多發(fā)性硬化的診斷與治療

1、多發(fā)性硬化診斷與治療,髓鞘: 包繞在有髓神經(jīng)軸索外面的細(xì)胞膜 周圍神經(jīng)髓鞘: 來源于雪旺細(xì)胞 中樞神經(jīng)髓鞘: 來源于少突膠質(zhì)細(xì)胞,保護(hù)軸索,傳導(dǎo)沖動(dòng),絕緣作用,,髓鞘組成、生理功能,,,髓鞘的生理功能,脫髓鞘疾病: 一組腦&脊髓髓鞘破壞或脫髓鞘病變?yōu)橹饕?特征的疾病, 脫髓鞘是特征性病理表現(xiàn),①神經(jīng)纖維髓鞘破壞, 病灶呈多發(fā)性播散性②分布于CNS白質(zhì), 沿小靜脈周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)③神經(jīng)細(xì)胞\軸突&支持組

2、織保持相對(duì)完整,病理特點(diǎn),脫髓鞘疾病概念,神經(jīng)脫髓鞘示意圖,,,正常髓鞘的脫髓鞘病,原發(fā)性,繼發(fā)性,多發(fā)性硬化 視神經(jīng)脊髓炎 同心圓硬化 播散性腦脊髓炎,缺血性卒中 CO中毒 腦橋髓鞘中央溶解癥 其他因素(腦外傷\腫瘤等),髓鞘形成障礙性疾病,異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良,免疫介導(dǎo)的炎細(xì)胞浸潤(rùn),中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病分類,,,,,,,多發(fā)性硬化Multiple Sclerosis, MS,發(fā)病率較高

3、 呈慢性病程 傾向于年輕人罹患 估計(jì)全球年輕 MS患者約100萬,MS主要臨床特點(diǎn),MS是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c(diǎn), 遺傳易感個(gè)體與環(huán)境因素作用發(fā)生的自身免疫病,CNS散在分布的多數(shù)病灶 病程中緩解復(fù)發(fā) 癥狀\體征空間多發(fā)性 &病程時(shí)間多發(fā)性,概念,流行病學(xué): MS與兒童期病毒感染有關(guān), 如嗜神經(jīng) 病毒(麻疹病毒), 但MS腦組織未分離出病毒,迄今不明, MS可能是T細(xì)胞介導(dǎo)

4、的自身免疫病,用髓鞘堿性蛋白(MBP)免疫Lewis 大鼠, 造成MS 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型--實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) 將MBP多肽致敏的細(xì)胞系轉(zhuǎn)輸給正常大鼠, 也可 引起EAE,1. 病毒感染&自身免疫,病因&發(fā)病機(jī)制,感染病毒可能與CNS髓鞘蛋白&少突膠質(zhì)細(xì)胞 存在共同抗原 病毒氨基

5、酸序列與MBP等髓鞘組分多肽氨基酸 序列相同或極相近 T細(xì)胞激活&生成抗病毒抗體與髓鞘多肽片段 發(fā)生交叉反應(yīng)→脫髓鞘病變,2.分子模擬學(xué)說,病因&發(fā)病機(jī)制,自身免疫與MS的脫髓鞘過程,MS有明顯家族傾向 兩同胞可同時(shí)罹患 約15%的MS患者有一患病親屬 患者一級(jí)親屬患病風(fēng)險(xiǎn)較一般人群大12~15倍,MS遺傳易感性可能由多數(shù)弱作用基因相互作用, 決定MS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),3. 遺傳因素,病因&

6、;發(fā)病機(jī)制,MS發(fā)病率隨緯度增高而呈增加趨勢(shì),MS在高社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位群體較常見 提示與貧窮無關(guān),4. 環(huán)境因素,病因&發(fā)病機(jī)制,發(fā)病率: 北歐\北美\澳洲溫帶約100:10萬(1:1000),亞洲&非洲約5:10萬,中國預(yù)測(cè)為2:10萬（低發(fā)地區(qū)） 人口基數(shù)大, MS仍是嚴(yán)峻問題,MS與6號(hào)染色體HLA-DR位點(diǎn)相關(guān) 表達(dá)最強(qiáng)的是HLA-DR2,MS流行病學(xué)受人種遺傳影響 其患病率隨所處的緯度而增加，即

