治療藥物監(jiān)測(cè)以及給藥方案

1、第1節(jié) 治療藥物監(jiān)測(cè),一 概述 治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug mornitoring，TDM），是在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)，測(cè)定血液中或其他體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)。對(duì)藥物治療的指導(dǎo)，主要是指設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。因此，又稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。,傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患

2、者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。顯然，不同的患者對(duì)劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素。 ①個(gè)體差異。 ②藥物劑型給藥途徑及生物利用度。 ③疾病狀況。 ④合并用藥引起的藥物相互作用等等。 因此，只有針對(duì)每個(gè)病人的具體情況制定出給藥方案(個(gè)體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。,在沒有TDM技術(shù)以前，很難做到個(gè)體化給藥。因?yàn)榕R床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況

3、的客觀指標(biāo)，也就無從找出上述因素中是哪些在起作用。比如，病人服藥后未出現(xiàn)預(yù)期的療效，除了藥物選擇不當(dāng)之外，還可能由下列原因造成： ①劑量方案不合理，劑量偏小，給藥間隔過大； ② 生物利用度低； ③ 藥物相互作用引起的酶誘導(dǎo)效應(yīng)等。,究竟是何種原因，臨床上難以確定。 如，抗心律失常藥普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，當(dāng)過量時(shí)亦會(huì)引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時(shí)無法區(qū)別是劑量不足未達(dá)到療效還

4、是過量引起的毒性反應(yīng)，難以確定安全有效的劑量。 按常規(guī)劑量給藥時(shí)，對(duì)有些人而言可能過低，導(dǎo)致治療失??；而對(duì)另一些人而言，則可能引起毒性反應(yīng)。前者常被誤認(rèn)為是藥物無效(或選擇不當(dāng))，后者則被認(rèn)為是病人對(duì)藥物的耐受性太差，因此放棄使用，甚至最終有可能認(rèn)為該例心律失常難以治療。而實(shí)際上，患者的心臟卻可能一直未能處于有效的藥物濃度控制之下。,多年來，國內(nèi)外以充分肯定TDM對(duì)藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)作用: 例如，通過TDM和個(gè)體給藥方案，使

5、癲癇發(fā)作的控制率從47％：提高到74％。 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛?xí)r，中毒率達(dá)44％，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后；中毒率控制在5％以下。,二 血藥濃度與藥理效應(yīng) 藥物進(jìn)入人體后，與受體形成可逆的結(jié)合，產(chǎn)生藥理作用。對(duì)大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。然而，直接測(cè)定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無法做到。通常我們只能測(cè)定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)

6、液的藥物濃度形成一個(gè)可逆的平衡。此平衡遵守質(zhì)量作用定律。因此，血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。,如保泰松的抗炎有效劑量在兔與人分別為300mg／kg及10mg／kg，相差達(dá)幾十倍，但有效血濃度都在10—20μg／ml之間(《臨床藥理學(xué)》，李家泰主編)。而劑量與血藥濃度之間的相關(guān)較差。 有研究報(bào)道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg時(shí)測(cè)得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(nèi)(10～20μg／m1)的僅

7、11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8 例(19％)，其中有三例超過30μg／ml。,三 有效血藥濃度范圍 多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)具有良好的相關(guān)性。這種相關(guān)性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應(yīng)程度相關(guān)上。 有效血藥濃度范圍(therapeutic range)通常是指最低有效濃度(minimum effect concentration，MEC)與最低中毒濃度(minimum to

8、xic concentration，MTC)之間的血藥濃度范圍。臨床上常將此范圍作為個(gè)體化給藥的目標(biāo)值，以期達(dá)到最佳療效和避免毒副反應(yīng)。,必須指出，有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對(duì)大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個(gè)人和每一個(gè)具體情況。 比如，一般人的茶堿有效濃度范圍是10～20μg／ml，而有的老年患者的有效濃度僅為4μg／ml，當(dāng)其血濃度達(dá)到10.7μg／ml（一般人的MEC)

9、時(shí)，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應(yīng)。,這些現(xiàn)象表明，血藥濃度與藥理效應(yīng)之間的相關(guān)可能因某些因素如衰老、疾病、合并用藥等而產(chǎn)生變異，致使有效濃度范圍在某個(gè)病人體內(nèi)顯著地不同于一般人。為了避免死搬硬套有效濃度所造成的治療失誤，近年來有人提出目標(biāo)濃度的概念。與有效濃度范圍不同，目標(biāo)濃度無絕對(duì)的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，而是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體病人設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。,四 在哪些情況下，哪些藥物需要TDM 在臨床上，并不是所

