伴發(fā)熱的線粒體腦肌病melas型一例

1、首先感謝這一年來(lái)，各位教授的指導(dǎo),讓我獲益良多。,伴發(fā)熱的線粒體腦肌病MELAS型一例,,線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS）作為線粒體腦肌病的常見(jiàn)類型，近年來(lái)，相關(guān)報(bào)道也越來(lái)越多，但伴不明原因發(fā)熱形式起病的線粒體腦肌病MELAS型，少見(jiàn)類似報(bào)道，現(xiàn)將最近遇見(jiàn)的一例報(bào)道如下：,臨床資料,患者女性，19歲，因“反復(fù)發(fā)熱、頭痛、視物不清5月余?！庇?013-04-17收入我科。患者5月余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.2

2、℃，伴頭痛，為持續(xù)脹痛樣，右側(cè)明顯，能忍受，平臥位或安靜時(shí)可減輕，口服退熱藥物后體溫恢復(fù)正常，頭痛減輕。次日上午出現(xiàn)視物不清，視物重影，伴有惡心、嘔吐，嘔吐胃內(nèi)容物，非噴射狀，遂到東莞市人民醫(yī)院就診住院，,臨床資料,行線粒體基因檢測(cè)，病情好轉(zhuǎn)出院，當(dāng)時(shí)視物無(wú)重影，無(wú)頭痛、發(fā)熱。后基因檢查回報(bào)結(jié)果符合線粒體疾病的臨床診斷。2個(gè)月余前騎摩托車后出現(xiàn)短暫視物不清，并出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、乏力，肌肉酸痛近端明顯，活動(dòng)后明顯，予潑尼松、頭孢呋

3、辛抗感染等治療，療效欠佳，肌肉酸痛、頭痛等癥狀反復(fù)。2個(gè)月前后到我院門診就診，予能氣朗、肌酐治療，,臨床資料,癥狀好轉(zhuǎn)。 3天前再次出現(xiàn)頭痛，持續(xù)刺痛樣，左側(cè)頭部明顯，伴惡心、嘔吐胃內(nèi)容物，非噴射性，有視物不清，右側(cè)明顯，來(lái)我院急診，行頭顱CT檢查示符合線粒體腦肌病改變，予顱痛定、ATP等對(duì)癥治療，次日出現(xiàn)高熱，體溫39.2℃，最高體溫40.2℃，無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)，予退熱、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，收住我科。起病以來(lái)，無(wú)意識(shí)不清，無(wú)抽搐，無(wú)大小便失禁

4、，無(wú)肢體癱瘓,臨床資料,，無(wú)吞咽困難，無(wú)肌肉萎縮。無(wú)幻覺(jué)，無(wú)咳嗽，無(wú)腹痛。既往史：自幼活動(dòng)后較易疲勞。入院后查體： T：37.8℃ P：90次/分 R：20次/分 BP：96/63mmHg。營(yíng)養(yǎng)中等，神志清楚，全身皮膚粘膜無(wú)黃染及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及，心肺腹無(wú)特殊。5、神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查:神志清，高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)未見(jiàn)異常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3mm,對(duì)光反射靈敏，雙眼球各向活動(dòng)好，,臨床資料,雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，無(wú)飲水嗆咳和吞咽困難，伸舌

5、居中，四肢肌張力正常，肌力5級(jí)，未見(jiàn)不自主運(yùn)動(dòng)；全身深淺感覺(jué)檢查未見(jiàn)異常；雙側(cè)肢體腱反射對(duì)稱存在，未引出巴彬斯基征等病理征；頸無(wú)抵抗；雙側(cè)克氏征、布氏征陰性。,臨床資料,頭顱MR（2012-11-24）示1.右側(cè)枕頂葉異常改變。2.雙側(cè)大腦半球腦溝、裂增寬、以雙側(cè)額葉明顯。3.雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性異常信號(hào)，考慮為鈣化灶。4.雙側(cè)視神經(jīng)增粗，考慮為視神經(jīng)炎可能，以左側(cè)明顯。2013-1-18線粒體相關(guān)基因（MELAS）測(cè)序：檢測(cè)到MELAS