7、離赤道越遠(yuǎn)患病率越高。 赤道地區(qū)<1人/10萬 亞洲、非洲5人/10萬 美國北部、加拿大、冰島、英國、北歐、澳洲 40人/10萬 蘇格蘭北部的Orkney群島250人/10萬（患病率最高） 愛斯基摩人\西伯利亞雅庫特人\非洲班圖人\吉普賽人不罹患MS,流行病學(xué),MS與6號(hào)染色體HLA-DR位點(diǎn)相關(guān) 表達(dá)最強(qiáng)的是HLA-DR2,移民的流行病學(xué)調(diào)查： 15歲以后從MS高發(fā)病區(qū)移民到低發(fā)

8、病區(qū)的人群發(fā)病率仍高，如15歲以前移居則發(fā)病率可降低。由此提示，15歲以前與某種環(huán)境因素接觸可能在MS發(fā)病中起重要作用,流行病學(xué),腦&脊髓冠狀切面: 粉灰色 分散的形態(tài)各異脫髓鞘病 灶, 直徑1~20mm, 半卵圓中 心&腦室周圍, 側(cè)腦室前角 最多見 早期: 缺乏炎性細(xì)胞反應(yīng), 病灶色淡\邊界不清, 稱影斑 (shadow plaque) 我國急性病例多見軟化

9、壞 死灶, 呈海綿狀空洞, 與歐 美典型硬化斑不同,大腦白質(zhì)\脊髓\腦干 \小腦\視神經(jīng)&視交叉,病理,局灶性\散在髓鞘脫失, 伴淋巴細(xì)胞等炎細(xì)胞浸潤(rùn),反應(yīng)性少突膠質(zhì)細(xì)胞增生, 軸突相對(duì)完好,髓鞘脫失,膠質(zhì)細(xì)胞增生,淋巴細(xì)胞套,病理,臨床特點(diǎn),MS急性\亞急性&慢性起病我國急性\亞急性較多MS臨床表現(xiàn)復(fù)雜,臨床表現(xiàn),≥1個(gè)肢體無力\麻木\刺痛感單眼突發(fā)視力喪失\視物模糊&復(fù)視, 平

10、衡障礙膀胱功能障礙(尿急或不暢)急性&逐漸進(jìn)展痙攣性輕截癱&感覺缺失持續(xù)數(shù)d\數(shù)w消失, 緩解期數(shù)mon\數(shù)y,1. 首發(fā)癥狀,臨床表現(xiàn),MS臨床特點(diǎn),要點(diǎn)提示,MS患者的體征多于癥狀, 患者主訴一側(cè)下肢無力\走路不穩(wěn)&麻木感, 檢查時(shí)卻可能發(fā)現(xiàn)雙側(cè)錐束征或 Babinski征 眼球震顫&核間性眼肌麻痹并存指示為腦干 病灶, 是高度提示MS的兩個(gè)體征,2. 復(fù)發(fā),感染可引起復(fù)發(fā) 女

11、性分娩后3個(gè)月易復(fù)發(fā) 體溫升高能使穩(wěn)定的病情暫時(shí)惡化 復(fù)發(fā)次數(shù)可多達(dá)10余次或更多, 多次復(fù)發(fā)后無 力\僵硬\感覺障礙\肢體不穩(wěn)\視覺損害&尿失禁 可愈來愈重,臨床表現(xiàn),眼震多水平或水平+旋轉(zhuǎn), 復(fù)視約占1/3病變侵犯內(nèi)側(cè)縱束→核間性眼肌麻痹腦橋旁正中網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(PPRF)→一個(gè)半綜合征少見: 中樞性&周圍性面癱\耳聾\耳鳴\眩暈 \構(gòu)音障礙\吞咽困難,3. 常見的癥狀體征,(1)

