革蘭氏陰性菌的耐藥現(xiàn)狀及對(duì)策

1、革蘭氏陰性菌的耐藥現(xiàn)狀及對(duì)策,,前言,近年來(lái)由于抗生素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌的耐藥問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重。歷史和現(xiàn)實(shí)的教訓(xùn)告訴我們：任何一種抗生素一旦問(wèn)世，很快就會(huì)產(chǎn)生耐藥株，產(chǎn)生耐藥株的時(shí)間周期短則幾年，長(zhǎng)則十幾年。目前，細(xì)菌的耐藥問(wèn)題已成為全球的嚴(yán)重問(wèn)題，。,革蘭氏陰性菌的耐藥現(xiàn)狀及對(duì)策,世界衛(wèi)生組織將“控制抗菌素耐藥性”作為2011年世界衛(wèi)生日的主題.本文就細(xì)菌的主要耐藥機(jī)制、革蘭氏陰性桿菌的耐藥現(xiàn)狀及我們的對(duì)策作一些簡(jiǎn)要的闡述。,內(nèi)容提要

2、,細(xì)菌主要耐藥機(jī)制常見(jiàn)革蘭氏陰性桿菌的耐藥現(xiàn)狀細(xì)菌耐藥及對(duì)策,細(xì)菌主要耐藥機(jī)制,細(xì)菌的耐藥機(jī)制,一，固有耐藥細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物天然不敏感。耐藥基因來(lái)源于親代，染色體介導(dǎo)。二，獲得耐藥 細(xì)菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥表型。耐藥基因來(lái)源于基因突變或獲得新基因。多為質(zhì)粒介導(dǎo)。,細(xì)菌的耐藥機(jī)制,細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制：1，滅活酶的產(chǎn)生。2，藥物作用靶位的改變。3，抗菌藥物的滲透障礙。4，主動(dòng)外排機(jī)制。5，細(xì)菌自身代謝狀態(tài)改變。,

3、耐藥機(jī)理(一),產(chǎn)生滅活酶β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的β內(nèi)酰胺酶氨基糖苷的修飾酶：鈍化酶、滅活酶，酶促修飾的氨基糖苷類(lèi)抗生素因不能與核糖體靶位作用,使其失去抗菌活性。修飾酶主要包括乙酰轉(zhuǎn)移酶(AAC) 、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶 喹諾酮類(lèi)主要是DNA旋轉(zhuǎn)酶;紅霉素乙?；傅人鼈兪箍咕卦诘竭_(dá)(細(xì)菌)靶位以前被修飾、被滅活，發(fā)揮不了抗菌活性,,耐藥機(jī)理(二),靶位改變抗菌藥物對(duì)細(xì)菌作用位點(diǎn)就是靶位如β內(nèi)酰胺酶主要作用位點(diǎn)是青霉素結(jié)合蛋

4、白PBP（MRSA）氨基糖苷類(lèi)是核糖體的三酸式亞基喹諾酮類(lèi)主要作用靶位是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV.這些靶位點(diǎn)發(fā)生改變后，抗菌藥物就結(jié)合不上去，造成耐藥,耐藥機(jī)理(三),攝入減少（膜通透性下降）在細(xì)菌表面有很多外膜孔蛋白，是引起水溶性抗菌素通過(guò)的一些通道大通道是外膜孔F蛋白，小通道是外膜孔C蛋白外膜孔蛋白減少或丟失，抗菌藥就進(jìn)不去，在細(xì)菌中達(dá)不到有效藥濃度，造成耐藥,耐藥機(jī)理(四),主動(dòng)外運(yùn)（外排泵）即外排系統(tǒng)過(guò)度表達(dá)

