手性藥物技術指導原則

1、手性藥物研究技術指導原則的內容模塊,1、概述部分：手性研究很重要2、合成部分：手性原料藥合成過程中手性中心的引入方式及其與其他研究間的關聯(lián)度3、分析部分：手性藥物結構確證及建立質量標準4、制劑部分：處方篩選和確定過程中，如何避免手性構型發(fā)生變化,一、概述部分（概念和重要性） 1、概念： 三維結構的物體所具有的與其鏡像的平面形狀完全一致，但在三維空間中不能完全重疊的性質，正如人的左右手之間的關系，稱之為手性，

2、具有手性的化合物即稱為手性化合物,手性藥物藥學研究技術指導原則,?手性藥物藥學研究技術指導原則,2、重要性：1、藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個對映體產生。如S-萘普生的鎮(zhèn)痛作用比其R異構體強35倍2、兩個對映體具有完全相反的藥理作用。如新型苯哌啶類鎮(zhèn)痛藥-哌西那朵的右旋異構體為阿片受體的激動劑，而其左旋體則為阿片受體的拮抗劑。 3、一個對映體有嚴重的毒副作用。如驅蟲藥四咪唑的嘔吐副作用即由其右旋體產生。,4、兩個對映體的藥理

3、作用不同，但合并用藥有利。5、兩個對映體具有完全相同的藥理作用。如普羅帕酮的兩個對映體即具 有相同的抗心率失常作用,?手性藥物藥學研究技術指導原則,結論：具有手性中心的藥物，不進行手性研究是不行的。,手性藥物藥學研究的基本思路 手性藥物藥學研究的基本思路為：除了要遵循已有的各項藥學研究技術指導原則外，還需要針對手性藥物的特點進行研究。結構確證研究與原料藥制備工藝間的關系 對于通過化學合成制備的手性藥物

4、來說，在確證其立體構型時，應充分利用從制備工藝中所獲取的信息，為結構確證提供必要線索，從而使結構確證研究更容易進行。在鑒定立體異構體雜質的結構時，也可以結合制備工藝中各步反應的機理與可能的副反應來綜合分析，確定雜質的可能結構范圍后，再選擇一些針對性強的結構確證方法加以驗證，以減少雜質結構確證研究的工作量，降低其難度,手性藥物藥學研究技術指導原則,質量研究及標準制訂與其它研究間的關系 1. 與制備工藝間的關系 質量研究時應

5、結合制備工藝，分析工藝中可能產生的手性雜質，確定須在質量研究中分析檢測的目標雜質，然后根據這些雜質是屬于非對映異構體還是對映異構體，選取合適的分析方法，并且有針對性的進行這些雜質的檢測方法的驗證工作2. 與穩(wěn)定性研究間的關系 質量研究應對穩(wěn)定性研究中采用的手性分析方法進行全面的驗證工作，以保證分析方法的立體專屬性。其次，根據穩(wěn)定性研究中手性雜質的變化情況，判斷手性藥物的立體構型在各種環(huán)境因素的影響下，以及放置過程中是否穩(wěn)

6、定，是否有外消旋化現(xiàn)象的產生，從而確定是否需在質量標準中控制這些手性雜質。,手性藥物藥學研究技術指導原則,三、原料藥的制備 手性藥物作為一類特殊的化學藥物，對其制備工藝的研究首先需要遵循化學藥物制備工藝研究的指導原則，然后才能考慮其特殊性。在進行制備工藝研究時，手性藥物的一個特殊點即在于：在研究與制備過程中需要隨時關注手性中心的變化，并控制其光學純度。（一）、直接從起始原料或試劑中引入 終產品的光學純度主要

7、取決于以下兩個方面：起始原料或試劑的光學純度；后續(xù)反應過程是否會影響到已有的手性中心，從而產生外消旋化的可能性及程度。 在進行工藝研究時，對引入手性中心后的每步反應的中間體中的立體異構體雜質進行檢測。如沒有發(fā)生外消旋化，則只需根據工藝優(yōu)化與驗證的結果，在制備工藝中嚴格控制工藝操作參數(shù)即可；如可能會發(fā)生部分外消旋化，則除了需嚴格控制工藝操作參數(shù)外，還需采用可靠的指標對中間體的光學純度進行控制，即對該步反應中間體中的立體異構