12、肢體無力：常見不對(duì)稱癱瘓, 下肢無力&沉重感,(3) 眼部癥狀：視力障礙自一側(cè), 再侵犯另側(cè); 或兩眼先后受累；發(fā)病較急, 常緩解-復(fù)發(fā), 數(shù)周后可恢復(fù),(2) 感覺異常：半數(shù)患者感覺障礙, 包括深感覺障礙&Romberg征,3. 常見的癥狀體征,臨床表現(xiàn),(4) 半數(shù)病例共濟(jì)失調(diào), Charcot三主征(眼震\意向 震顫\吟詩樣語言), 僅見于部分晚期患者,(5) 發(fā)作性癥狀：強(qiáng)直痙攣、感覺異常、構(gòu)音障礙、共

13、濟(jì)失調(diào)、癲癇和疼痛不適是常見的MS癥狀,(6) 精神癥狀：可出現(xiàn)欣快\興奮\抑郁\易怒\淡漠\嗜睡\強(qiáng)哭強(qiáng)笑\反應(yīng)遲鈍\重復(fù)語言\猜疑\\迫害妄想等,3. 常見的癥狀體征,臨床表現(xiàn),(7) 其他癥狀：膀胱功能障礙，性功能障礙,(8) MS可合并周圍神經(jīng)損害和多種其他自身免疫性疾病，如風(fēng)濕病、類風(fēng)濕綜合征、干燥綜合征、重癥肌無力,3. 常見的癥狀體征,臨床表現(xiàn),失語癥偏盲錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙嚴(yán)重肌萎縮&肌束顫動(dòng),MS極罕見的癥狀

14、, 可作為除外標(biāo)準(zhǔn),Lhermitte征頸部過度前屈, 異常針刺樣疼痛自頸部沿脊柱 放散→大腿&足(頸髓受累征象),年輕患者典型三叉神經(jīng)痛, 雙側(cè)應(yīng)高度懷疑,4. MS發(fā)作性癥狀,球后視神經(jīng)炎&橫貫性脊髓炎通?？梢暈镸S發(fā)作表現(xiàn)常見單肢痛性痙攣發(fā)作\眼前閃光\強(qiáng)直性發(fā)作\陣發(fā)性瘙癢\廣泛面肌痙攣\構(gòu)音障礙&共濟(jì)失調(diào)等, 但極少以首發(fā)癥狀出現(xiàn),臨床表現(xiàn),不對(duì)稱性痙攣性輕截癱視力下降: 視神經(jīng)可與脊髓

15、先后或同時(shí)受累眼肌麻痹:特別是核間性眼肌麻痹眼球震顫感覺障礙:不對(duì)稱性或雜亂性束帶感,Lhermitte征,痛性肌痙攣共濟(jì)失調(diào)Charcot三聯(lián)征,臨床表現(xiàn),MS特征性癥狀&體征(8點(diǎn)),,臨床分型: 根據(jù)病程分為四型, 與治療決策有關(guān),臨床表現(xiàn),CSF單核細(xì)胞(MNC)輕度增多 &正常(一般50×106/L>此值應(yīng)考慮其他疾病而非MS約40%MS病例CSF-Pr輕度增高,可為M

16、S臨床診斷提供重要證據(jù) 為其他方法無法取代,1. 腦脊液(CSF)檢查,輔助檢查,(2) IgG鞘內(nèi)合成檢測(cè) MS的CSF-IgG增高主要為CNS內(nèi)合成,①CSF-IgG指數(shù)(IgG鞘內(nèi)合成定量指標(biāo)) [CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb],IgG指數(shù)>0.7提示鞘內(nèi)合成, 約>70%MS患者(+),CNS 24小時(shí)IgG合成率意義與IgG指數(shù)相似,1. 腦脊液(CSF)檢查,