5、這一機(jī)制一旦被激活，就能把抗菌藥物從細(xì)菌內(nèi)排到細(xì)菌外，達(dá)不到有效藥物濃度,藥機(jī)理耐(五),細(xì)菌產(chǎn)生生物被膜細(xì)菌生物被膜是指附著在有生命或無(wú)生命物體表面的由細(xì)菌自身產(chǎn)生的胞外多聚基質(zhì)包裹的菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)群體。是細(xì)菌在不利于其生長(zhǎng)的環(huán)境下，產(chǎn)生藻酸鹽多糖使細(xì)菌相互粘連，形成膜狀物并附著于病灶的表面或?qū)Ч軆?nèi)的一種現(xiàn)象。 美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心（CDC）的研究結(jié)果表明，約65％的感染性疾病與細(xì)菌生物被膜有關(guān)，這也是抗感染治療面臨的新挑戰(zhàn)

6、。 與浮游細(xì)菌相比，生物被膜細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的抗性可提高10－1000 倍，現(xiàn)有藥物難以清除生物被膜，造成感染反復(fù)發(fā)作。 如綠膿假單胞菌、流感嗜血桿菌可以產(chǎn)生生物被膜,耐藥機(jī)理(六),細(xì)菌缺乏自溶酶對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐受性有六個(gè)機(jī)制，一個(gè)細(xì)菌可以有一個(gè)或多個(gè)機(jī)制同時(shí)存在多重耐藥菌往往有多個(gè)機(jī)制在同一個(gè)細(xì)菌中同時(shí)存在，造成很多種抗菌藥物的同時(shí)耐藥,,,,靶位改變,,,,,膜通透性↓,泵出 機(jī)制↑,替代途徑,滅 活 酶,細(xì)菌耐

7、藥模式圖,（抗生素）,細(xì)菌耐藥示意圖,11,細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制,滅活酶產(chǎn)生,抗生素靶位點(diǎn)改變 孔蛋白改變，細(xì)胞壁/膜 通透性改變,滅活酶---?－內(nèi)酰胺酶(一),滅活酶種類(lèi)很多，其中最主要的是β內(nèi)酰胺酶。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素都共同具有一個(gè)核心—β-內(nèi)酰胺環(huán)，其基本作用機(jī)制是與細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)

8、合，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，達(dá)到殺菌作用。產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的主要原因。細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，可借助其分子中的絲氨酸活性位點(diǎn)，與β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)合并打開(kāi)β-內(nèi)酰胺環(huán)，導(dǎo)致藥物失活。 到目前已發(fā)現(xiàn)400種左右新的種類(lèi)不斷發(fā)現(xiàn)對(duì)?內(nèi)酰胺抗生素造成威脅,滅活酶---?－內(nèi)酰胺酶（二）,1995年Bush等將其分為四型:第1型為不被克拉維酸抑制的頭孢菌素酶(AmpC);第2型為能被克拉維酸抑制的β－

9、內(nèi)酰胺酶;第3型為不被所有β－內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制的金屬β－內(nèi)酰胺酶（需Zn2+活化），可被乙二胺四乙酸和P-chloromercuribenzate所抑制;第4型為不被克拉維酸抑制的青霉素酶。臨床常見(jiàn)的β－內(nèi)酰胺酶有超廣譜β－內(nèi)酰胺酶、頭孢菌素酶（AmpC酶）和金屬酶。分解的底物都是β內(nèi)酰胺抗生素，是臨床最常使用的一類(lèi)抗菌藥如產(chǎn)生耐藥，增加臨床選擇抗菌藥物壓力,G- 桿菌耐藥的播散主要是--產(chǎn)生各種β內(nèi)酰胺酶并且耐藥性在細(xì)菌中

10、播散它有染色體介導(dǎo)和質(zhì)粒介導(dǎo)染色體介導(dǎo):天然耐藥細(xì)菌， 主要是垂直傳播，傳播性稍低些質(zhì)粒介導(dǎo):獲得性耐藥 ，通過(guò)接合性質(zhì)粒(plasmid)、轉(zhuǎn)座子(transposon，Tn)、整合型噬菌體(bacteriophage)進(jìn)行水平傳播。不受菌種和菌族的限制它可從大腸轉(zhuǎn)到肺克，從肺克轉(zhuǎn)到陰溝，這種耐藥一旦出現(xiàn)威脅極大最令人關(guān)注的是質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶，超廣譜酶,不容忽視的問(wèn)題----耐藥細(xì)菌的傳播,滅活酶---?－內(nèi)酰胺酶(