10、有的藥物或在所有的情況下都需要進(jìn)行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血濃監(jiān)測(cè)。一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測(cè)。,在下列情況下，通常需要進(jìn)行TDM: ⑴藥物的有效血濃度范圍狹窄。 ⑵同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥； ⑶具有非線形藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等； ⑷肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代

11、謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時(shí)。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時(shí)；,⑸長(zhǎng)期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長(zhǎng)期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化； ⑹懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的。 ⑺合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的； ⑻藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異很大；

12、⑼常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)，診斷和處理過量中毒，以及醫(yī)療事故提供法律依據(jù)； ⑽當(dāng)病人的血漿蛋白含量低時(shí)，需要測(cè)定血中游離藥物的濃度，如苯妥英鈉。,五 TDM的臨床指征 如上所說，并不是所有的情況下都要進(jìn)行TDM的。即使那些需要TDM的藥物也沒有必要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。因此，TDM有其臨床指征的，具體的指征因藥而異。下列問題是進(jìn)年來有關(guān)TDM臨床指征的一般性原則，在決定TDM前應(yīng)當(dāng)明確。,a. 病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？b

13、. 藥效是否不易判斷？c. 血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？d. 藥物對(duì)于此類病癥的有效范圍是否很窄？e. 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測(cè)？f. 療程長(zhǎng)短是否能使病人在治療期間受益于TDM？g. 血藥濃度測(cè)定的結(jié)果是否會(huì)顯著改變臨床決策并提供更多的信息？ 如果上述問題都得到了肯定的回答，則TDM將是合理和有意義的。,六 常用的TDM方法 在根據(jù)TDM的臨床指征確定需要對(duì)病人進(jìn)行TDM后，

14、首先需要設(shè)立目標(biāo)效應(yīng)，即明確使用某藥治療具體病人所欲達(dá)到的治療效應(yīng)。根據(jù)目標(biāo)效應(yīng)以及病人的具體情況(生理、病理學(xué)參數(shù)等)、有關(guān)臨床指征(肝腎功能等)、以往的用藥反應(yīng)等設(shè)定目標(biāo)濃度。然后選擇合適的群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算負(fù)荷劑量、維持量或試驗(yàn)劑量。根據(jù)具體情況確定測(cè)定樣品。一般多采取血漿樣品，測(cè)定其中藥物的總濃度。特殊情況下亦可測(cè)定唾液、腦脊液等其它體液樣品以及游離藥物的濃度。給藥后在事先設(shè)計(jì)的時(shí)間點(diǎn)采血測(cè)濃度。利用所測(cè)濃度值調(diào)整劑量或求算

15、個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)后調(diào)整劑量(見第2節(jié))。在此過程中應(yīng)注意觀察藥效、毒副反應(yīng)及其它臨床指標(biāo)。,由于血藥濃度測(cè)定值在個(gè)體化給藥方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施過程中占有重要地位，其結(jié)果直接關(guān)系到TDM的質(zhì)量，而其操作又涉及到藥代動(dòng)力學(xué)原理，較之一般的臨床檢驗(yàn)復(fù)雜，因此對(duì)采血的時(shí)間、方法以及血藥濃度的測(cè)定方法作一簡(jiǎn)介。 1.采血時(shí)間和方法 確定采血時(shí)間需要考慮下述因素： (1)多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標(biāo)

16、濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測(cè)濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。 (2)用于設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)，必須按照各方法的不同要求采血(見第2節(jié))。 (3)當(dāng)懷疑病人出現(xiàn)中毒反應(yīng)或急救時(shí)，可以隨時(shí)采血。,注意事項(xiàng)： (1)準(zhǔn)確記錄病人服藥時(shí)間及采血時(shí)間。 (2)血樣應(yīng)立即送檢測(cè)部門處理，以免放置過程出現(xiàn)分解。 (3)采血試管不可隨意代用。,2.血藥濃度測(cè)定方法簡(jiǎn)介 測(cè)定方法很多，如高效液相色譜法

17、，氣相色譜法，熒光偏振免疫法，放射免疫法等等。其中熒光偏振免疫發(fā)在我國最普及，因?yàn)槠渚哂胁僮骱?jiǎn)單，分析快速，靈敏準(zhǔn)確，一機(jī)可分析多種藥物等優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)是試劑盒昂貴，測(cè)試費(fèi)用高。 熒光偏振免疫分析方法（fluorescence poliarization immunoassy，F(xiàn)PIA）以抗原抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合反應(yīng)為原理，通過測(cè)定熒光偏振度的變化來確定藥物濃度。,在試劑盒內(nèi)包括一定量的熒光素標(biāo)記藥物，即標(biāo)記抗原(F-Ag)，以及一定量的抗體(