17、輔助檢查,②CSF-IgG寡克隆帶(OB) (IgG鞘內(nèi)合成定性指標(biāo)) 瓊脂糖等電聚焦&免疫印跡(immunoblot)技術(shù) OB陽性率達(dá)95%↑,(2) IgG鞘內(nèi)合成檢測(cè),CSF-OB并非MS特有 Lyme 病\神經(jīng)梅毒\SSPE\HIV感染&多種結(jié)締組 織病CSF也可檢出,1. 腦脊液(CSF)檢查,輔助檢查,同時(shí)檢測(cè)CSF & S CSF-OB(+), S-OB(－)

18、才支持MS診斷,(2) IgG鞘內(nèi)合成檢測(cè),1. 腦脊液(CSF)檢查,輔助檢查,視覺誘發(fā)電位(VEP) 腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP) 體感誘發(fā)電位(SEP) 50%~90%的MS患者可有一&多項(xiàng)異常,MS脫髓鞘病變使 神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢 潛伏期延長(zhǎng), 波幅降低,2. 誘發(fā)電位,輔助檢查,大小不一類圓形 T1WI低信號(hào)\T2WI 高信號(hào) 多位于側(cè)腦室體部 \前角&后角周圍

19、 \半卵圓中心\胼胝體, 或?yàn)槿诤习?可有強(qiáng)化,3. MRI檢查,MS患者M(jìn)RI顯示腦室周圍白質(zhì)多發(fā)斑塊并強(qiáng)化,輔助檢查,MS患者脊髓MRI的T2W像多發(fā)斑塊\ 增強(qiáng)后強(qiáng)化,3. MRI檢查,輔助檢查,MS患者M(jìn)RI腦干\腦室旁\丘腦\顳葉\半卵圓中心\皮質(zhì)下多發(fā)病灶,輔助檢查,3. MRI檢查,目前國內(nèi)尚無MS診斷標(biāo)準(zhǔn) Poser(1983)MS診斷標(biāo)準(zhǔn)可簡(jiǎn)化如表11-2:,診斷,確診MS準(zhǔn)則 緩解-復(fù)發(fā)病史 癥

20、狀體征提示CNS一個(gè)以上分離病灶,Poser(1983)的MS診斷標(biāo)準(zhǔn),,,2010年McDonald多發(fā)性硬化診斷修訂標(biāo)準(zhǔn),要點(diǎn)提示,緩解-復(fù)發(fā)的病史癥狀體征、MRI提示CNS一個(gè)以上的分離病灶,腦動(dòng)脈炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 Sjögren綜合征(干燥綜合征,SS) 神經(jīng)白塞病等 可通過病史\MRI&DSA鑒別,鑒別診斷,(1) 復(fù)發(fā)性疾病,頗似亞急性進(jìn)展的 腦干脫髓鞘病變 MRI可鑒別,進(jìn)展緩慢的腦干膠質(zhì)

21、瘤,2. 鑒別診斷,(2) 腦干膠質(zhì)瘤,→脊髓病&腦病 MRI多發(fā)白質(zhì)病變 流行病史可資鑒別,Lyme病的MRI,T2,,,T2,,,,2. 鑒別診斷,(3) 神經(jīng)萊姆病,脊髓壓迫癥 進(jìn)行性痙攣性截癱, 伴后索損害 與脊髓型MS鑒別 脊髓MRI可確診,2. 鑒別診斷,(4) 頸椎病,部分小腦&下位腦干嵌入頸椎管 →錐體束&小腦功能缺損,T1,,,T1,2. 鑒別診斷,(5) Arnold-Chiari

22、畸形,35~45歲多發(fā), 女性稍多 痙攣性截癱頗似MS脊髓型 CSF-MNC可 , 可出現(xiàn)OB VEP\BAEP\SEP異常 血清& CSF中HTLV-Ⅰ抗體(人嗜T淋巴細(xì)胞病毒Ⅰ型)(放免法& ELISA),2. 鑒別診斷,(6) 熱帶痙攣性截癱(TSP),,CNS多灶復(fù)發(fā)病損 類固醇治療反應(yīng)好 MRI腦室旁病損類似MS斑塊 但CSF無OB 病情不緩解,2例淋巴瘤的MRI影像,2. 鑒別診斷,(7)

