晚期胰腺癌分子靶向治療與生物化療羅榮城

1、晚期胰腺癌分子靶向治療與生物化療,南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腫瘤中心羅榮城luorc01@163.com/www.nfhoc.com,南方醫(yī)院腫瘤中心,流 行 病 學(xué) 特 征,胰腺癌發(fā)病率占常見(jiàn)惡性腫瘤的1%～2%，國(guó)內(nèi)外研究均顯示，胰腺癌發(fā)病近年來(lái)有明顯增加趨勢(shì)。根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全世界每年有216,000 多人確診為胰腺癌。在我國(guó)，近年也在逐年增多,南方醫(yī)院腫瘤中心,臨 床 特 征,起病隱匿 癥狀不典型 早期診斷困難 病

2、情進(jìn)展迅速 死亡率極高 中位生存期較短 僅2～3月，5年生存率僅為3%,南方醫(yī)院腫瘤中心,治 療,首選治療方法：手術(shù)切除 但絕大多數(shù)胰腺癌患者在確診時(shí)已達(dá)局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，只有10～20%的患者擁有手術(shù)切除的機(jī)會(huì),南方醫(yī)院腫瘤中心,治 療,晚期胰腺癌患者的治療 ——以化療為主的綜合治療“金標(biāo)準(zhǔn)”

3、 ——吉西他濱（Gemcitabine, GEM）,南方醫(yī)院腫瘤中心,吉西他濱治療胰腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，患者臨床受益率為23.8%，客觀有效率為12%，中位生存期為5.4～5.6個(gè)月，1年生存率為16%～19%,南方醫(yī)院腫瘤中心,GEM聯(lián)合其他化療藥物治療胰腺癌： 毒副作用加大 未能顯著延長(zhǎng)患者生存期,南方醫(yī)院腫瘤中心,瓶頸——機(jī)遇？挑戰(zhàn)？,在上兩個(gè)世紀(jì)里，腫瘤治療出現(xiàn)了兩

4、次飛躍，一次是Halsted提出腫瘤根治術(shù)，另一次是Fish將化學(xué)治療整合于根治術(shù)。此后，腫瘤治療徘徊不前，直到分子靶向治療出現(xiàn)甲磺酸伊馬替尼( imatinib mesylate, STI-571，格列衛(wèi)) 是惡性腫瘤分子靶向治療最早也是最成功的范例。2001年5月和2002年2月美國(guó)FDA分別批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯(cuò)位的慢性粒細(xì)胞白血病(CML)和胃腸道間質(zhì)瘤(GIST),南方醫(yī)院腫瘤中心,分子靶向治療

5、 針對(duì)腫瘤分子事件，即腫瘤細(xì)胞具有的某一基因或其基因表達(dá)產(chǎn)物（如蛋白質(zhì)等）作為治療的“靶位”，從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤的惡性生物學(xué)行為（如增殖分化、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、化療耐藥、放射抗拒、細(xì)胞凋亡、新生血管生成等），從而達(dá)到防治腫瘤的目的一般說(shuō)來(lái)，分子靶向治療針對(duì)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的差異，只攻擊腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞影響非常小,南方醫(yī)院腫瘤中心,生物化療（Biochemotherapy） 生物治療（尤其是分子靶

6、向治療和免疫治療等）聯(lián)合化療的方法，如貝伐單抗聯(lián)合GEM用于晚期胰腺癌治療等分子靶向治療與生物化療成為目前晚期胰腺癌研究的焦點(diǎn) ，常常會(huì)有“1+1＞1”，甚至達(dá)到“1+1≥2”,南方醫(yī)院腫瘤中心,使用小分子化合物、單克隆抗體、多肽等藥物，特異性干預(yù)和調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng),南方醫(yī)院腫瘤中心,臨床實(shí)踐證明，分子靶向治療和免疫治療等生物治療手段不僅能“穩(wěn)定腫瘤”，而且能“殺滅腫瘤”，還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分

7、化而“治愈腫瘤”，或通過(guò)抑制癌基因信號(hào)、延緩腫瘤發(fā)展而使患者“帶瘤生存”，并將惡性腫瘤轉(zhuǎn)化成類(lèi)似糖尿病、高血壓的“慢性病”,南方醫(yī)院腫瘤中心,胰腺癌分子靶向治療藥物,EGFR單克隆抗體靶向藥物 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI） 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF） 靶向藥物 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（MMPIs） 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTIs） 其他分子靶向治療和免疫治療的藥物,南方醫(yī)院腫瘤中心,EGFR,,EGFR是酪氨酸激酶跨膜