11、三),超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（Extended-Spectrumβ-lactamases ，ESBLs） ESBLs是一類(lèi)能夠水解青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)及單環(huán)類(lèi)抗生素的β-內(nèi)酰胺酶, 屬Bush分型中的2型β-內(nèi)酰胺酶，其活性能被某些β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）所抑制。ESBLs主要由普通β-內(nèi)酰胺酶基因（TEM-1,TEM-2和SHV-1等）突變而來(lái)，其耐藥性多由質(zhì)粒介導(dǎo)。自1983年在德國(guó)首次發(fā)現(xiàn)ESBLs以來(lái),目前已報(bào)道

12、的TEM類(lèi)ESBLs已有90多種,SHV類(lèi)ESBLs 多于25種。TEM型和SHV型ESBLs主要發(fā)現(xiàn)于肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌，亦發(fā)現(xiàn)于變形桿菌屬、普羅威登斯菌屬和其他腸桿菌科細(xì)菌。,Patricia A. B.，Extended-Spectrum -Lactamases in the 21st Century:Characterization, Epidemiology, and Detection of This Importa

13、nt Resistance Threat[J],Clinical Microbiology Reviews, 2001,14(4)：933–951,ESBLs的分類(lèi),根據(jù)基因同源性和水解底物的不同，可分五類(lèi)1、TEM系列2、SHV系列3、CTX-M系4、OXA系列5、其他亞型TEM系列、 SHV系列美，英多CTX-M系列中國(guó)多，這和我國(guó)大量應(yīng)用頭孢噻肟、頭孢曲松有關(guān),滅活酶---?-內(nèi)酰胺酶（四）,頭孢菌素酶（AmpC酶）

14、 屬Bush分類(lèi)中的1型(Ⅰ型)β-內(nèi)酰胺酶。通常將其分為由染色體介導(dǎo)產(chǎn)生的AmpC β-內(nèi)酰胺酶,產(chǎn)生菌有陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌等,由質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生的AmpC β-內(nèi)酰胺酶,主要由肺炎克雷伯氏菌和大腸埃希氏菌產(chǎn)生。AmpC酶可作用于大多數(shù)青霉素,第一、二、三代頭孢菌素和單環(huán)類(lèi)抗生素。而第四代頭孢菌素、碳青霉烯類(lèi)不受該酶作用。該酶不能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制。AmpC β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生有2種可能：①在誘導(dǎo)劑存在時(shí)暫時(shí)高水平

15、產(chǎn)生,當(dāng)誘導(dǎo)劑不存在時(shí),酶產(chǎn)量隨之下降，三代頭孢菌素、棒酸和碳青霉烯類(lèi)抗生素是誘導(dǎo)型AmpC酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑；②染色體上控制酶表達(dá)的基因發(fā)生突變,導(dǎo)致AmpC酶持續(xù)穩(wěn)定高水平表達(dá)。由高產(chǎn)AmpC酶耐藥菌引起的感染死亡率很高。,頭孢菌素酶（AmpC酶）,實(shí)際上,所有的革蘭氏陰性菌都能產(chǎn)生染色體介導(dǎo)的AmpC頭孢菌素酶,在多數(shù)情況下為低水平表達(dá)；在腸桿菌、檸檬酸桿菌、沙雷氏菌、銅綠假單胞菌中可高頻誘導(dǎo)產(chǎn)生，且常為高產(chǎn)突變株。當(dāng)臨床出現(xiàn)上述細(xì)菌感