18、Ab)。二者在試管內(nèi)混合后將形成抗原抗體結(jié)合物(F-Ag-Ab)，改變標(biāo)記抗原的熒光偏振度。偏振度的改變程度與F-Ag-Ab的濃度呈正相關(guān)。如果試管內(nèi)加有血樣，其中的藥物(抗原Ag)將會(huì)與標(biāo)記抗原F-Ag競(jìng)爭(zhēng)抗體(Ab)，生成Ag-Ab復(fù)合物，而使F-Ag-Ab的生成量減少。血藥濃度越高，Ag-Ab成越多，而F-Ag-Ab生成越少，熒光偏振度的改變?cè)叫?；亦即待測(cè)樣品中藥物濃度與其熒光偏振度成反比關(guān)系。這一關(guān)系成為我們定量測(cè)定血藥濃度的基

19、礎(chǔ)。,七 關(guān)于血藥濃度的解釋 對(duì)血藥濃度值的解釋關(guān)系到臨床決策，意義重大，必須結(jié)合病人的臨床情況仔細(xì)分析，才能對(duì)藥效及安全性作出判斷。因此，首先應(yīng)當(dāng)重視病人資料的收集。下述資料均與血藥濃度的解釋有關(guān)。 1.年齡 2.體重、身高 3.其它疾病的影響 4.合并用藥的影響 5.特殊病人群體,除了收集資料外，在解釋血藥濃度時(shí)，還必須考慮下述因素： 1.血藥濃度范圍 2.病人的依從性 3.合并用藥

20、 4.劑量、服藥時(shí)間、采血時(shí)間 5.病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血漿蛋白含量等,第2節(jié) 給藥方案,臨床給藥方案，在根據(jù)病情和適應(yīng)證選定最佳藥物之后，通常指確定藥物的劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時(shí)間、療程等。 設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，首先必須明確兩點(diǎn)：目標(biāo)血藥濃度范圍及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的來源。 (1)目標(biāo)血藥濃度范圍 (2)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的確定,,設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，涉及到較多的數(shù)學(xué)計(jì)算，屬于臨床藥師的職責(zé)

21、。在此僅介紹幾種簡(jiǎn)便易行的方法臨床給藥方案，在根據(jù)病情和適應(yīng)征選定最佳藥物之后，通常確定藥物的劑型，給藥途徑，劑量，給藥間隔及給藥時(shí)間，療程等。 在設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案必須明確兩點(diǎn)： 1.目標(biāo)血藥濃度范圍。 2.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的來源。 設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，有以下的幾種常見簡(jiǎn)便易行的方法。,,(一)穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法 多次用藥當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)，采血測(cè)定血藥濃度，若此濃度與目標(biāo)濃度相差較大，可根據(jù)下式對(duì)

22、原有的給藥方案進(jìn)行調(diào)整。 D’= D *(C’/C) D原劑量 C’目標(biāo)濃度 D’校正劑量 C測(cè)得濃度 (1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。 (2)采血必須在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行，通常多在下一次給藥前，所測(cè)即為偏谷濃度。,(二)重復(fù)一點(diǎn)法 對(duì)于一些藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)偏離正常值或群體參數(shù)較大的病人，往往需要根據(jù)其個(gè)體參數(shù)值來設(shè)計(jì)給藥方案。測(cè)定和求算病人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的系統(tǒng)方法是在

23、給藥后采取一系列血樣，并應(yīng)用計(jì)算機(jī)擬合相應(yīng)的房室模型及算出數(shù)據(jù)。所得參數(shù)齊全、準(zhǔn)確，但費(fèi)時(shí)費(fèi)力，不便采用。Ritschel在70年代末提出了簡(jiǎn)便的方法，重復(fù)一點(diǎn)法。利用此方法只需采血兩次，即可求算出與給藥方案相關(guān)的兩個(gè)重要參數(shù)，消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V)。,,具體方法：給與病人兩次試驗(yàn)劑量，每次給藥后采血一次，采血時(shí)間須在消除相的同一時(shí)間。準(zhǔn)確測(cè)定兩次血樣的濃度，按下述公式求算K和V。K=[ln(C1/(C2-C1))]/