8、,手性藥物藥學研究技術指導原則,（二）通過不對稱合成1、首先應盡可能查閱相關的文獻資料，充分了解所用不對稱合成反應的反應機理、反應條件、立體選擇性等，以選取合適的反應2、在工藝研究中應對該步不對稱反應的工藝操作參數(shù)進行篩選優(yōu)化，對產物的立體異構體進行嚴格監(jiān)測，確定反應的工藝條件與反應產物的光學純度控制指標3、引入手性中心后，進行后續(xù)反應時仍可能產生外消旋化，故同樣需要根據終產品質控的難度分別采用不同的過程控制方式，來綜合控制終產品

9、的光學純度。,手性藥物藥學研究技術指導原則,（二）通過不對稱合成1、首先應盡可能查閱相關的文獻資料，充分了解所用不對稱合成反應的反應機理、反應條件、立體選擇性等，以選取合適的反應2、在工藝研究中應對該步不對稱反應的工藝操作參數(shù)進行篩選優(yōu)化，對產物的立體異構體進行嚴格監(jiān)測，確定反應的工藝條件與反應產物的光學純度控制指標3、引入手性中心后，進行后續(xù)反應時仍可能產生外消旋化，故同樣需要根據終產品質控的難度分別采用不同的過程控制方式，來綜

10、合控制終產品的光學純度。,手性藥物藥學研究技術指導原則,（三）消旋體的拆分 采用手性拆分試劑與外消旋的中間體或終產品反應生成非對映異構體，分離純化得到所需的非對映異構體，再去掉手性拆分試劑，從而得到所需的手性藥物1、采用光學純度盡可能高的拆分試劑2、盡量純化與拆分試劑反應所得的非對映異構體，因為這是控制成品光學純度的重要步驟,手性藥物藥學研究技術指導原則,四、結構確證 手性藥物結構確證的總體原則：應注

11、意確證手性藥物分子的絕對構型，對各手性中心的絕對構型是R還是S均應確證清楚。對于單一的立體異構體，只需確證其絕對構型；而對于立體異構體的混合物，需要對各立體異構體的立體構型及相互間的比例進行確證,手性藥物藥學研究技術指導原則,四、結構確證 （一）手性藥物結構確證的基本原則 手性藥物結構確證的總體原則：應注意確證手性藥物分子的絕對構型，對各手性中心的絕對構型是R還是S均應確證清楚。對于單一的立體異構體，只需確證其絕對構型；

12、而對于立體異構體的混合物，需要對各立體異構體的立體構型及相互間的比例進行確證,手性藥物藥學研究技術指導原則,（二）手性藥物立體構型確證的主要方法 1．X射線衍射法（XRD） 由于單晶X射線衍射法可以獨立確定分子的絕對構型，所以在其他相關信息比較缺乏的情況下，如要確證手性藥物的絕對構型，建議采用單晶X射線衍射法 (由于單晶X射線衍射結構分析對象僅為一顆晶體，樣品缺少普遍性，仍需其他方法佐證手性藥物樣品立體

13、構型的一致性，或對藥物樣品進行粉末X射線衍射實驗，用單晶結構數(shù)據理論計算手性藥物立體構型的粉末X射線衍射圖譜，將粉末X射線衍射實驗值與理論計算值比較，當二者一致時即可確定手性藥物的立體構型。此外，在藥物中尚有15%左右的樣品由于各種原因不易形成單晶體，從而在一定程度上限制了本方法的使用）,手性藥物藥學研究技術指導原則,（二）手性藥物立體構型確證的主要方法 2．圓二色譜（CD ） 該項測試的原理主要是通過測定光學活性物

