中西醫(yī)治療糖尿病腎病的探討定稿版

1、中西醫(yī)治療糖尿病腎病的探討,目 錄,概述,1.糖尿病腎?。―N）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，30%--40%的糖尿病患者可出現(xiàn)腎臟損害 。2. 2型糖尿病中約5%的患者在被診斷為糖尿病的同時已存在糖尿病的腎臟損害。大約25%在發(fā)病10年后進(jìn)展為糖尿病腎病 。 3.據(jù)美國、日本及許多西歐國家統(tǒng)計表明，DN已經(jīng)升為終末期腎臟病的首位病因。,糖尿病腎病是糖尿病慢性微血管病變的一種重要表現(xiàn)，也是糖尿病致殘、致死的主要原因糖尿病腎病

2、在糖尿病患者中的發(fā)病率約為30 ～ 35%（1型40%，2型20%），其嚴(yán)重性僅次于心腦血管疾病根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會腎臟病分會的統(tǒng)計，在我國血液透析病人中，糖尿病腎病占第二位，僅次于腎小球腎炎,糖尿病腎病流行病學(xué),目 錄,糖尿病腎病發(fā)病機制,一、糖代謝異常糖尿病狀態(tài)下，肝臟、肌肉、腦等出現(xiàn)糖代謝嚴(yán)重障礙，而腎臟、神經(jīng)、眼等的組織/器官糖代謝明顯增強，此時約50%的葡萄糖在腎臟代謝，一方面緩解了機體發(fā)生酮癥酸中毒、高滲性昏迷等；另一方面也

3、加重了腎臟的糖負(fù)荷。二、腎臟血流動力學(xué)改變腎小球高灌注、高壓力和高濾過在糖尿病腎病的發(fā)生中起關(guān)鍵作用。腎小球體積增大、毛細(xì)血管表面積增加，導(dǎo)致腎小球血流量及毛細(xì)血管壓力升高、蛋白尿生成。三、氧化應(yīng)激糖尿病狀態(tài)下，過多的葡萄糖自身氧化，造成線粒體過度負(fù)荷，導(dǎo)致反應(yīng)性氧化物質(zhì)（ROS）產(chǎn)生過多；另一方面機體抗氧化能力下降，細(xì)胞NADPH量不足，使ROS在體內(nèi)過多積聚。四、細(xì)胞因子的作用細(xì)胞因子通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌途徑而發(fā)揮

4、作用，參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。五、遺傳因素目前認(rèn)為糖尿病腎病是一個多基因病，遺傳因素在決定糖尿病腎病易感性方面起著重要作用。,目前關(guān)于糖尿病腎病發(fā)病機制的研究,三高：高濾過、高灌注、高跨膜壓代謝的改變生長因子(TGF-β,IL-6, PDGF)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）合成增加遺傳因素,,蛋白激酶C(PKC) 絲裂原活化蛋白 (MAP)

5、 糖基化終末產(chǎn)物 (AGE ),糖代謝異常機制,在糖尿病狀態(tài)下，腎臟、神經(jīng)、眼等的糖代謝明顯曾強，其中50%的葡萄糖在腎臟代謝，加重了腎臟的糖負(fù)荷。 其機制是：1.高糖刺激腎細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（Glut1）表達(dá)致使葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞增多。2.細(xì)胞內(nèi)高糖誘導(dǎo)的各種損傷介質(zhì)如IGF-1、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)--β1等，反過來又促進(jìn)Glut1表達(dá)和活性提高，進(jìn)而促進(jìn)更多葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，形成惡性循環(huán)

6、 。,糖代謝異常怎樣損傷腎臟,1.非酶糖基化 葡萄糖 +各種蛋白質(zhì) 糖基化終末代謝產(chǎn)物AGEs,非酶,AGEs,1.導(dǎo)致腎小球基底膜增厚及通透選擇性和電荷選擇性喪失,2.捕獲滲出血管外的可溶性血漿蛋白如低密度脂蛋白，促進(jìn)動脈硬化,4.與細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合,激活與炎癥有關(guān)的細(xì)胞，尤其是巨噬細(xì)胞，分泌大量細(xì)胞因子、介質(zhì),3.促進(jìn)醛糖還原酶糖化，使多元醇途徑進(jìn)一步的活化,,2.多元醇通路的激活,血糖升高可激