8、受體，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、修復(fù)和功能分化中起關(guān)鍵作用,南方醫(yī)院腫瘤中心,EGFR單克隆抗體,,南方醫(yī)院腫瘤中心,EGFR單克隆抗體，它可以競(jìng)爭(zhēng)性與EGFR胞外部分結(jié)合，減少受體與配體結(jié)合引起的磷酸化，干擾EGFR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。同時(shí),它還可以通過(guò)下調(diào)VEGF等相關(guān)因子間接抑制血管生成及腫瘤轉(zhuǎn)移,EGFR單克隆抗體靶向藥物,西妥昔單抗（Cetuximab）聯(lián)合GEM： Cetuximab 初始劑

9、量為400mg/m2，第1周，以后每周為250mg/m2，連續(xù)7周；GEM 1000 mg/m2，連用7周休1周；隨后GEM每4周用藥3周，而Cetuximab每周給藥1次結(jié)果：有5例PR (12.2% )，26例SD (63.4% )，1年無(wú)進(jìn)展生存率為12%，1年生存率為31.7%治療相關(guān)的不良反應(yīng)：有輕至中度皮疹、乏力、發(fā)熱,南方醫(yī)院腫瘤中心,EGFR-TKI,,EGFR酪氨酸激酶抑制劑與EGFR的胞內(nèi)部分結(jié)合，能阻斷細(xì)胞內(nèi)信

10、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，徹底阻斷EGF介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和EGFR磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲,南方醫(yī)院腫瘤中心,酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）,厄羅替尼（Erlotinib）聯(lián)合GEM： Erlotinib(150mg/d) 結(jié)果顯示： Erlotinib 組和安慰劑組的1年生存率分別為24%和17%，中位生存期分別為6.4個(gè)月和5.9個(gè)月。GEM和Erlotinib治療組的患者總生存率改善23.5 %，無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)。但兩組

11、有效率無(wú)明顯差異（Erlotinib組9%，安慰劑組8%）Erlotinib 組的皮疹和腹瀉的不良反應(yīng)發(fā)生率較安慰劑組增加（皮疹72% vs. 28%，腹瀉51% vs. 36%）,南方醫(yī)院腫瘤中心,VEGF,,VEGF及其信號(hào)傳導(dǎo)通路在許多實(shí)體瘤包括胰腺癌的新血管生成中起關(guān)鍵性作用VEGFR抑制劑與VEGFR結(jié)合，阻斷腫瘤血管細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生長(zhǎng)和腫瘤細(xì)胞增殖,南方醫(yī)院腫瘤中心,抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）靶向藥物,貝

12、伐單抗（Bevacizumab）聯(lián)合GEM ： Bevacizumab 10mg/kg，d1，d15 Q4W結(jié)果：在42例可評(píng)估的患者中，PR 11例(21%)，SD 24例(45%)，中位TTP是5.8個(gè)月，MST是8.8個(gè)月，中位穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間是5.4個(gè)月，1年生存率為77%最常見(jiàn)的不良反應(yīng)：有乏力、發(fā)熱和頭痛，高血壓和出血也有報(bào)道,南方醫(yī)院腫瘤中心,基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs),基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)能降解基

13、底膜和細(xì)胞外基質(zhì)成分。MMPs過(guò)表達(dá)與腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，與惡性腫瘤的預(yù)后不良有關(guān)不同劑量Marimastat（5mg bid，10mg bid，或 25mg bid）聯(lián)合GEMBAY12-9566 尚無(wú)臨床試驗(yàn)?zāi)茏C實(shí)上述藥物有效,南方醫(yī)院腫瘤中心,法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTIs),胰腺癌是K-ras 基因突變發(fā)生率最高的人類(lèi)惡性腫瘤，胰腺癌中85%的細(xì)胞可以檢測(cè)到突變的K-ras 基因。Ras 蛋白在細(xì)胞膜的定

14、位和發(fā)揮功能依賴(lài)于法呢基轉(zhuǎn)移酶的催化作用Tipifarnib聯(lián)合GEM 無(wú)效,,南方醫(yī)院腫瘤中心,其他分子靶向治療和免疫治療藥物,選擇性COX-2抑制劑： Celecoxib聯(lián)合GEM脂質(zhì)氧化酶(Lipoxygenase)抑制劑免疫制劑：使用與佐劑連接的天然或合成肽免疫胰腺癌患者，可以激發(fā)患者體內(nèi)免疫反應(yīng)，殺滅腫瘤細(xì)胞； CIK/IL-2和DC/CTL/IL-2等體細(xì)胞療法（過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療與基因細(xì)胞免疫治療）,南方醫(yī)院腫瘤中