23、大腦淋巴瘤,1. 藥物治療,抑制炎性脫髓鞘病變進(jìn)展防止急性期病變惡化&緩解期復(fù)發(fā)晚期對(duì)癥/支持療法, 減輕神經(jīng)功能障礙帶 來痛苦,治療,目的,抗炎&免疫調(diào)節(jié)作用 MS急性發(fā)作&復(fù)發(fā) 加速急性復(fù)發(fā)恢復(fù) 縮短復(fù)發(fā)期病程 不能預(yù)防復(fù)發(fā) 可出現(xiàn)嚴(yán)重副作用,①甲基潑尼松龍(methylprednisolone)大劑量短程療法成人中~重癥復(fù)發(fā)病例, 1g/d + 5%葡萄糖500ml, i.v 滴注,

24、 3~5d一療程, 潑尼松1mg/(kg.d)\p.o, 4-6周逐漸減量,②潑尼松 80mg/d\p.o, 1w; 60mg/d, 40mg/d, 各5d, 每5d減10mg, 1療程4~6w(發(fā)作較輕病人),(1) 皮質(zhì)類固醇,治療,1. 藥物治療,復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS,IFN-b1b & IFN-b1a對(duì)急性惡化效果明顯IFN-b1a對(duì)維持病情穩(wěn)定有效,IFN- b1a & IFN- b1b重組制劑已作為R

25、R-MS推薦用 藥批準(zhǔn)在美國&歐洲上市,IFN- b1a與人類生理性IFN-b結(jié)構(gòu)基本無差異IFN-b1b缺少一個(gè)糖基, 17位由絲氨酸取代半胱氨酸,免疫調(diào)節(jié)作用抑制細(xì)胞免疫,(2) b-干擾素療法,治療,1. 藥物治療,復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS,耐受性較好 發(fā)生殘疾較輕,IFN-b1a (Rebif，利比)治療首次發(fā)作MS: 22mg & 44mg, 皮下注射, 1~2次/w,IFN-b1a (Reb

26、if，利比)確診的RRMS: 22mg, 2~3次/w,(2) b-干擾素療法,治療,1. 藥物治療,復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS,IFN-b1b (Betaferon，倍泰龍)治療復(fù)發(fā)型MS，不適用于原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化皮下注射　初始劑量一次0.0625mg，隔日1次，每2周增加0.0625mg，直至達(dá)到最大劑量一次0.25mg，隔日1次。維持劑量一次0.25mg，隔日1次,(2) b-干擾素療法,治療,1. 藥物治療,復(fù)發(fā)-緩解(

27、R-R)型MS,IFN-b1b可引起注射部位紅腫\觸痛, 偶引起局部壞死\ 血清轉(zhuǎn)氨酶輕度↑\白細(xì)胞減少&貧血, 妊娠應(yīng)立即停藥,IFN-b1a & IFN-b1b 通常需持續(xù)用藥2年以上 用藥3年療效下降,IFN-b1a可引起注射部位紅腫\疼痛\肝功能損害, 嚴(yán)重過敏反應(yīng)如呼吸困難,常見副作用: 流感樣癥狀 持續(xù)24~48h, 2~3mon后通常不再發(fā)生,(2) b-干擾素療法,治療,1. 藥物治療

28、,復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS,IFN-b1a，IFN-b1b區(qū)別,國際MS協(xié)會(huì)推薦,(3) 醋酸格拉默(Glatiramer acetate),是人工合成的親和力>天然MBP的無毒類似物 可作為IFN-b治療RR-MS的替代療法,20mg/次/d, 皮下注射,注射部位可產(chǎn)生紅斑, 約15%病人注射后出現(xiàn) 暫時(shí)性面紅\呼吸困難\胸悶\心悸&焦慮等,治療,1. 藥物治療,復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS,Glatirame