14、質（待測物）在圓偏振光下的Cotton效應，根據Cotton效應的符號獲得藥物結構中發(fā)色團周圍環(huán)境的立體化學信息，并與一個絕對構型已知的與待測藥物結構相似化合物的Cotton效應相比較，即可能推導出待測物的絕對構型。,手性藥物藥學研究技術指導原則,（二）手性藥物立體構型確證的主要方法 3、旋光光譜（ORD） 通過比較相關化合物（藥物）的旋光性，可得到手性藥物的相對構型信息。4、核磁共振法（NMR） 4.1 N

15、OESY或NOE差譜 4.2 通過測定手性衍生物的NMR來確定其絕對構型。,手性藥物藥學研究技術指導原則,（二）手性藥物立體構型確證的主要方法 3、旋光光譜（ORD） 通過比較相關化合物（藥物）的旋光性，可得到手性藥物的相對構型信息。4、核磁共振法（NMR） 4.1 NOESY或NOE差譜 4.2 通過測定手性衍生物的NMR來確定其絕對構型。,手性藥物藥學研究技術指導原則,五、制劑處方及工

16、藝 通過對手性藥物的前期研究工作，已基本確定手性藥物立體構型的穩(wěn)定情況，如其穩(wěn)定的PH范圍，固態(tài)及液態(tài)下構型穩(wěn)定情況，對光、熱、空氣等因素的穩(wěn)定情況等。這些是手性藥物制劑劑型選擇時需要考慮的重要因素。例如，研究顯示手性藥物在溶液狀態(tài)下立體構型不夠穩(wěn)定，可發(fā)生外消旋化，則不宜選擇注射劑、口服溶液等液體劑型 手性藥物處方篩選及工藝研究的重點是通過選擇適宜的輔料和工藝條件，避免引起手性藥物立體構型的轉變。研究中應通

17、過相應的驗證實驗證明選擇的處方及制備工藝不會引起手性藥物立體構型的變化,手性藥物藥學研究技術指導原則,六、質量研究與質量標準（一）質量研究 1、研究項目的確定 在質量研究中要綜合考慮藥物研發(fā)的全過程確定研究項目。鑒別、光學純度檢查和含量測定等項目的取舍可統(tǒng)籌考慮，反映藥物立體化學特征2、分析方法及其選擇 3、分析方法的驗證 方法的驗證應參照分析方法驗證的技術指導原則，對于光學純度檢查方法的驗證，立體專

18、屬性是考察的重點,手性藥物藥學研究技術指導原則,六、質量研究與質量標準（一）質量研究 1、研究項目的確定 在質量研究中要綜合考慮藥物研發(fā)的全過程確定研究項目。鑒別、光學純度檢查和含量測定等項目的取舍可統(tǒng)籌考慮，反映藥物立體化學特征2、分析方法及其選擇 3、分析方法的驗證 方法的驗證應參照分析方法驗證的技術指導原則，對于光學純度檢查方法的驗證，立體專屬性是考察的重點,手性藥物藥學研究技術指導原則,六、質

19、量研究與質量標準4、定量方式,手性藥物藥學研究技術指導原則,六、質量研究與質量標準（二）質量標準 1、手性藥物光學純度控制的原則,手性藥物藥學研究技術指導原則,六、質量研究與質量標準（二）質量標準 2．質量標準的制訂 2.1、原料藥 【性狀】項下的比旋度是手性藥物的特征之一【鑒別】項目的設立需要根據質量標準的整體情況綜合加以考慮【檢查】項下光學異構體的檢查是手性藥物重要的質控項目之一【含量測定】在鑒別和檢查項能夠反映

20、手性藥物光學特征和光學純度時， 可采用非立體專屬性的測定方法2.2、制劑 制劑質量標準光學特征控制項目的制訂，需要考慮制劑過程、儲運過程對藥物光學特征的影響,手性藥物藥學研究技術指導原則,七、穩(wěn)定性研究 根據研究目的不同，穩(wěn)定性研究內容可分為影響因素試驗、加速試驗與長期留樣試驗等。手性藥物穩(wěn)定性研究基本原則和方法總體上與普通化學藥物一致，但手性藥物穩(wěn)定性試驗還需重點考