多發(fā)性骨髓瘤的診斷與治療

1、多發(fā)性骨髓瘤的診斷與治療,天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科,,概 述,定義：多發(fā)性骨髓瘤（MM）是由于單克隆漿細(xì)胞惡性增生、廣泛浸潤并分泌大量單克隆免疫球蛋白從而引起廣泛骨質(zhì)破壞、反復(fù)感染、貧血、高鈣血癥、高粘滯綜合癥及腎功能不全等一系列臨床表現(xiàn)的一種惡性腫瘤。 歷史：1844 Samuel Solley報告首例 1850 William Macintype 和Henry Bence J

2、ones發(fā)現(xiàn)本－周氏蛋白尿 1873 J.von Rustizky提出MM病名 1935 發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識蛋白電泳 M峰,MM 的流行病學(xué),發(fā)病率: 約占全部腫瘤的1％，血液腫瘤的10％。 美國：白人 4/10萬，黑人 10/10萬以上 歐洲：2.5~3.0/10萬 亞洲：1.0/10萬左右 中國：無確切資料，可能在1.0-2.0/10萬左右 發(fā)

3、病年齡：老年病，隨著年齡增加發(fā)病率↑ 歐美：高峰 65～70歲，中位年齡 68歲 中國：高峰 55～65歲，中位年齡 57歲 男女比例：男性：女性約為2-2.5:1,,多發(fā)性骨髓瘤的主要臨床表現(xiàn)/并發(fā)癥,單克隆蛋白,骨髓浸潤,細(xì)胞因子釋放,骨質(zhì)破壞,無功能性免疫球蛋白免疫缺陷,感染,骨痛,貧血，出血,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,高鈣血癥,腎功能衰竭,高粘血癥,淀粉樣變性,,,,,,,血清蛋白電泳或尿蛋白電泳中

4、的單株峰,,,,,骨髓瘤特征性表現(xiàn),骨髓瘤細(xì)胞,溶骨性病變,骨質(zhì)疏松,多發(fā)性骨髓瘤的脊柱溶骨性破壞,多發(fā)性骨髓瘤的髓外侵潤（髓外漿細(xì)胞瘤）,有癥狀骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn),● 血清和/或尿中有M蛋白● 骨髓中有克隆性漿細(xì)胞或漿細(xì)胞瘤通常以10% 為標(biāo)準(zhǔn)● 相關(guān)器官或組織受損,非分泌型骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn),● IF法血清和/或尿中無M蛋白● 骨髓中克隆性漿細(xì)胞≥10%，或者漿細(xì)胞瘤● ROTI● 免疫過氧化物酶或免

5、疫熒光檢測漿細(xì)胞內(nèi)為單克隆免疫球蛋白,Initial Diagnostic Evaluation,History and physical examinationBlood workupCBC with differential and platelet countsBUN, creatinineElectrolytes, calcium, albumin, LDHSerum quantitative immunoglobul

6、insSerum protein electrophoresis and immunofixationβ2-microglobulinSerum free light chain assay,Urine24-hr protein Protein electrophoresisImmunofixation electrophoresisOtherSkeletal surveyUnilateral bone marrow

7、 aspirate and biopsy evaluation with immunohistochemistry or flow cytometry, cytogenetics, and FISHMRI as indicated,NCCN Practice Guidelines. V.1.2011.,IMWG Classification of Active MM,High Risk (25%)FISHDel 17pt(4;1

8、4)*t(14;16)Cytogenetic deletion 13q,Standard Risk (75%)*All others, including:Hyperdiploidyt(11;14)t(6;14),Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-2221.Munsh

9、i N, et al. Blood. 2011;117:4696-4700,*Patients with t(4;14), β2-M < 4 mg/L and Hb ≥ 10 g/dL may have intermediate-risk disease.,多發(fā)性骨髓瘤的分型,IgG型 40％～50％，血中具有較高 M蛋白水平，免疫球蛋白水平很高，易于感染，腫瘤相對生長緩慢，高鈣血癥和淀粉樣變少見。IgA型