7、活醛糖還原酶（AR），其作用：醛糖還原酶激活影響腎臟血流動力學(xué)醛糖還原酶使葡萄糖 山梨醇 果糖，由于山梨醇不易透過細(xì)胞膜而果糖又很少進(jìn)一步代謝，使細(xì)胞內(nèi)山梨醇和果糖堆積，造成細(xì)胞內(nèi)的高滲狀態(tài)，從而使細(xì)胞腫脹、破壞。,,,其他,另外還有DAG-PKC途徑（二羥基甘油-蛋白激酶C途徑）激活，目前認(rèn)為該途徑參與了糖尿病腎病發(fā)病中眾多發(fā)病機制包括早期高濾過、增加腎小球毛細(xì)血管通透性等,,（二）血流動力學(xué)改變

8、高灌注、高壓力和高濾過在糖尿病腎病的發(fā)生中起到關(guān)鍵作用。導(dǎo)致高灌注、高濾過的機制尚未完全明確。,（三）氧化應(yīng)激 過多的葡萄糖自生氧化，導(dǎo)致反應(yīng)性氧化物質(zhì)（ROS）產(chǎn)生過多，它可損害正常蛋白質(zhì)、核酸等，并誘導(dǎo)多種損傷介質(zhì)，加重腎臟損害。,,(四)遺傳因素,目前認(rèn)為糖尿病腎病是一個多基因病，遺傳因素在其易感性方面起重要作用。具有家族聚集性發(fā)生率：男性＞女性在研究中，葡萄糖轉(zhuǎn)運子（Glut1）、醛糖還原酶（AR）、血管緊

9、張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的基因多態(tài)性與DN關(guān)系較大,,危險因素糖尿病高血壓,內(nèi)皮功能障礙,微量白蛋白尿,大量蛋白尿,腎病性蛋白尿,終末期腎病,,,,Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:1244-63.Dzau V. J Hypertens Suppl. 2005;23(1): S9-17.,預(yù)防,逆轉(zhuǎn),延緩,,,糖尿病腎病發(fā)展過程,2型糖尿病腎病的自然病程,,,心血管死亡,功能改變*,結(jié)構(gòu)改變

10、+,血壓升高,微量白蛋白尿,臨床蛋白尿,血肌酐升高,ESRD,5 10 20 30年,臨床2型糖尿病,出現(xiàn)糖尿病,*腎臟血流動力學(xué)改變,腎小球濾過 +腎小球基底膜增厚↑,系膜擴張↑ ,微血管改變+/-,糖尿病發(fā)病率（國內(nèi)）,1980年（14省市30萬人口） 0.67％1

11、994年（19省市21.35萬人口） 2.51％1996年（11省市42.75萬人口） 3.21％預(yù)計2025年 全球 3億,臨床分期 Mogensen建議把DN分為五期：,注:《腎臟病學(xué)》王海燕主編,糖尿病腎病的一般檢查,（一）微量白蛋白尿 隨機尿樣本（ACR）30—300 mg/g，24h尿樣本30—300mg/24h ，時段尿樣本20--200ug/

12、min .（6個月內(nèi)連續(xù)測3次，滿足2次結(jié)果陽性可診斷 ）.注：1型糖尿病確診后5年應(yīng)該行微量白蛋白尿的篩查，2型糖尿病確診時就應(yīng)該做微量白蛋白尿篩查，若第一次為陽性，之后每年篩查一次。 （美國糖尿病腎病臨床實踐指南ADA ）,糖尿病腎病的一般檢查,（二）眼底檢查 是否可見微血管瘤、出血硬性滲出、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常等（三）血生化 血肌酐，尿素氮，尿酸，血脂，糖化等另外還有尿常規(guī)，尿蛋白定

