肺表面活性物質(zhì)的基礎(chǔ)與臨床周曉光

1、,廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院新生兒科周曉光,肺表面活性物質(zhì)的基礎(chǔ)與臨床,2,1929年瑞士科學(xué)家Kurt Von Neergaard首先認(rèn)識(shí)到表面張力在肺內(nèi)的作用。1954年P(guān)attle和Clements證實(shí)了動(dòng)物肺內(nèi)存在表面活性物質(zhì)。1959年Avery和Mead確立了缺乏表面活性物質(zhì)是RDS的病因。1980年Fujiwara首次應(yīng)用牛肺PS治療RDS獲得成功。1990年美國(guó)FDA正是批準(zhǔn)PS為臨床藥物。,PS與RDS研究歷史,

2、3,1·磷脂：占85％～90％2·蛋白質(zhì) ：占8～10％3·中性脂肪：占4～7％,PS的組成、功能及代謝特點(diǎn),(一)PS的化學(xué)成分,,4,,磷脂：磷脂酰膽堿（卵磷脂，PC）為主，占80％～85％。分為飽和與不飽和 PC。飽和磷脂酰膽堿：占50％～60％，主要為二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC），系最具表面活性的物質(zhì)。 不飽和磷脂酰膽堿：占25％～40％。其他磷脂：磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰乙醇胺(

3、PE)和磷脂酰肌醇(PI)，占10％～15％。,PS的組成、功能及代謝特點(diǎn),5,DPPC的功能,降低肺泡表面張力，促使肺泡擴(kuò)張。維持肺泡穩(wěn)定性。改善氣體交換。,6,中性脂肪：主要為膽固醇、甘油三酯和脂肪酸。蛋白質(zhì) ：10％為表面活性物質(zhì)蛋白（surfactant protein, SP）,可分為A、B、C、D四種，它們不僅與表面活性相關(guān)，還與肺局部免疫有關(guān)。另外90％為非特異性蛋白，主要為白蛋白。,PS的組成、功能及代謝特點(diǎn),

4、7,表面活性物質(zhì)蛋白：SP-A,SP-A占SP的50％，其DNA位于第10號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，蛋白質(zhì)含有248個(gè)氨基酸，分子量為30～60KD?？稍鰪?qiáng)磷脂的聚合和分子排列，增強(qiáng)磷脂的吸附作用，促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞的活性，抵抗?jié)B出到肺泡的蛋白等物質(zhì)對(duì)PS的抑制作用，對(duì)肺泡上皮細(xì)胞攝取PS進(jìn)行再循環(huán)起作用。SPA可作為反映肺成熟度的指標(biāo)。,8,表面活性物質(zhì)蛋白：SP-B,SP-B的DNA只有1個(gè)基因團(tuán)，位于第2號(hào)染色體上；蛋白質(zhì)含有120個(gè)氨基

5、酸，分子量為7～8KD。促進(jìn)PS薄膜的形成、展開(kāi)和吸附；調(diào)節(jié)磷脂的攝取，在板層小體內(nèi)促進(jìn)磷脂和SP的結(jié)合。,9,表面活性物質(zhì)蛋白：SP-C,SP-C的DNA位于第8號(hào)染色體的短臂上；蛋白質(zhì)含有33～35個(gè)氨基酸，分子量為3.5～5KD?？纱龠M(jìn)PS 薄膜的形成、展開(kāi)和吸附。,10,表面活性物質(zhì)蛋白：SP-D,SP-D的DNA位于第10號(hào)染色體上，與SP-A相鄰；蛋白質(zhì)含有355個(gè)氨基酸，分子量約為43KD。與PS 的表面活性作用關(guān)系

6、不大，參與PS的代謝和呼吸道防御功能。,11,生物物理學(xué)效應(yīng)降低肺泡表面張力；增加肺動(dòng)態(tài)、靜態(tài)順應(yīng)性；維持小氣道開(kāi)放，穩(wěn)定肺泡容積，防治肺過(guò)度通氣或肺不張。,,,,(二)PS的功能,,PS的組成、功能及代謝特點(diǎn),12,生理學(xué)效應(yīng)：復(fù)張已萎縮肺泡，改善通氣/血流比值，減少肺內(nèi)分流；增加組織靜水壓，降低呼吸膜通透性，預(yù)防液體滲出，減輕肺水腫；增加FRC 和肺容積，穩(wěn)定肺體積；增加氧合，減少CO2蓄積及低氧血癥發(fā)生；增加組織氧供

