑制、血壓降低，甚至休克。呼吸麻痹是中毒致死的主要原因?qū)Σ撸褐卸緯r(shí)需用嗎啡拮抗藥、人工呼吸、給氧等搶救。嗎啡拮抗藥納洛酮對(duì)緩解呼吸抑制有顯著效果，是最常用的搶救藥物。,【禁忌癥】禁用于——分娩止痛，能通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，并能對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用而延長(zhǎng)產(chǎn)程；禁用于——哺乳期婦女止痛，可經(jīng)乳汁分泌，抑制新生兒呼吸；禁用于——支

14、氣管哮喘及肺心病患者，抑制呼吸及收縮支氣管；禁用于——顱腦損傷的患者，因可導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高；禁用于——肝功能嚴(yán)重減退患者。,可待因（codeine，甲基嗎啡）口服易吸收，首過(guò)消除較少，約10%的可待因脫甲基后轉(zhuǎn)變?yōu)閱岱孺?zhèn)痛作用為嗎啡1/10，持續(xù)時(shí)間與嗎啡相似；鎮(zhèn)咳作用是嗎啡的1/4；鎮(zhèn)靜作用不明顯；欣快感及依賴性弱于嗎啡。一般劑量，呼吸抑制作用較輕，便秘、尿潴留及體位性低血壓等不良反應(yīng)不明顯。用于中等程度疼痛，協(xié)同解熱

15、鎮(zhèn)痛藥的作用。作為中樞性鎮(zhèn)咳藥用于干咳。,第二節(jié) 人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥哌替啶（pethidine，度冷?。?【體內(nèi)過(guò)程】口服易吸收，但生物利用度較低，故一般注射給藥。t1/2 為3h。在肝臟代謝為哌替啶酸和去甲哌替啶（有明顯中樞興奮作用）?！舅幚碜饔谩俊c嗎啡基本相同★鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快、呼吸抑制和擴(kuò)張血管作用?！镦?zhèn)痛效力弱于嗎啡，但常用量100mg與10mg嗎啡的作用強(qiáng)度基本相似?！锾岣呶改c道張力和減少推進(jìn)性蠕動(dòng)，但因

16、作用時(shí)間短，不引起便秘。★中樞性止咳作用不明顯。,【臨床應(yīng)用】可代替嗎啡用于鎮(zhèn)痛和心源性哮喘的治療，還可用于麻醉前給藥和人工冬眠?！静涣挤磻?yīng)】治療量——眩暈、惡心、嘔吐、口干、心悸、體位性低血壓，但很少引起便秘和尿潴留。偶致中樞興奮，如震顫、肌肉痙攣和驚厥。長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用也會(huì)產(chǎn)生耐受性和依賴性，過(guò)量可明顯抑制呼吸。支氣管哮喘和顱腦外傷患者禁用。,美沙酮（methadone）鎮(zhèn)痛效價(jià)強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng)。但該藥的欣快作用

17、不如嗎啡，依賴性產(chǎn)生也較慢，程度較輕。除用于各種原因劇痛外，也用于嗎啡和海洛因的脫毒治療。反復(fù)使用有一定蓄積性,芬太尼（fentanyl）★效價(jià)強(qiáng)度約為嗎啡的80倍，也會(huì)產(chǎn)生明顯欣快感、呼吸抑制和依賴性，大劑量產(chǎn)生肌肉僵直。★主要用于各種原因引起的劇痛?！锱c氟哌利多（droperidol）合用于神經(jīng)松弛鎮(zhèn)痛（neuroleptic analgesia），幫助完成如燒傷換藥、內(nèi)窺鏡檢查等某些令患者痛苦的小手術(shù)或醫(yī)療檢查?！?/p>

18、與氧化亞氮或其他吸入麻醉劑合用，可增強(qiáng)麻醉效果?！锝砂Y同嗎啡。,噴他佐辛（pentazocine）又名鎮(zhèn)痛新鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，呼吸抑制作用為嗎啡的1/2，該藥不產(chǎn)生欣快感和依賴性。大劑量（60～90mg）致煩躁、焦慮、幻覺(jué)等精神癥狀。臨床主要用于慢性疼痛患者，已列為非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。口服和注射給藥均吸收良好,第三節(jié) 其他鎮(zhèn)痛藥羅通定（rotundine，延胡索乙素）其作用與阿片受體無(wú)關(guān)，沒(méi)有明顯的依賴性。羅通

19、定可阻斷腦內(nèi)多巴胺受體，也可增加腦啡肽神經(jīng)原和內(nèi)啡肽神經(jīng)原的mRNA表達(dá)，促進(jìn)腦啡肽和內(nèi)啡肽的釋放，由此產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜、安定、鎮(zhèn)痛和中樞性肌肉松弛作用。主要用于治療內(nèi)科疾病所引起的鈍痛、痛經(jīng)及分娩止痛（對(duì)產(chǎn)程及胎兒均無(wú)不良影響）等，鎮(zhèn)痛作用較解熱鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)。對(duì)創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期惡性腫瘤疼痛的療效較差。,第四節(jié) 阿片受體拮抗藥納洛酮（naloxone）和納曲酮（naltrexone）二者對(duì)阿片受體有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，能快速對(duì)抗阿片類藥物