16、染，開(kāi)始幾天三代頭孢菌素治療敏感，而隨后發(fā)生耐藥時(shí)，我們可懷疑為高產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌感染，四代頭孢菌素和碳青霉烯類(lèi)抗生素不受其影響，可供臨床選用。含酶抑制劑的復(fù)方制劑不能用于治療產(chǎn)AmpC酶菌株的感染。,碳青霉烯酶,碳青霉烯酶是指所有能夠水解亞胺培南或美羅培南等碳青霉烯類(lèi)抗生素的一類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶。分別屬于Bush分型中的3型和2d、2f亞型。其中3型酶又稱金屬β-內(nèi)酰胺酶，由染色體、質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子介導(dǎo)，可見(jiàn)于銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌和多數(shù)腸

17、桿菌科細(xì)菌。而2d、2f亞型碳青霉烯酶為絲氨酸酶，又稱非金屬碳青霉烯酶。其中2d型僅見(jiàn)于不動(dòng)桿菌，2f型可見(jiàn)于部分腸桿菌科細(xì)菌。在嗜麥芽菌中有固有的碳青霉烯酶,細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制—來(lái)源于藥物的因素,抗菌藥物均具有選擇耐藥細(xì)菌的能力，其廣泛使用可導(dǎo)致選擇性壓力增加。,,常見(jiàn)革蘭氏陰性桿菌的耐藥現(xiàn)狀,常見(jiàn)革蘭氏陰性桿菌的耐藥現(xiàn)狀,一、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的革蘭氏陰性菌肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、變

18、形桿菌屬及其他腸桿菌屬TEM系列、 SHV系列美，英多CTX-M系列中國(guó)多,常見(jiàn)革蘭氏陰性桿菌的耐藥現(xiàn)狀,ESBLs還與多重耐藥（MDR）有關(guān)。因?yàn)镋SBLs質(zhì)粒上常常攜帶對(duì)其他抗生素耐藥的基因。因此產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌不但對(duì)所有三代頭孢菌素和氨曲南耐藥，對(duì)其他大多數(shù)抗生素如喹諾酮類(lèi)、氨基糖甙類(lèi)也耐藥。,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的流行狀況,頭孢菌素對(duì)50株產(chǎn)ESBLs 的肺炎克雷伯菌和大腸埃希氏菌的體外抗菌活性MIC（ug/ml）,產(chǎn)ESB

19、Ls細(xì)菌的流行狀況,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的流行狀況,喹諾酮、氨基甙及碳青霉烯類(lèi)抗生素對(duì)50株產(chǎn)ESBLs 的肺炎克雷伯菌和大腸埃希氏菌的體外抗菌活性MIC（ug/ml）,常見(jiàn)革蘭氏陰性桿菌的耐藥現(xiàn)狀,二、產(chǎn)染色體介導(dǎo)Ⅰ型β-內(nèi)酰胺酶（AmpC酶）及超級(jí)廣譜β-內(nèi)酰胺酶（SSBLs）的革蘭氏陰性桿菌AmpC酶不被克拉維酸、舒巴坦及三唑巴坦抑制，因此產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌不但對(duì)所有三代頭孢菌素耐藥，對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)+酶抑制劑及頭霉素類(lèi)也耐藥，并且

20、常常對(duì)氨基糖甙類(lèi)和喹諾酮類(lèi)耐藥，僅對(duì)亞胺培南、美羅培南及四代頭孢敏感。此類(lèi)酶主要由陰溝腸桿菌產(chǎn)生。,常見(jiàn)革蘭氏陰性桿菌的耐藥現(xiàn)狀,產(chǎn)ESBLs同時(shí)攜帶由質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶的細(xì)菌稱為產(chǎn)超級(jí)廣譜β-內(nèi)酰胺酶（super spectrum beta lactamases,SSBLs）的細(xì)菌。其耐藥狀況非常嚴(yán)重，對(duì)目前幾乎所有的抗生素耐藥，僅對(duì)碳青霉烯類(lèi)敏感。,產(chǎn)AmpC酶及產(chǎn)SSBLs細(xì)菌的流行狀況,頭孢菌素對(duì)60株陰溝腸桿菌的體外抗菌活性