7、，減少無(wú)氧酵解、酸中毒產(chǎn)生，保護(hù)肺內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。,PS的組成、功能及代謝特點(diǎn),13,生物及化學(xué)效應(yīng)：補(bǔ)充內(nèi)源性PS的不足，或?yàn)閮?nèi)源性PS的合成提供底物；增加局部PS濃度，對(duì)抗血漿蛋白等在液氣界面的競(jìng)爭(zhēng)性抑制；SP-A可與細(xì)菌體表面多糖和病毒表面蛋白結(jié)合；SP-A、SP-D參與炎癥細(xì)胞因子的調(diào)控。,PS的組成、功能及代謝特點(diǎn),14,PS由Ⅱ型肺泡細(xì)胞合成，貯存于板層小體。當(dāng)板層小體成熟后，脫離細(xì)胞，沿細(xì)胞壁間隙進(jìn)入肺泡。在呼吸過(guò)程中

8、，PS逐漸消耗。,（三） PS的合成及代謝特點(diǎn),,PS的組成、功能及代謝特點(diǎn),15,,PS分泌到肺泡表面，以大聚集體（LA)和小聚集體(SA)兩種形式存在。LA較重，含SP-A、SP-B和SP-C，是具有表面活性的成分。SA較輕，是LA的代謝產(chǎn)物，蛋白含量低，無(wú)表面活性。在正常情況下， LA和SA有穩(wěn)定的比例，處于動(dòng)態(tài)平衡。,（三） PS的合成及代謝特點(diǎn),PS的組成、功能及代謝特點(diǎn),16,胎兒肺在20～24w已有板層小體形成；但3

9、0w肺內(nèi)PS極少，總量＜足月兒10％；31～37w胎兒肺內(nèi)可有較多板層小體，35w后PS量迅速增加；38w后嬰兒肺液PS含量豐富。足月兒生后24～48h肺內(nèi)PS總量可達(dá)80～100mg磷脂/kg體重；隨后幾天逐漸降低到10～20mg磷脂/kg體重，接近成人水平。,胎齡對(duì)PS產(chǎn)生的影響,17,代謝產(chǎn)物的去向,PS的代謝產(chǎn)物大部分有肺泡上皮細(xì)胞再吸收進(jìn)入肺組織成為PS 的前體，然后進(jìn)入肺泡Ⅱ型肺泡細(xì)胞形成新的板層小體。另一小部分產(chǎn)物有3

10、個(gè)去向：肺吞噬細(xì)胞上有SP－A受體，SP－A進(jìn)入后發(fā)揮防御功能，然后消失，或進(jìn)入再循環(huán)；經(jīng)呼吸道排出；被血管或淋巴管吸收進(jìn)入其他組織代謝。,18,反映PS代謝的指標(biāo),半衰期：約為12～20小時(shí)。再循環(huán)時(shí)間與再循環(huán)效率： DPPC的再循環(huán) 再循環(huán)時(shí)間 再循環(huán)效率 新生家兔 10小時(shí)

11、 95％ 成年家兔 5小時(shí) 50％,,,,19,20,21,PS的內(nèi)分泌調(diào)節(jié),腎上腺皮質(zhì)激素（ACH）1969年Liggin首先發(fā)現(xiàn)ACH可促進(jìn)羊肺的成熟，對(duì)早產(chǎn)兒肺也有同樣作用。作用：促進(jìn)肺泡細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變；增加SP基因的轉(zhuǎn)錄和穩(wěn)定mRNA，從而增加SP合成；還增加磷脂的合成。臨床應(yīng)用：倍他米松、地塞米松,22,PS的內(nèi)分泌調(diào)節(jié),甲狀腺素（T3、T4）作用：可增