13、量，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白，尿α1-微球蛋白，尿β2-微球蛋白等。,診斷標(biāo)準(zhǔn),符合以下條件即可診斷DN：多年糖尿病病史微量白蛋白尿水平以上的蛋白尿伴有高血壓和糖尿病的其他合并癥(糖尿病的眼底損害)臨床除外其他腎臟病,鑒別診斷,糖尿病合并非糖尿病腎病糖尿病起病距腎臟病的間隔時間短于5年無糖尿病視網(wǎng)膜病變尿沉渣鏡檢可見紅細(xì)胞急性腎損傷或急性起病的腎病綜合征出現(xiàn)顯性蛋白尿時，血壓正常存在其他系統(tǒng)的癥狀和體征,鑒別診斷,鑒別診斷（一

14、）高血壓良性腎小球動脈硬化,進(jìn)展緩慢，出現(xiàn)蛋白尿已有5年以上持續(xù)高血壓除腎臟損害外，心、腦、眼底等也經(jīng)常受損，臨床表現(xiàn):早期夜尿增多，繼而出現(xiàn)蛋白尿，一般不超過2g/24h，血壓控制后尿蛋白明顯減少。病理改變:主要是入球小動脈管壁增厚、血漿浸漬及玻璃樣變性，細(xì)動脈管壁玻璃樣變，小葉間動脈和弓狀動脈分支管壁增厚。少有系膜基質(zhì)增寬和結(jié)節(jié)性腎小球硬化。,鑒別診斷,（二）腎淀粉樣變性病,常見于中年男性，臨床表現(xiàn)：無癥狀蛋白尿可持續(xù)數(shù)年，

15、隨病情發(fā)展，出現(xiàn)大量蛋白尿及低蛋白血癥，常伴有心臟肥大及肝脾腫大的腎外癥狀。腎臟病理學(xué)檢查是確診的主要方法，腎小球系膜區(qū)及腎間質(zhì)小動脈管壁有淀粉樣沉積，晚期沉積于GBM，導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞，形成無功能結(jié)構(gòu)的淀粉樣團(tuán)塊。剛果紅染色陽性和電鏡下發(fā)現(xiàn)特征性8—10nm不分支的細(xì)纖維，是診斷腎淀粉樣變性病的重要依據(jù)。,鑒別診斷,（三）多發(fā)性骨髓瘤腎損害,多見于中老年患者，臨床：蛋白尿可多可少，以小分子蛋白為主，多伴高尿酸血癥、高鈣血癥、貧血、

16、血沉增快、高球蛋白血癥及骨痛、溶骨性改變等腎外病變。骨髓活檢是診斷多發(fā)性骨髓瘤的重要依據(jù)（漿細(xì)胞超過15%）病理改變：主要在腎小管遠(yuǎn)曲段和集合管，而腎小球病變輕微。,鑒別診斷,（四）腎盂腎炎,糖尿病易發(fā)生泌尿系感染。急性腎盂腎炎常有寒戰(zhàn)、高熱、腰痛及尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激征慢性腎盂腎炎多呈無癥狀性菌尿，尿細(xì)菌培養(yǎng)可有致病菌生長。,鑒別診斷,西醫(yī)治療,治療原則與方法 合理飲食結(jié)構(gòu)。加強體育鍛煉。強化血糖控制。降血壓、降

17、脂治療?？鼓委煛７乐胃腥镜炔l(fā)癥。避免腎損害因素（過度脫水、造影劑、腎毒性藥物等）。終末期的替代治療。,（一）飲食,蛋白攝入：主張“限量保質(zhì)”原則，以高生物效價的動物蛋白為主，腎功能正?；颊?，蛋白質(zhì)量：0.8g/（kg.d）,大量蛋白尿和腎衰竭的患者可降低至0.6 g/（kg.d），注意充足熱卡的給予。 建議以魚、雞肉代替肉類，它有利于內(nèi)皮細(xì)胞的改善，減少尿蛋白的排除。 戒煙戒酒。,西醫(yī)治療,（二）控制血糖,促泌劑 1

18、.磺脲類 (糖適平、亞莫利)2.非磺脲類 (諾和龍）雙胍類 如卜可、格華止增敏劑 噻唑烷二酮 羅格列酮α-糖苷酶抑制劑 如：阿卡波糖胰島素應(yīng)用：腎臟損害較重者，口服降糖藥控制不佳者注：腎功能中度以上損害者磺脲類要慎用。有明顯糖尿病腎病者最好選用胰島素治療。,西醫(yī)治療,（三）控制血壓,美國糖尿病協(xié)會和>均提出，糖尿病患者血壓應(yīng)控制于130/80mmhg，對于蛋白尿.>1g/日的患者，血壓應(yīng)控制在125/7