21、MIC(ug/ml),產(chǎn)AmpC酶及產(chǎn)SSBLs細(xì)菌的流行狀況,酶抑制劑類(lèi)抗生素對(duì)60株陰溝腸桿菌的體外抗菌活性MIC(ug/ml),產(chǎn)AmpC酶及產(chǎn)SSBLs細(xì)菌的流行狀況,喹諾酮、氨基甙及碳青霉烯類(lèi)對(duì)60株陰溝腸桿菌的體外抗菌活性MIC(ug/ml),常見(jiàn)革蘭氏陰性桿菌的耐藥現(xiàn)狀,三、銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌在1993年時(shí)對(duì)亞胺培南的耐藥性6％，1993年也是第一年應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥，目前為止上海地區(qū)對(duì)亞胺培南的耐藥性呈現(xiàn)逐漸上

22、升的趨勢(shì)，對(duì)于頭孢他啶的耐藥性也達(dá)到20％左右。相對(duì)來(lái)說(shuō)對(duì)頭孢吡肟、頭孢哌酮和阿米卡星這些藥物耐藥率低些。,,常見(jiàn)革蘭氏陰性桿菌的耐藥現(xiàn)狀,2007年中國(guó)銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥的耐藥性此表為2007年全國(guó)情況，都來(lái)自于三級(jí)甲的醫(yī)院，所以耐藥率更加高。除阿米卡星耐藥率在20％左右，其他都在30％以上,常見(jiàn)革蘭氏陰性桿菌的耐藥現(xiàn)狀,四、嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)多種抗生素包括碳青霉烯類(lèi)天然耐藥。主要是由于其外膜微孔蛋白低拷貝數(shù)所致的低外膜通透性以

23、及產(chǎn)染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶兩種耐藥機(jī)制。染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶有兩種，分別為非金屬碳青霉烯酶和金屬酶。均能水解碳青霉烯類(lèi)抗生素。非金屬碳青霉烯酶較少見(jiàn)，雖然對(duì)亞胺培南有很強(qiáng)的水解作用，但可被克拉維酸抑制。,常見(jiàn)革蘭氏陰性桿菌的耐藥現(xiàn)狀,嗜麥芽窄食單胞菌耐藥的流行狀況嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)多種抗生素耐藥，沒(méi)有一種抗生素100%敏感。不合理使用廣譜抗生素及長(zhǎng)期大量使用碳青霉烯類(lèi)抗生素，使發(fā)生嗜麥芽窄食單胞菌定植或感染的危險(xiǎn)增加。相對(duì)

24、敏感的藥物包括：替卡西林棒酸、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶、氟喹諾酮類(lèi)、磺胺類(lèi)及多西環(huán)素。敏感率普遍在60%～70%之間。,細(xì)菌耐藥的對(duì)策,醫(yī) 院,建立感染控制程序，有效防止感染的發(fā)生建立有效的醫(yī)院感染管理和藥品管理委員會(huì)，規(guī)范抗生素的使用，定期輪換和策略性替換用藥培訓(xùn)感染病專(zhuān)家，建立感染病專(zhuān)家會(huì)診制度控制醫(yī)院感染，改進(jìn)措施以阻止感染和耐藥病原體的傳播,目 標(biāo),預(yù)防或延緩新耐藥菌的產(chǎn)生減少已經(jīng)存在的耐藥菌具體策略：,一、