12、加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，促進(jìn)肺的成熟。臨床應(yīng)用：甲狀腺素－－不易通過(guò)胎盤屏障甲狀腺釋放激素－－能通過(guò)胎盤屏障,23,PS的內(nèi)分泌調(diào)節(jié),其他：泌乳激素、表皮生長(zhǎng)因子等均可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，促進(jìn)肺的成熟。但臨床應(yīng)用少。,24,天然型PS合成型PS改進(jìn)的天然型PS基因重組型PS,PS制劑的種類,25,來(lái)源于健康人羊水的PS：成分：含有PS所有的磷脂和特異蛋白質(zhì)成分(SP－A、B、C)。優(yōu)點(diǎn)：SP－A具有強(qiáng)化表面活性及局部免

13、疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)感染和損傷為主的肺病變（如ARDS）有較好療效。缺點(diǎn)：在制備上易受HIV和肝炎病毒污染，故在臨床應(yīng)用上較困難；來(lái)源有限。,主要來(lái)源于健康人羊水和異種動(dòng)物的肺臟,,26,來(lái)源于豬肺、牛肺的PS：如肺活通、Curosurf來(lái)源于豬肺；Surfactant TA、Survanta來(lái)源于牛肺。成分：以DPPC為主的飽和磷脂含40～50％；SP－B，C含1-2% ；一般不含SP－A。優(yōu)點(diǎn)：效果與人類PS相似。缺點(diǎn)：含有來(lái)自異

14、種動(dòng)物的SP-B、SP-C，具有誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生的危險(xiǎn)性。,27,,1·美國(guó)生產(chǎn)的Exosurf：85％DPPC---活性成分9％16烷醇---非離子表面活性劑，促進(jìn)DPPC展開(kāi)和吸附6％四丁酚醛---非離子表面活性劑，促進(jìn)DPPC展開(kāi)和吸附。2·英國(guó)生產(chǎn)的ALEC：由DPPC和PG（不飽和磷脂酰甘油）按7：3組成。,28,系天然PS制劑中加入一定量有效成分而制成。如Survanta、Surfactant TA

15、。,新一代的合成PS將以DNA重組技術(shù)合成人類全部SP，然后在體外將之重組為天然PS。如KL4-Surfactant 。,29,有效的PS制劑應(yīng)達(dá)到下述標(biāo)準(zhǔn)在37℃能在肺泡表面迅速地吸附和擴(kuò)展，形成單分子層；單分子層表面張力應(yīng)達(dá)2.5Pa(25dyn/cm)，在表面壓縮50%時(shí),表面張力應(yīng)降至1.2Pa(12dyn/cm)以下；在表面重復(fù)壓縮、擴(kuò)張過(guò)程中，能保持其表面特性；在表面壓力增加時(shí)，萎陷速度慢。,,30,目前國(guó)內(nèi)外使用P

16、S制劑,CUROSURF（固爾蘇）：來(lái)源于豬肺，意大利生產(chǎn)。肺活通：來(lái)源于豬肺，上醫(yī)大研制。 開(kāi)塞肺（CALSURF）：來(lái)源于牛肺，首都兒研所研制。（現(xiàn)為珂立蘇）BLES：來(lái)源于牛肺，加拿大生產(chǎn)。 Infasurf：來(lái)源于牛肺，美國(guó)生產(chǎn)。 Alveofact：來(lái)源于牛肺，德國(guó)生產(chǎn)。 SURVANTA：來(lái)源于牛肺，并加入DPPC等，美國(guó)生產(chǎn)。SURFACTANT TA：來(lái)源于牛肺，加入DPPC等，日本生產(chǎn)。E

17、xosurf:人工合成，美國(guó)生產(chǎn)。ALEC：人工合成，英國(guó)生產(chǎn)。Surfaxin：合成（ KL-4），德國(guó)生產(chǎn)。Venticute：合成（重組SP-C），德國(guó)生產(chǎn)。,,31,,PS用藥指征與時(shí)機(jī),一、預(yù)防性給藥：用于可能發(fā)生RDS的高危早產(chǎn)兒；產(chǎn)前給藥或生后15～30分鐘內(nèi)或機(jī)械通氣前給藥，可預(yù)防RDS發(fā)生，至少可減輕癥狀。