6、相關(guān)基因的突變：mtDNA A3243G。,臨床資料,2013-4-16本院頭顱CT示雙側(cè)紋狀體高密度影沉積，符合線粒體腦病。入院后檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞WBC 8.95 x10^9/L，尿常規(guī)、大便常規(guī)未見(jiàn)異常，急診生化、血沉、HCY、甲狀旁腺素未見(jiàn)異常，血乳酸升高，心酶稍增高，超敏C反應(yīng)蛋白Hs-CRP 5.80↑ mg/L，甘油三脂TG 2.15↑ mmol/L， HIV、梅毒未見(jiàn)異常，心電圖、胸片未見(jiàn)異常。,臨床資料,腰穿壓力1

7、80 mmH2O，ANCA+ACL、腦脊液生化、常規(guī)未見(jiàn)異常，腦脊液蛋白組合未見(jiàn)異常，腦脊液未找到細(xì)菌、隱球菌、結(jié)核桿菌，產(chǎn)前IgM、G未見(jiàn)異常。腦脊液結(jié)合抗體陰性。外斐氏、肥達(dá)氏、結(jié)核、風(fēng)濕、SLE等檢查未見(jiàn)異常。,臨床資料,眼科會(huì)診意見(jiàn)：右眼：右側(cè)視野缺損，左側(cè)視野局部缺損。左眼視野：生理盲點(diǎn)擴(kuò)大，右眼視野缺損，左側(cè)視野局部缺損。頭顱MR示左枕葉異常信號(hào)。,臨床資料,患者入院后給予金博瑞、ATP等治療 , 患者仍反復(fù)發(fā)熱、頭痛、

8、嘔吐，11天后出院。,圖1（左）MRI示左枕葉異常信號(hào) 圖2（右）CT示雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性異常信號(hào),討論,MELAS自然病程不明確，多在40歲前發(fā)病，有研究表明，少年起病者較成年起病者死亡率增加3.2倍，且預(yù)后更差[1]。80％的MELAS為mtDNA第3243位點(diǎn)發(fā)生A到G的點(diǎn)突變所致（A3243G）,此突變?cè)诎追N人中的人群患病率約為236/100000[2]，還有其他少見(jiàn)的突變位點(diǎn)，如G3242A [3]、ND5基因G13513A[

9、4]等。mtDNA A3243G突變導(dǎo)致 tRNA亮氨酸氨酰化效率低下，進(jìn)一步導(dǎo)致,討論,線粒體蛋白質(zhì)翻譯和呼吸效率降低，有研究發(fā)現(xiàn)將人類線粒體亮氨酸氨酰- tRNA合成酶向攜帶A3243G突變的胞質(zhì)雜交細(xì)胞轉(zhuǎn)移提高了氨?；屎途€粒體tRNA基因的穩(wěn)定性，從而糾正了線粒體功能障礙。MELAS常見(jiàn)的特點(diǎn)為卒中樣發(fā)作，其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，很可能是組成血腦屏障結(jié)構(gòu)的呼吸鏈缺陷造成血腦屏障完整性破壞，導(dǎo)致其通透性增加，高灌注，造成腦,討論,皮

10、質(zhì)水腫病變；同時(shí)神經(jīng)元易感性和興奮性也增加，其中神經(jīng)元過(guò)度興奮對(duì)能量需求量增加在卒中樣事件級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起著重要作用。一旦無(wú)論是由于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，還是由于星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元線粒體功能障礙導(dǎo)致的局部神經(jīng)元過(guò)度興奮，神經(jīng)元去極化的癇樣活動(dòng)可逐漸擴(kuò)布到臨近組織及周邊皮質(zhì)。,討論,MELAS臨床癥狀復(fù)雜多樣，常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有卒中樣發(fā)作、偏癱、偏盲或皮質(zhì)盲，癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)性耳聾、偏頭痛、智力低下等，神經(jīng)系統(tǒng)外有運(yùn)動(dòng)不耐受、心肌病、

11、糖尿病、腹痛和嘔吐等多系統(tǒng)改變。顱腦CT可表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)鈣化，MRI可顯示長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2類似腦卒中樣的異常信號(hào)，T2 FLAIR敏感性更高，病變多累及枕葉和顳葉，部分累及頂葉，,討論,少數(shù)累及底節(jié)區(qū)、小腦、腦干及額葉 ,并以皮層受累為主，但病變范圍與腦血管分布不一致，隨病程進(jìn)展基底節(jié)區(qū)可出現(xiàn)對(duì)稱或不對(duì)稱損害、腦萎縮及腦室擴(kuò)大。血和腦脊液乳酸升高，肌肉活檢可見(jiàn)到蓬毛樣紅纖維（RRF）,近來(lái)也有用抗線粒體抗體（AMA）免疫組織化學(xué)法染色腦活檢