25、使用抗生素的十要素,醫(yī)務(wù)人員在使用抗生素時(shí)必須遵循：1、避免將抗生素用于單純的咳嗽和感冒；2、避免用抗生素來(lái)治療病毒感染，如病毒性咽炎；3‘對(duì)于健康婦女的非復(fù)雜性膀胱炎，抗生素使用限制為三天；4、窄譜抗生素可奏效的情況下不用廣譜抗生素；5、抗生素處方應(yīng)盡可能以細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏的結(jié)果為依據(jù)；6、在治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)需要修改抗菌治療方案；7、外科預(yù)防性使用抗生素，確定合理的給藥時(shí)間和給藥期間；8、使用抗生素治療細(xì)菌感染時(shí)，要防止細(xì)菌尚未完全清除

26、的情況下過(guò)早的停用，亦要避免在沒(méi)有督察的情況下長(zhǎng)時(shí)間濫用；9、在選用抗生素時(shí)要考慮價(jià)格/效力比。10、實(shí)行策略性換藥,二、重視耐藥菌的監(jiān)測(cè),細(xì)菌室要關(guān)注耐藥菌的監(jiān)測(cè)和耐藥機(jī)制的檢測(cè) ，要把細(xì)菌耐藥問(wèn)題作為重點(diǎn)工作之一。要定期總結(jié)本院、本地的細(xì)菌藥敏結(jié)果，廣泛向醫(yī)護(hù)人員宣傳。發(fā)現(xiàn)新的耐藥菌株，要認(rèn)真核實(shí)結(jié)果，盡快向業(yè)內(nèi)同道報(bào)告。要盡可能多地開(kāi)展細(xì)菌耐藥機(jī)制的檢測(cè)。獲得了細(xì)菌耐藥狀況的數(shù)據(jù)要及時(shí)分析，為臨床提供合理選擇抗生素的指導(dǎo)，為制定

27、抗生素使用指南提供依據(jù)。,,?；鶄?cè)鏈（R1）的空間位障作用,,,阿莫西林,雙氯西林,,1、非破壞型酶抑制劑（耐酶青霉素類(lèi)）異噁唑青霉素類(lèi)：雙氯西林（苯唑、氯唑、氟氯西林）.其化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)是通過(guò)?；鶄?cè)鏈（R1）的空間位障作用保護(hù)了自身β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其不易被酶水解，因此具耐酸、耐酶等特點(diǎn).,三、應(yīng)用酶抑制劑復(fù)合制劑防治細(xì)菌耐藥,,,N,S,,,,,,,,,,S,N,,,,,,,,+,NH,3,,,C,,,,N,C,,,,O,NH,,

28、,,O,,O,,CH,3,,COO,,R,,N,,,,,,,R,2,R,3,SO,3,,,,,R,1,,C,,,,,,NH,,O,O,Aztronem,cefotaxime (,R=CH,2,-O-CO-CH,3,),頭孢噻肟,氨曲南,,破壞型酶抑制劑：舒巴坦鈉、克拉維酸、他唑巴坦,克拉維酸,舒巴坦鈉,他唑巴坦,應(yīng)用酶抑制劑復(fù)合制劑防止細(xì)菌耐藥,ESBL菌株感染治療藥物,1. 碳青霉烯類(lèi)（亞胺培南等）：最適宜，療效最確切2.復(fù)合制劑：

29、復(fù)合三代頭孢菌素，如頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦，一般用于輕、中度病人，重度病人可能會(huì)死亡3. 頭霉素：如頭孢西汀、頭孢美唑等，國(guó)外敏感率可達(dá)60％~70％，國(guó)內(nèi)只有40％4. 環(huán)丙沙星、阿米卡星：環(huán)丙沙星國(guó)內(nèi)耐藥率達(dá)80％，如為超廣譜菌株，基本上不選用；阿米卡星敏感和耐藥各占50％，常聯(lián)合用藥，不單獨(dú)使用,AmpC酶菌株感染的抗生素選擇首選碳青霉烯類(lèi)、四代頭孢菌素（如頭孢吡肟、頭孢匹羅)，或替莫西林等不合并產(chǎn)ESBL