10、 15％～20％高粘滯血癥高鈣血癥感染和淀粉樣變少見，髓外浸潤較常見，預(yù)后較IgG型差 輕鏈型 20%，以λ輕鏈居多易并發(fā)腎功能不全，骨骼損害嚴(yán)重，病程進(jìn)展較迅速，預(yù)后較IgG型和IgA型差,多發(fā)性骨髓瘤的分型,IgD型 國外在1％～3％，我國比例在5％－10％。此型患者發(fā)病年齡偏輕，以50歲以下男性多見，易出現(xiàn)肝脾腫大，淀粉樣變常見，多數(shù)患者有本周氏蛋白尿，輕鏈成分主要為λ，易合并高鈣血癥和腎功能不全，骨

11、質(zhì)硬化多見，生存期短，預(yù)后不良。IgM型 易出現(xiàn)高粘滯血癥 雙克隆型或多克隆型 0.5％～2.5%，臨床表現(xiàn)無明顯的特殊性。IgE 型 罕見,Durie 和Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)(1975)分期 瘤細(xì)胞數(shù) 分期標(biāo)準(zhǔn)I期 100g/dl；2）血清鈣正常

12、 3）X線無溶骨病變； 4）IgG 1.2x1012/m2 1) HB12mg/dl 3）進(jìn)展性溶骨性病變 4） IgG> 70g/L；IgA >

13、; 50g/L 尿輕鏈型> 12g/24hA:血肌苷 2.0mg/dl,,,,國際分期系統(tǒng)（ISS）,,Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005.,國際骨髓瘤工作組研究了 11,171例病人, 多變量分析發(fā)現(xiàn)，只有 b2微球蛋白及白蛋白是預(yù)后因子.,,Greipp, PR et al.

14、J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005.,分期與預(yù)后的關(guān)系,三期間有顯著的生存差異 (P < 0.0001)與Durie-Salmon分期相比，有更好的預(yù)測結(jié)果但仍未包括細(xì)胞遺傳學(xué)指標(biāo),IFM 數(shù)據(jù): 513 病例,Herve Avet Loiseau, et al. Blood. 2007.,t (4;14) 或 17p缺失 血清β2M > 4,,無13q-; t (4;14); 17p缺失 血

15、清β2M < 4,,總生存率,8%,IMF 分期：細(xì)胞遺傳學(xué)和β2m的影響,,多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)化療藥物,Class I: 糖皮質(zhì)激素Class II: 細(xì)胞毒性藥物 烷化劑藥物 – 長期低劑量給藥或大劑量蒽環(huán)類抗生素 – 短期使用,初治患者常規(guī)化療的緩解率欠佳,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6+,預(yù)期存活患者比例,,,,,,,,24.4%,23.0%,19.

16、4%,18.0%,1.4% SD 1.4 (log-rank 2P > .1; NS),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Myeloma Trialists' Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832,6 年,MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA,1,2,3,4,5,27 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn); 6633名患者,常規(guī)化療OS

17、：聯(lián)合化療 vs MP方案,,,,,MP與多藥聯(lián)合化療的比較,ASCT與常規(guī)化療的比較,臨床效果 IFM隨機(jī)對照研究: N=200, 隨訪7年 ASCT CT CR 38％ 14％

18、EFS 16% 8% OS 43％ 25％ 非隨機(jī)對照：初治反應(yīng)率75～90％， CR 20～60％,ASCT vs CT in MM,,Attal M, et al. N Eng

19、l J Med. 1996;335:91-97.,ASCT明顯提高M(jìn)M的CR和生存,,,,單次與雙次ASCT治療MM比較,（N Engl J Med 2003;349:2495-502）,傳統(tǒng)治療模式,,初治誘導(dǎo)治療－常規(guī)化療,適合移植者－非烷化劑藥物,不適合移植者 －烷化劑藥物,,移植患者短程誘導(dǎo)治療（糖皮質(zhì)激素）大劑量化療（烷化劑）,非移植患者長期低劑量 烷化劑 + 糖皮質(zhì)激素,移植患者：短程誘導(dǎo)治療后大劑量烷化劑治療