12、標(biāo)本證實(shí)異常線粒體積聚在病變部位的血管平滑肌，內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元，與電鏡下表現(xiàn),討論,一致，mtDMA分析對(duì)診斷有決定性的意義。,討論,本例患者：（1）起病年齡18歲，既往無(wú)腦炎、偏頭痛發(fā)作病史；（2）發(fā)病時(shí)有發(fā)熱、頭痛、視物不清；（3）自幼活動(dòng)后易疲勞；（4）顱腦CT和MRI可見(jiàn)到基底節(jié)區(qū)鈣化和枕葉的責(zé)任病灶；入院前外院MRI示右側(cè)枕頂葉異常改變；（5）血乳酸增高；（6）肌肉活檢未能配合檢查；（7）線粒體相關(guān)基因（MELAS）測(cè)序：檢測(cè)

13、到MELAS相關(guān)基因的突變：mtDNA A3243G。因此患者M(jìn)ELAS的診斷明確。,討論,患者發(fā)病時(shí)有發(fā)熱伴頭痛、嘔吐等類似顱內(nèi)感染的表現(xiàn)，結(jié)合入院時(shí)血常規(guī)、腦脊液檢查極易誤診為顱內(nèi)病毒感染，發(fā)熱是MELAS的原因還是結(jié)果，目前并不清楚, 有報(bào)道認(rèn)為發(fā)熱時(shí)，機(jī)體的耗氧量增加，能量需求與供給間的不匹配，激活了線粒體腦肌病的發(fā)病。有時(shí)MELAS的臨床表現(xiàn)與單純皰疹病毒性腦炎的確很相似，在確診為MELAS前還是應(yīng)該給予抗病毒治療。,討論,另

14、外，該患者易疲勞，頭痛，臥位有緩解，需鑒別以下疾?。海?）重癥肌無(wú)力 為全身性肌無(wú)力，在進(jìn)行性持久或反復(fù)運(yùn)動(dòng)后肌力明顯下降，肌無(wú)力有晨輕暮重現(xiàn)象，血清肌酶、肌活檢正常，血清抗乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性，新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性。該患者無(wú)晨輕暮重等表現(xiàn)，結(jié)合病情，基本可排除,討論,（2）低顱壓綜合癥 是一組腦脊液壓力低于70 mmH2O,具有特征性體位性頭痛的臨床綜合征。該患者腦脊液側(cè)臥位測(cè)壓150mmH2O，可基本排除。,討論,改善代謝是目前的最主

15、要治療，可用ATP，輔酶Q10，輔酶A，細(xì)胞色素C，維生素B族，維生素C等，如血清肌酶明顯升高或肌肉活檢中發(fā)現(xiàn)脂肪堆積者，則可以腎上腺皮質(zhì)激素治療。最基本治療應(yīng)是基因治療，但目前尚在探索階段。本例患者應(yīng)用金博瑞、ATP治療，癥狀有改善。,討論,該患者發(fā)病時(shí)幾乎伴有發(fā)熱，按照診斷遵循一元論的原則，診斷線粒體腦病，但用目前的線粒體疾病尚不能完全解釋，具體機(jī)制我們不得而知；目前尚缺乏具體研究，希望可以引起大家的興趣，共同探討。,參考文獻(xiàn),1

16、Koga Y. L-arginine therapy on MELAS.Rinsho Shinkeigaku.2008 Nov;48(11):1010-2.2 Neil Manwaring, Michael M. Jones, Jie Jin Wang,et al.Population prevalence of the MELAS A3243G mutation. Mitochondrion.2007 May ,7(3): 230-

17、233.,參考文獻(xiàn),3 Mimaki M, Hatakeyama H, Ichiyama T,et al. Different effects of novel mtDNA G3242A and G3244A base changes adjacent to a common A3243G mutation in patients with mitochondrial disorders.Mitochondrion.2009 Apr;9