15、心,DC的成熟,南方醫(yī)院腫瘤中心,腫瘤相關(guān)抗原基因?qū)隓C,腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)過(guò)程中，可能暫時(shí)性調(diào)整，甚至關(guān)閉自身的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）以逃避機(jī)體免疫，主要是逃避DC的抗原遞呈細(xì)胞性腫瘤抗原（腫瘤細(xì)胞裂解物等）或腫瘤抗原肽修飾DC 通過(guò)r-AAV載體將腫瘤抗原基因?qū)隓C,南方醫(yī)院腫瘤中心,Protocol of Dendritic Cells Generation,.,,,,,,,,,,,,,,,,Harvestnon-adher

16、entCells,,,,,Non adherentCells + IL-2,,,,,,,,Incubate2-4hr, 37oC,AdherentCells,,,,,,,Lymphocytes 0.5x107/3ml per well,Blood,FicollIsopaque,Dilute plasma,,lymphocytes,Red cells granulocytesplatelets,南方醫(yī)院腫瘤中心,兩種分子靶向

17、藥物與化療聯(lián)用,GEM (G) + Bevacizumab (B)的基礎(chǔ)上加入Cetuximab (C)或Erlotinib ( E) 用法： GEM 1000mg/m2 靜滴30分鐘，d1、8、15，每28天重復(fù)； Bevacizumab 10mg/kg，d1、15，每28天重復(fù)； Cetuximab 首次400mg/m2，以后250mg/m2 每7天應(yīng)用； Erlotinib 150mg/d，第1～

18、5、8～12、15～26天口服，每28天重復(fù),南方醫(yī)院腫瘤中心,GBC組： GEM +Bevacizumab +Cetuximab GBE組： GEM + Bevacizumab + Erlotinib 初步的研究結(jié)果：腫瘤緩解率GBC組為19%（1例CR，4例PR），GBE組為21%（5例PR）； SD兩組分別為59%和67%，中位PFS都是3.6月，半年生存率分別為41%和38%,南方醫(yī)院腫瘤中心,腫瘤個(gè)體化治療,臨床特征：性別

19、、人種、細(xì)胞類(lèi)型EGFR 基因突變：PCR & sequencingEGFR 基因擴(kuò)增：FISHEGFR 蛋白表達(dá)：IHCK-RAS基因突變：PCR & sequencing,南方醫(yī)院腫瘤中心,溫馨的治療環(huán)境,GE logic 5 pro超聲,雙波源治療床,電氣系統(tǒng),脫氣水處理系統(tǒng),計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng),高強(qiáng)度聚焦超聲治療系統(tǒng),焦點(diǎn)大?。?X3X8mm,,同頻率超聲波發(fā)射，聲場(chǎng)均勻， 聚焦穩(wěn)定 焦點(diǎn)形似橢球狀

20、 焦點(diǎn)邊緣界限清晰 可用于空腔臟器腫瘤的治療,,HIFU治療系統(tǒng)的關(guān)鍵技術(shù),,HIFU治療系統(tǒng)的關(guān)鍵技術(shù),典 型 病 例,某男，64歲，胰腺癌，2000年9月確診。介入治療后效差。10月B超、CT及FDG示：胰體尾部4.2×3.2cm腫塊，胰頭后方2.0×1.2cm占位。行HIFU治療并配合吉西他濱12次及奧曲肽治療。病人存活至2003年8月底,南方醫(yī)院腫瘤中心,,,放射免疫靶向治療的概念,由于放射性核素的射程可

21、達(dá)幾個(gè)毫米，放射性核素標(biāo)記的單克隆抗體（McAb），不僅殺傷McAb所結(jié)合的腫瘤細(xì)胞，還可通過(guò)旁效應(yīng)殺傷周?chē)[瘤細(xì)胞，克服腫瘤抗原表達(dá)異質(zhì)性所造成的盲區(qū)。這是其他連接物如毒素、化療藥物無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。給藥后腫瘤局部比其他組織受照劑量高，達(dá)到對(duì)腫瘤殺傷而對(duì)正常組織損傷小的目的,,南方醫(yī)院腫瘤中心,未標(biāo)記的單抗 核素標(biāo)記的單抗,南方醫(yī)院腫瘤中心,The Right Drug in the Right Patient at