20、 非移植患者：長期烷化劑治療12 -18個月,傳統(tǒng)治療的目標(biāo)和策略,治療目標(biāo) 獲得緩解(疾病控制)，達(dá)到本次治療的平臺期 并不強(qiáng)調(diào)獲得緩解的程度 治療策略 適合移植者“干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療”的地位在于：是獲得緩解和延長緩解持續(xù)時間的重要手段 不適合移植者烷化劑治療持續(xù)至療效達(dá)到平臺期，或者治療至最長18個月,多發(fā)性骨髓瘤治療的新型藥物,Class I: 糖皮質(zhì)激素Class II: 細(xì)胞毒性藥物 烷化劑藥物

21、 – 長期低劑量給藥 或 大劑量蒽環(huán)類抗生素 – 短期使用,Class III: 免疫調(diào)節(jié)藥物Class IV: 蛋白酶體抑制劑,MM治療的兩類新型藥物,,新型藥物的應(yīng)用顯著提高了CR率和總緩解率,,,治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥,沙利度胺 硼替佐米 雷利度胺 （反應(yīng)停） （萬珂）,反應(yīng)停及反應(yīng)停聯(lián)合方案治療R/RMM,沙利度胺一線治療MM,MDACC

22、 MAYO ECOG方案 TD DT TD D病例數(shù) 130 50 103 107≥PR(%) 69 64 69* 51* DVT

23、 24 5# 18 3,,,,,* P<0.05, # 應(yīng)用抗凝治療預(yù)防,MP vs. MPT ——在新診斷老年MM中的療效,,,以雷利度胺為基礎(chǔ)的一線化療方案,蛋白酶體抑制劑—硼替佐米,,,,NFkB,IkB,Ubiquitin,,,Proteosome,,,,PS-341,,,,VCAM-1,,,,,VEGF,,,,,,,IL-6,硼替佐米單藥治療R/RMM

24、,Richardson. N Engl J Med. 2003;248:2609; Richardson. Cancer. 2006;106:1316;Jagannath. Br J Haematol. 2004;127:165.,硼替佐米聯(lián)合化療顯著提升CR率,,,,新藥聯(lián)合移植的療效更佳,,MM的新治療模式,,+ 新型藥物Bort + Dex, PADLen + DexTD, VTD治療目標(biāo)：CRSCT 作為鞏固治療的手

25、段,+ 新型藥物MPTMPVMPR治療目標(biāo)：CR,注：Lenalidomide尚未列為一線治療用藥,,多發(fā)性骨髓瘤的維持治療,沙利度胺雷利度胺萬珂,對癥支持治療,貧血的治療骨病的治療腎病的治療高鈣血癥的治療,貧血治療,將血色素提高到110－120g/L對生活質(zhì)量的提高最顯著。,高鈣血癥,水化/速尿雙磷酸鹽激素和/或降鈣素,骨病,雙磷酸鹽： 所有有骨病變者均可應(yīng)用 冒煙型和Ⅰ型MM處于臨床試用

26、 長期應(yīng)用者須監(jiān)測腎功能放療：10–30 Gy 難控制、接近病理性骨折及脊髓壓迫的疼痛 控制照射部位外科會診：椎體整形術(shù),腎功能不全治療,化療透析,總結(jié)：MM的總體治療策略,,,,,,誘導(dǎo): VAD or VDD 沙利度胺+地塞米松 MP or MPT,大劑量化療,強(qiáng)的松 / 地塞米松沙利度胺+地塞米松,,,誘導(dǎo),鞏固,維持,雷諾度胺+ 地塞米松 硼替佐米+地塞米松 硼替佐米+ 阿霉素 硼替