29、r acetate & IFN-b作為MS復(fù)發(fā)期首選治療,2~3mg/(kg·d)\p.o 可降低MS復(fù)發(fā)率 不影響殘疾的進(jìn)展,(4) 硫唑嘌呤(azathioprine),治療,1. 藥物治療,復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS,0.4g/(kg·d)\3~5d 降低RRMS復(fù)發(fā)率療效肯定 宜復(fù)發(fā)早期應(yīng)用 根據(jù)病情加強(qiáng)治療1次/mon, 0.4g/(kg·d), 連續(xù)3~6mon,(5)

30、大劑量免疫球蛋白靜脈輸注(IVIg),治療,1. 藥物治療,復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS,治療方法尚不成熟, 皮質(zhì)類固醇無效,可顯著減輕病情惡化, 繼發(fā)進(jìn)展型療效尤佳臨床中等療效時(shí)毒性很小,可抑制細(xì)胞&體液免疫, 具有抗炎作用慢性進(jìn)展型+中-重度殘疾MS患者,MTX 7.5mg/w, po, 治療2年,(1) 氨甲蝶呤(methotrexate, MTX),治療,1. 藥物治療,繼發(fā)進(jìn)展(SP)型MS,環(huán)磷酰胺 宜用于MTX

31、治療無效的快速進(jìn)展型MS,(2) 抗腫瘤藥 硫唑嘌呤(azathioprine) 環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide) 可拉屈濱(cladribine) 米托蒽醌(mitoxantrone),有助于終止SP型MS進(jìn)展,治療,1. 藥物治療,繼發(fā)進(jìn)展(SP)型MS,劑量2.5mg/(kg·d)之內(nèi), >5mg/(kg·d)易發(fā)生腎中毒, 需監(jiān)測(cè)血清肌酐水平(<1.3mg/dl), 分2~

32、3次, p.o 84%的患者出現(xiàn)腎臟毒性, 高血壓常見,(3) 環(huán)孢霉素A (cyclosporine A),強(qiáng)力免疫抑制藥, 可延遲完全致殘時(shí)間,治療,1. 藥物治療,繼發(fā)進(jìn)展(SP)型MS,最近臨床及MRI研究提示 可降低SP型MS病情進(jìn)展,(4) IFN-b1b(及可能IFN-b1a),確診SPMS 可用IFN-b1a(Rebif)44mg, 2~3次/w, 皮下注射,治療,1. 藥物治療,繼發(fā)進(jìn)展(SP)型MS,

33、血漿置換對(duì)暴發(fā)病例有用 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示, 慢性病例療效不佳,特異性免疫調(diào)節(jié)治療無效主要是對(duì)癥治療,治療,1. 藥物治療,原發(fā)進(jìn)展型MS,疲勞是常見主訴, 金剛烷胺(100mg, 晨&午po)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(氟西汀\西酞普蘭),(1) 運(yùn)動(dòng)&物理治療,保證足夠的臥床休息 避免過勞, 尤其急性復(fù)發(fā)期,治療,2. 對(duì)癥治療,氯化氨基甲酰甲基膽堿(bethanechol chloride) 對(duì)尿潴

34、留可能有用,(2) 嚴(yán)重膀胱\直腸功能障礙,監(jiān)測(cè)殘余尿量是預(yù)防感染的重要措施,治療,2. 對(duì)癥治療,(3) 嚴(yán)重痙攣性截癱&大腿痛性屈肌痙攣 可用氯苯氨丁酸(baclofen), po 安置微型泵&內(nèi)置導(dǎo)管鞘內(nèi)注射,姿勢(shì)性震顫: 異煙肼300mg/d, po, 每周增300mg, 直至1200mg/d 合用吡哆醇100mg/d 卡馬西平&氯硝西泮可能有效,治療,2. 對(duì)癥治療,大多數(shù)MS患者預(yù)后較樂觀