理解臨床試驗隨機化

1、理解臨床試驗隨機化與盲法,Jerry 2012/7/5,隨機對照試驗（RCT）,隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）是一種對醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)中的某種療法或藥物的效果進行檢測的手段，特別常用于醫(yī)學，生物學，農(nóng)學。隨機對照試驗的基本方法是，將研究對象隨機分組，對不同組實施不同的干預，以對照效果的不同。具有能夠最大程度地避免臨床試驗設(shè)計、實施中可能出現(xiàn)的各種偏倚，平衡混雜因素（或叫非處理因素，或協(xié)變

2、量），提高統(tǒng)計學檢驗的有效性等諸多優(yōu)點，被公認為是評價干預措施的金標準。,一些術(shù)語,施加因素，或處理因素（treatment）：通常指由外界施加于受試對象的因素，包括生物的、化學的、物理的或內(nèi)外環(huán)境的。非處理因素（nontreatment）：  在醫(yī)學實驗中除了人為設(shè)置的處理因素外,還存在著大量的非處理因素,如動物試驗品種、來源、體重、性別等;臨床試驗中的受試者病情、病程、環(huán)境和心理作用等?；祀s因素（confounding

3、 factor）：混雜因素亦稱混雜因子或外來因素，是指與研究因素和研究疾病均有關(guān)，若在比較的人群組中分布不勻，可以歪曲（掩蓋或夸大）因素與疾病之間真正聯(lián)系的因素。協(xié)變量（covariate） ：在實驗的設(shè)計中，協(xié)變量是一個獨立變量（解釋變量），不為實驗者所操縱，但仍影響實驗結(jié)果。協(xié)變量在心理學、行為科學中，是指與因變量有線性相關(guān)并在探討自變量與因變量關(guān)系時通過統(tǒng)計技術(shù)加以控制的變量。常用的協(xié)變量包括因變量的前測分數(shù)、人口統(tǒng)計學指標以

4、及與因變量明顯不同的個人特征等。,RCT的設(shè)計原則和方法,對照 control隨機 randomization盲法 blinding,對照,設(shè)立對照組的意義臨床試驗的目的是評價某種藥物或治療措施的療效，必須設(shè)立對照組。因為臨床治療中所獲得的療效可能由藥物引起，也可能是非藥物的因素如休息、疾病或癥狀自愈等。對照試驗的類型平行對照試驗：同時設(shè)試驗組與對照組，將病情相同的病人分為2組（試驗組與對照組）、3組或3組以上（試驗藥1組，

5、對照藥2組或2組以上，也可以設(shè)對照藥1組，試驗藥則以不同劑量或不同給藥途徑分為2組或3組）。交叉試驗：在同一組病人中先后試驗2種或2種以上不同藥物，如試驗2種藥則同一組病人等分為2組，第一組先服用A藥，間隔一定時間后試B藥，第二組則先試B藥，間隔一定時間后試A藥。如試3種藥（A、B、C），則將病人等分為3組（I、II、III），每個病人均先后試3種藥，各組試藥的順序通過隨機化方法確定。適合于能夠暫時緩解的、穩(wěn)定的慢性疾病的短期效果評估

6、，如應(yīng)用于緩解哮喘、癲癇及透析等疾病的療效研究。,對照,對照藥的選擇對照藥物的選擇分為陽性對照藥(即有活性的藥物)和陰性對照藥(即安慰劑)。新藥為注冊申請進行臨床試驗，陽性對照藥原則上應(yīng)選同一藥物家族中公認較好的品種。新藥上市后為了證實對某種疾病或某種病癥具有優(yōu)于其他藥物的優(yōu)勢，可選擇特定的適應(yīng)癥和選擇對這種適應(yīng)癥公認最有效的藥物(可以和試驗藥不同結(jié)構(gòu)類型、不同家族但具有類似作用的藥物)作為對照。對照分組的英文術(shù)語為Arm。,隨機,

7、概念隨機化是臨床科研的重要方法和基本原則之一。在科研設(shè)計中，隨機化方法包括兩種形式。第一，隨機抽樣：指被研究的對象從被研究的目標人群中選出，借助于隨機抽樣的方法，使目標人群中的每一個體都有同樣的機會被選擇作為研究對象。第二，隨機分組：將隨機抽樣的樣本（或連續(xù)的非隨機抽樣的樣本）應(yīng)用隨機化分組的方法，使其都有同等機會進入“試驗組”或“對照組”接受相應(yīng)的試驗處理。目的使組間的若干已知的或未知的影響因素基本一致，使能被測量和不能被測