30、s者用四代頭孢效果好，如合并時(shí)目前較有效的是碳青霉烯類(lèi)喹諾酮、氨基糖苷類(lèi)只能作為輔助或聯(lián)合用藥,,非發(fā)酵糖G-致病菌,不動(dòng)桿菌問(wèn)題,在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎中分離率較高敏感性最高的抗菌素仍然是碳青霉烯類(lèi)其次是頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦，其他抗菌藥物的敏感率大約只有50－60%，甚至更低,,不動(dòng)桿菌的主要耐藥機(jī)制,產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶 AmpC enzymes ESBLs膜通透性下降主動(dòng)泵出機(jī)制,銅綠假單胞菌的

31、問(wèn)題,院內(nèi)獲得性，在痰標(biāo)本中分離最多如引起敗血癥死亡率可達(dá)70%對(duì)所有廣譜抗菌藥物耐藥已升高至20~37%敏感抗生素主要有阿米卡星（83%）、哌拉西林三唑巴坦、（81%）頭孢他啶（79%）、亞胺培南（75%）、頭孢哌酮舒巴坦（72%）、頭孢吡肟（71%）。,,銅綠假單胞菌的主要耐藥機(jī)制,膜通透性下降產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶 AmpC酶 ESBLs 碳青霉烯酶主動(dòng)泵出機(jī)制生物被膜形成,四、抗菌藥的PK/PD理論,時(shí)間依賴的抗

32、菌藥物(如β-內(nèi)酰胺類(lèi))，主要PK/PD參數(shù)為T(mén)>MIC （或T/MIC），通常取血清濃度超過(guò)MIC的時(shí)間為40~50%的給藥間隔，即T >MIC為40~50%時(shí)，治療率可達(dá)90~100%。時(shí)間依賴性抗菌藥物：包括β-內(nèi)酰胺類(lèi)，林可霉素類(lèi)，紅霉素及糖肽類(lèi)抗生素等,PK=Pharmacokinetics,藥代動(dòng)力學(xué) PD=Pharmacodynamics,藥效動(dòng)力,,T 〉ＭＩＣ是預(yù)測(cè)抗菌藥物

33、臨床療效的關(guān)鍵參數(shù)Ｔ〉MIC：血藥濃度超過(guò)最低抑菌濃度時(shí)間（T:通常表示為給藥間隔的%或24小時(shí)的%） 為40%（10h）或更高時(shí)抗菌藥物有效性良好,抗菌藥的PK/PD理論及其臨床應(yīng)用,PK=Pharmacokinetics,藥代動(dòng)力學(xué) PD=Pharmacodynamics,藥效動(dòng)力,濃度依賴性抗生素,提高血藥濃度，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間,其體內(nèi)細(xì)菌清除率和臨床有效率與AUC/MIC(24小時(shí)藥物利用

34、度與MIC比值)、Cmax/MIC呈正相關(guān),3.王睿等。臨床抗感染藥物治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。,抗菌藥的PK/PD理論,濃度依賴性抗菌藥物：包括喹諾酮類(lèi)，氨基糖苷類(lèi)， 四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。,劑量、給藥間隔時(shí)間和T〉MIC的關(guān)系,五、MPC和MSW,PK/PD可量化評(píng)價(jià)抗生素對(duì)敏感細(xì)菌的累積殺傷力，其指導(dǎo)策略是治愈感染，卻未涉及耐藥問(wèn)題，簡(jiǎn)單地認(rèn)為血藥濃度低于MIC就可能導(dǎo)致耐藥菌的出現(xiàn)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)

35、不夠的為了解決細(xì)菌耐藥的難題，Delica K等提出了防突變濃度(MPC)和突變選擇窗(MSW)等概念MPC和MSW為研究耐藥機(jī)制開(kāi)辟了新領(lǐng)域?qū)εR床應(yīng)用抗菌藥物提出新的要求,3.王睿等。臨床抗感染藥物治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。,抗菌藥防突變濃度與耐藥選擇窗的基本概念,細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，必須滿足兩個(gè)條件：即耐藥突變菌株產(chǎn)生并獲得選擇性富集生長(zhǎng)。細(xì)菌耐藥突變屬自發(fā)突變，頻率在10-6～10-8之間，如機(jī)體免疫力正常，很容易