18、 ?降低了由于RDS所致死亡率； ?降低了RDS的發(fā)病率； ?減少了氣壓傷的發(fā)生； ?改善患兒肺通氣和氧合功能； ?提高患兒耐受性。,,預(yù)防性給藥的效果,32,產(chǎn)前PS預(yù)防性給藥,指征：易患RDS的高危兒并臨近分娩者 具有PS缺乏的依據(jù)方法：羊膜腔內(nèi)注射PS優(yōu)點(diǎn)：有利于PS在肺內(nèi)的分布，充分發(fā) 揮其降低肺表

19、面張力的作用，改 善臨床經(jīng)過(guò)，減少或避免額外的 干預(yù)（氣管插管或機(jī)械通氣等）。,33,產(chǎn)后PS預(yù)防性給藥,用藥指征，一般認(rèn)為包括以下情況：出生體重＜1000g或胎齡＜28周的極不成熟兒；產(chǎn)前未接受糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟者；證實(shí)胎兒存在肺成熟度差、PS缺乏者。也有學(xué)者認(rèn)為用藥指征為：出生體重＜1250g或胎齡＜32周的有可能發(fā)生RDS的高危早產(chǎn)兒。,34,產(chǎn)后PS預(yù)防性給藥,用

20、藥時(shí)機(jī)：最好在嬰兒第一次呼吸前給藥，但難以施行；產(chǎn)后15～30分鐘內(nèi)或在呼吸機(jī)開(kāi)始通氣前，較為實(shí)際。,35,,,二、治療性給藥：明確RDS診斷即給藥；生后6小時(shí)內(nèi)給藥效果最好，一般不超過(guò)12小時(shí)，12～24小時(shí)或更晚給藥臨床療效較差。 治療性給藥的效果 ? 減少需要機(jī)械通氣的時(shí)間； ? 降低肺氣壓傷的發(fā)生； ? 使RDS所致死亡降低50%； ? 提高患兒耐受性。,PS用藥指征與時(shí)機(jī),36

21、,,氣管內(nèi)滴入：為目前常用方法。采用細(xì)鼻胃管經(jīng)氣管插管伸入氣管分叉處快速注入，可同時(shí)改變體位。 －－快速法從氣管插管側(cè)孔緩慢滴入肺內(nèi)。－－慢速法,PS用藥方法,37,,用藥前準(zhǔn)備,38,,用藥前準(zhǔn)備,使用前放入溫床(<35℃),復(fù)溫5-10min呈蓬松狀即可使用,39,,用藥前準(zhǔn)備,無(wú)菌注射器注入2ml無(wú)菌注射用水進(jìn)行復(fù)溶輕輕搖動(dòng)，請(qǐng)勿用力以免產(chǎn)生氣泡，影響藥物抽取,40,,用藥前準(zhǔn)備,使用無(wú)菌注射器抽取藥液,41,,

22、氣管內(nèi)注入藥液,42,,氣管內(nèi)注入藥液,43,是否改變體位？,沿氣管插管一次性注入PS，不變換體位,5分鐘之內(nèi)兩肺分布均勻，減少對(duì)患兒的搬動(dòng)，減少腦出血的風(fēng)險(xiǎn),Werner et al,44,,氣管內(nèi)持續(xù)滴注：即將需要?jiǎng)┝吭?/2至2小時(shí)內(nèi)持續(xù)氣管內(nèi)滴注。,PS用藥方法,45,,霧化吸入法：尚處于實(shí)驗(yàn)階段。將PS制劑5ml/kg（100 mg/kg）置于霧化器中，試用于動(dòng)物和成人ARDS取得較好效果。,PS用藥方法,46,霧化吸

23、入法的優(yōu)點(diǎn)：肺內(nèi)分布均勻，小于5μl的微粒易達(dá)氣液界面；避免大量液體團(tuán)塊一次進(jìn)入肺內(nèi)對(duì)肺的損害。霧化吸入法的缺點(diǎn)：氣霧劑易沉淀失效；需較長(zhǎng)時(shí)間才能給足治療劑量；肺部病變程度不同，氣霧劑分布差異。,,,,PS用藥方法,47,羊水內(nèi)給藥法（IAS）：在超聲引導(dǎo)下行羊膜腔穿刺，抽出一定量羊水后，將所需量PS在靠近胎兒鼻腔的位置注入羊膜腔內(nèi)；采用光纖鏡行羊膜腔穿刺，在直視下將PS注入口咽部。在進(jìn)行IAS時(shí)，可給孕婦靜注氨茶堿以