8、量的因素基本相等，平衡了混雜因素，減少了偏倚的干擾，增強組間的可比性。,隨機≠隨便,病人的選擇性：對醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計學原理，使統(tǒng)計學檢驗結(jié)果無效,隨機,方法簡單隨機化(Simple randomization)區(qū)組隨機化(Blocked randomization)分層隨機化(Stratified

9、randomization)分層區(qū)組隨機化(Stratified blocked randomization)動態(tài)隨機化(Dynamic randomization),隨機,簡單隨機化：定義：通過拋硬幣或查隨機數(shù)字表，或計算機產(chǎn)生的偽隨機數(shù)來進行隨機化，不加任何限制和干預，也叫完全隨機化。如果有兩個處理組，其分配到任一組的概率為 0.5。方法：拋硬幣法抽簽查隨機數(shù)字表應(yīng)用計算機或計算器隨機法優(yōu)點：真正的隨機化，樣本

10、量很大時可保證組間除處理因素外其他非處理因素的均衡。缺點：樣本量較小時，很難保證非處理因素和例數(shù)的均衡，且不適用于進行期中分析的臨床試驗。,隨機,區(qū)組隨機化定義：將所有受試者按進入試驗的時間順序等比例的劃分為 n 個分組，每個區(qū)組內(nèi)的人數(shù)（區(qū)組長度）是組數(shù)的偶數(shù)倍，再分別將每個區(qū)組內(nèi)的受試者進行完全隨機分配。優(yōu)點：保證隨機分組后各組例數(shù)均衡，并保證在試驗階段進行期中分析時，各組例數(shù)亦保持均衡。,隨機,區(qū)組隨機化實例所謂區(qū)組 (

11、Block)，我們可以把它想象成一些格子。在分配研究對象時，先將研究對象裝在這些格子中，再隨機分配，并可以保證每個格子中的干預組（A）和對照組（B）的研究對象數(shù)量完全相等。區(qū)組隨機化時，要先設(shè)定區(qū)組長度，即一個區(qū)組內(nèi)要裝多少個研究對象。區(qū)組長度至少是研究組數(shù)的2倍，建議區(qū)組長度設(shè)置為4-10。如只有兩組時，區(qū)組長度可以是4、6、8……我們以區(qū)組長度4為例：一個區(qū)組內(nèi)的4個研究對象可以有6種排列方式：1. AABB, 2. ABA

12、B, 3. ABBA, 4. BAAB, 5. BABA, 6. BBAA 確定好所有的排列形式后，接下來需要將6個區(qū)組隨機排列。我們可以用各種方式（如SPSS、Excel、SAS等）產(chǎn)生一串隨機數(shù)字，比如：92591264823981721367278057575098834352688429029…… 因為只有6種排列方式，因此可以只選擇1-6之間的數(shù)字，25126423121362555343526422……

13、0;按照上述隨機數(shù)字排列區(qū)組。當然，也可以采用其它方法隨機排列區(qū)組。 至此，區(qū)組隨機化就完成了，兩組人數(shù)完全相等。,區(qū)組隨機化示意圖,隨機,分層隨機化定義：按事先確定的重要預后因素或非處理因素將所有受試者分為 n 層，讓后將每層內(nèi)受試者進行完全隨機分配。優(yōu)點：保證在分組結(jié)束時分層因素在各組內(nèi)的分布均衡。注意點：分層過多常常會導致每一層的治療組和對照組人數(shù)過少，不利于統(tǒng)計分析，因此一般最多分三層。在多中心研究時，病人常

14、按研究中心進行分層。這樣可減少各中心不同病人來源造成的治療組和對照組分配不均。,隨機,分層隨機化例子假設(shè)一項RCT擬評價某干預措施對某疾病預后的影響，研究者已知該疾病的預后在男性和女性之間差別較大，女性的預后更差。因此，在研究分組時，研究者非常關(guān)心試驗組和對照組之間的性別比例是否可比。擬定隨機分組方案時，考慮將研究對象先按性別分組；再在男性和女性中，按照年齡分組。分組后，將有4個亞組：①年齡<18歲的男性、②年齡≥18歲的男性