36、將其清除，如果機(jī)體免疫力低下，加之抗生素選擇壓力，則容易導(dǎo)致耐藥突變菌的富集生長(zhǎng)。目前我們的給藥方案多基于抗菌藥的MIC值制定的，而體外MIC測(cè)定時(shí)，使用的菌量為104～105CFU，很難選擇到耐藥突變菌。,耐藥突變株的選擇性富集,14.Dong et al. Antimicrob Agents and Chemother 1999;43:1-3,MSW,介于MIC和MPC之間的抗生素血藥濃度差范圍,實(shí)質(zhì)上是藥物的“危險(xiǎn)地帶”,可加速耐

37、藥亞群的選擇,用藥后時(shí)間,血清或組織藥物濃度,,MPC,,MIC,突變選擇窗(MSW),15.Blondeau JM et al. January of Chemothrapy. 2004;16(3):1-19.,MPC和MSW對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)意義,MPC低的藥物可以減少耐藥菌株生長(zhǎng)，是臨床選擇用藥的主要參考因素為達(dá)到治療效果，血藥濃度應(yīng)在對(duì)病人安全的范圍之內(nèi)高于MPC值，并在給藥間期保持一定的時(shí)長(zhǎng),3.王睿等。臨床抗感染藥物治療學(xué)。

38、人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。,,莫西沙星MPC值低于左氧氟沙星不易引起細(xì)菌耐藥,,MPC值低于折點(diǎn)的藥物不容易引起細(xì)菌耐藥，有利于優(yōu)化抗菌治療研究結(jié)果顯示：與左氧氟沙星和吉米沙星相比，只有莫西沙星的MPC50低于藥敏折點(diǎn)莫西沙星MPC最低，可有效預(yù)防細(xì)菌耐藥,菌株數(shù),MPC值低于藥敏折點(diǎn)的菌株數(shù),22.Kim Credito et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2009,與左氧氟沙星比較

39、莫西沙星處于MSW時(shí)間短，有效防止耐藥,15.Blondeau JM et al. January of Chemothrapy. 2004;16(3):1-19.,莫西沙星－－血藥濃度>MPC的時(shí)間：>24小時(shí),左氧氟沙星－－血藥濃度>MPC的時(shí)間：~3-3.5小時(shí),,,,,,MIC90 = 0.25 mg/L,MPC90 = 1 mg/L,,,時(shí)間(h),血清濃度(mg/L),,,,MPC90 = 4 mg/L,

40、,,時(shí)間(h),血清濃度（mg/L）,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,1,6,12,18,24,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,1,6,12,18,24,,,,,MIC90 = 1 mg/L,,MPC和MSW對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)意義,MSW越小、抗菌藥物處在該窗口的時(shí)間越短，越有利于清除病原菌，減少耐藥菌株的生成關(guān)閉MSW可以通過(guò)以下方式獲得提高給藥劑量：由于藥物安全性

41、問(wèn)題，臨床用藥無(wú)法保證無(wú)限提高用藥劑量，因此該法難以在臨床上推廣臨床盡量選用MSW窄的抗菌藥物,3.王睿等。臨床抗感染藥物治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。,根據(jù)MPC和MSW理論合理使用抗菌藥,我們可以采取兩種不同作用機(jī)制的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，當(dāng)兩藥同時(shí)處于各自的MIC之上時(shí)，細(xì)菌需要同時(shí)發(fā)生兩種耐藥突變才能生長(zhǎng)。因此可通過(guò)聯(lián)合用藥達(dá)到關(guān)閉MSW，降低耐藥率。,問(wèn) 題,1、細(xì)菌耐藥的方式，最多的是哪種？2