24、興奮胎兒呼吸運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)PS吸入。,PS用藥方法,48,產(chǎn)后預(yù)防性給藥劑量與治療劑量： 一般劑量為50～200mg/kg，多采用100mg/kg，臨床療效良好。產(chǎn)前預(yù)防性給藥劑量：80mg/kg,PS用藥劑量,49,給予首劑PS后6～12小時(shí)，若患兒病情需要可重復(fù)給藥，最多可應(yīng)用 3～4次，但一般給予1～2次即可。 重復(fù)用藥指標(biāo)：MAP＞7cmH2O FiO2＞0.3,PS用藥次數(shù),50,觀察有

25、無(wú)氣道堵塞的表現(xiàn)：?早期出現(xiàn)可加壓給氧 ?后期出現(xiàn)可吸痰 無(wú)氣道堵塞表現(xiàn)，一般在用PS后6小時(shí)內(nèi)不吸痰。觀察HR、RR、BP變化。膚色、胸廓運(yùn)動(dòng)、TcSO2及血?dú)庾兓?，及時(shí)調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)。復(fù)查血?dú)饧靶夭縓線片。注意防治并發(fā)癥。對(duì)PS反應(yīng)不良：約20%,應(yīng)用PS后的臨床觀察,51,對(duì)PS反應(yīng)不良的原因：極不成熟早產(chǎn)兒肺 結(jié)構(gòu)發(fā)育不成熟；合并其它疾病，如肺炎、肺發(fā)育不良；圍產(chǎn)期窒息；肺損傷或肺水腫，炎性蛋白抑制

26、作用；左向右分流所致肺水腫，抑制PS活性；PS在肺內(nèi)分布不均勻。,52,（一） RDS：外源性PS替代治療是RDS的特效療法。自80年代開(kāi)始應(yīng)用PS治療以來(lái)，病死率下降近50％。（二） 窒息缺氧：缺氧可直接損害肺泡Ⅱ型細(xì)胞；同時(shí)還可引起肺水腫和肺出血，抑制PS活性。,臨床應(yīng)用,53,（三） 胎糞吸入綜合征：胎糞顆粒阻塞氣道，造成肺通氣障礙，影響PS分泌。胎糞在肺內(nèi)直接抑制PS活性，干擾肺換氣功能。胎糞刺激肺組織產(chǎn)生化學(xué)性

27、炎癥，也抑制PS活性。故PS可改善因PS缺乏或活性抑制所致的呼吸癥狀。,臨床應(yīng)用,54,（四）ARDS：新生兒同成人和兒童一樣，在休克、嚴(yán)重感染、燒傷等原發(fā)疾病基礎(chǔ)上均可發(fā)生ARDS。其原因包括：直接損傷肺Ⅱ型細(xì)胞；炎性滲出或漿液滲出物對(duì)PS活性具有抑制作用。 因而，亦可采用PS治療。,,臨床應(yīng)用,55,(一） 肺血流改變與動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)放（PDA）：應(yīng)用PS后使肺膨脹，肺血管阻力下降，肺血流增加，可能造成肺間質(zhì)和肺泡水腫

28、，此時(shí)，可伴有PDA和左向右分流增加。臨床表現(xiàn)為PS治療反應(yīng)不良。亦有學(xué)者認(rèn)為PDA的存在不是應(yīng)用PS所致。,PS的副作用及其并發(fā)癥,56,（二） 腦血流改變與腦室內(nèi)出血： 應(yīng)用PS后由于肺內(nèi)血流增加，可出現(xiàn)一過(guò)性腦血流降低和體循環(huán)血壓下降。若腦血流波動(dòng)過(guò)大或血壓變化過(guò)大，可引起腦室內(nèi)出血。,PS的副作用及其并發(fā)癥,57,（三） 呼吸暫停與肺出血： 應(yīng)用Exosurf治療的極不成熟早產(chǎn)兒，發(fā)生反復(fù)呼吸暫停和肺出血較多，其