15、、③年齡<18歲的女性、④年齡≥18歲的女性。在這4個亞組中，將研究對象隨機分為試驗組和對照組。最后，將所有的試驗組和對照組合并，形成新的試驗組和對照組。至此，分層隨機分組方案就完成了。如果4個亞組內(nèi)的隨機分組方式為區(qū)組隨機化，那么整個研究的分組方案就是分層區(qū)組隨機化。,分層隨機化例子,隨機化實施手段,信封法隨機方案編寫好后，我們最常用的一種方法是使用信封進行方案隱藏。以前使用的普通信封是“按順序編碼、不透光、密封的信封”，

16、即將每個分組方案裝入一個不透光的信封，信封外面寫上編碼，密封后交給研究者，待有研究對象進入研究時，如果符合入選標準和排除標準，給病人編號，再打開相應(yīng)編號的信封，按信封內(nèi)的分組方案進行干預。每個研究對象所接受的治療方案由生成的隨機序列決定。中央隨機系統(tǒng),中央隨機系統(tǒng),定義中央隨機化（Centralized randomization）是指在多中心臨床試驗中，為了實現(xiàn)盲法，排除人為或者其他未知因素對研究結(jié)果產(chǎn)生偏差影響而采用的一種由計

17、算機系統(tǒng)中央控制動態(tài)區(qū)組隨機方法來實現(xiàn)的一種科研設(shè)計方法。中央隨機化系統(tǒng)是指在多中心臨床試驗中，各協(xié)作醫(yī)院的隨機化分配和藥物配給集中由一個獨立的機構(gòu)或組織來安排和實施，各個協(xié)作醫(yī)院通過交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)進行聯(lián)系和操作，這種基于電話或者計算機網(wǎng)絡(luò)的隨機化系統(tǒng)被稱為中央隨機化系統(tǒng)。目的：縮短試驗周期、提高臨床試驗效率，節(jié)省藥物種類交互式語音響應(yīng)（應(yīng)答）系統(tǒng)（Interactive Voice Response System，IVRS

18、）交互式網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)（應(yīng)答）系統(tǒng)（ Interactive Web Response System，IVRS ）,中央隨機系統(tǒng),核心功能隨機號管理算法設(shè)置導入生成查詢隨機號申請或分配揭盲藥物編碼及管理,隨機號管理及分配的初步實現(xiàn)設(shè)想,對照組設(shè)置隨機算法設(shè)置，區(qū)組長度，分層因素生成或?qū)腚S機數(shù)輸入受試者信息得到隨機號（根據(jù)隨機算法，結(jié)合受試者信息按順序自動分配）。,隨機號模型,CTBlazer某個Study的模型

19、這里把亞組當作ARM了，并且未標識出區(qū)組號。,隨機號模型,胡總設(shè)計的模型這個比前面的更合理，亞組（分層因素）單獨列了出來，沒有和對照組（Arm）一概而論某些以中心為分層因素的試驗，由于中心數(shù)量不定，層數(shù)不好確定，是否可以在上面中加一個中心號的列。公司的項目如有隨機號表，可以收集分析下。,部署架構(gòu),獨立部署的SAAS平臺（多項目公用一個db和app，無須為每個項目單獨部署）。應(yīng)用場景單獨使用與wetrial對

20、接（淺層面對接或深度集成）與第三方系統(tǒng)（edc）對接技術(shù)應(yīng)用SSO開放API分布式事件,盲法,盲法原則的意義在臨床試驗中，如果試驗的研究者或受試者都不知道試驗對象分配所在組，接受的是試驗措施還是對照措施，這種試驗方法稱為盲法試驗。盲法還用于對研究資料的分析與報告。盲法是為了有效地避免研究者或者受試者的測量性偏倚和主觀偏見。盲法的種類單盲法：指醫(yī)護人員不設(shè)盲，病人設(shè)盲，即試驗藥與對照藥外觀雖有區(qū)別但病人不知哪種為試驗藥哪

21、種為對照藥。單盲法由于藥物外觀有區(qū)別，醫(yī)護人員無法設(shè)盲，因而不能排除醫(yī)護人員的主觀偏倚(Bias)。雙盲法：前提是能夠獲得外觀與氣味等均無區(qū)別的A與B兩種藥，醫(yī)護人員與病人均不知A與B哪個是試驗藥或?qū)φ账?。雙盲雙模擬法：用于A與B兩種藥的外觀或氣味均不相同又無法改變時，可制備二種外觀或氣味分別與A或B相同的安慰劑，分組服藥時，服A藥組加服B藥安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一種藥物和另一種藥物的安慰劑兩種藥，且外觀與