胰腺癌演變分子機制與端粒酶靶向分子干預研究.pdf

1、華中科技大學博士學位論文胰腺癌演變分子機制與端粒酶靶向分子干預研究姓名：許逸卿申請學位級別：博士專業(yè)：外科學（普外）指導教師：王春友20040401華中科技人學f州濟醫(yī)學院2001級博l：論文hTR)，端粒酶相關蛋白ftelonlcmseproteincomponent1，TPl)，端粒酶逆轉錄酶(humantelomerasereversetranscriptase，hTERT)，其中hTERT是端粒酶活性調(diào)控的重要因子，已有研究提示

2、hTERT可能作為診斷惡性腫瘤新的標志物。自身攜帶模板是端粒酶區(qū)別于其他逆轉錄酶的主要特征，破壞端粒酶RNA組分的模板功能，即可抑制其活性。由于反義RNA可以從復制、轉錄及翻譯水平發(fā)揮作用，具有高穩(wěn)定性和特異性，因而在基因調(diào)控及治療中倍受重視，研究報道hTR反義核酸、肽核酸可以抑制端粒酶活性，從而抑制惡性腫瘤細胞失控性增殖與生長。自1997年發(fā)現(xiàn)PTEN基因以來，由于它對P13KAKT凋亡抑制通路具負調(diào)控作用，使其成為后P53時代最引人

3、注目的～種腫瘤抑制基因。已有研究證明很多腫瘤中存在PTEN基因突變，并且PTEN基因低表達與P53基因失活相關。近期研究表明，PTEN基因表達失活可促進端粒酶激活導致細胞惡性轉化，因此PTEN表達失活可能在胰腺癌演變過程中發(fā)揮作用。此外據(jù)Hahn等研究報道，50％胰腺癌有染色體10q缺失，而lOq23又是PTEN的基因位點，提示胰腺癌可能存在PTEN基因表達異常，從而辦可能影響端粒酶活性表達。據(jù)此認為胰腺癌可能存在PTEN表達的改變并導

4、致端粒酶異常激活。環(huán)氧合酶(Cyelooxygenase，COX)是前列腺素合成的限速酶，目前發(fā)現(xiàn)體內(nèi)有兩種合成前列腺素的COX存在：COX1和COX2。COX1屬于結構型基因，在許多組織中呈結構性表達，參與體內(nèi)基礎前列腺素合成。完成正常生理活動。在正常組織細胞中較少發(fā)現(xiàn)COX2，但腫瘤或炎癥等病理反應發(fā)生過程中，可能促進COX2表達增加，合成過量前列腺素，促進病理反應繼續(xù)發(fā)展。研究表明COX2在結直腸癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌等多種