19、5mmhg以下。 1. 首選ACEI、ARB：ACEI既降低血壓改善腎小球“三高”，減少尿蛋白濾出，又減少細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，減輕局部炎癥介質(zhì)與細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，減少炎細(xì)胞浸潤，防治腎小球硬化、間質(zhì)纖維化。ARB可直接阻斷血管緊張素的作用。,西醫(yī)治療,（四）調(diào)脂治療,他汀類藥物，能降低總膽固醇和低密度脂蛋白。所以首選他汀類藥物。TG（甘油三酯）增高為主者應(yīng)首選貝特類藥物，但不能用于嚴(yán)重腎衰竭的患者。他汀類藥物與貝特類藥物不能聯(lián)合

20、應(yīng)用。,西醫(yī)治療,（五）抗氧化應(yīng)激,氧化應(yīng)激是糖尿病腎病的主要發(fā)病機制。研究發(fā)現(xiàn)常用的抗氧化劑維生素E能阻斷糖基化終末代謝產(chǎn)物（AGEs），延緩糖尿病腎病進(jìn)展。除多種抗氧化劑（維生素E、維生素C等）外，他汀類藥物、ACEI及部分CCB也能拮抗糖尿病腎病的氧化損傷，延緩疾病進(jìn)展。,西醫(yī)治療,（六）抗凝促纖溶治療,糖尿病患者存在著血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血液動力學(xué)異常、血小板功能障礙，導(dǎo)致高凝與易栓傾向。低分子肝素可以改善糖尿病腎病的腎臟微循

21、環(huán)，防止局部微血栓。西洛他唑、舒洛地特在抗血小板凝集、促進(jìn)纖溶及腎保護(hù)方面效果均可。,西醫(yī)治療,（七）糖基化終產(chǎn)物抑制劑,糖基化終末代謝產(chǎn)物（AGE）增加是糖尿病腎病的主要發(fā)病機制之一。研究發(fā)現(xiàn)維生素B6可減少糖基化終產(chǎn)物在組織中的積聚。,西醫(yī)治療,目 錄,本病病位在腎，病性為本虛標(biāo)實 本虛證主要包括：陰虛燥熱證、氣陰兩虛證、脾腎陽虛證等 標(biāo)實證主要包括：水濕、痰濁、血瘀等,糖尿病腎病的中醫(yī)認(rèn)識,中醫(yī)病因,中醫(yī)學(xué)病名，

22、早期多歸屬“消渴”“水腫”“尿濁”范疇，合并腎功能不全時，多歸屬于“關(guān)格”“溺毒”“腎勞”等范疇。 稟賦不足，五臟柔弱，《靈樞*五變》首先提出“五臟皆柔弱者，善病消癉”，五臟藏精，五臟虛弱則藏精不力而致陰津素虧，繼發(fā)消渴。飲食失節(jié) 《內(nèi)經(jīng) 奇病論》“……此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上逆，轉(zhuǎn)為消渴”另外久病勞損、情志失調(diào)、失治誤治、感受外邪等 亦可導(dǎo)致消渴,中醫(yī)病機,病變部位與五臟均有關(guān)，但主要與肺、脾

23、、腎有關(guān)，尤以腎為主。病機：正虛邪盛，陰虛燥熱---氣陰兩虛---陰虛及陽，以脾腎陽虛為主。,39,糖尿病腎病的中醫(yī)治療,本虛證：利水清熱，益氣健脾，補脾益腎。方藥：玉女煎加減、六味地黃丸合生脈散加減?；蚴褂冒仔g(shù)、蒼術(shù)、茯苓、黃芪、黨參、菟絲子、仙靈脾、桑寄生、懷牛膝等中藥進(jìn)行組方。標(biāo)實證：祛濕、祛痰、活血化瘀,中醫(yī)治療,陰虛燥熱證（糖尿病腎病早期）：玉女煎加減 常用藥物：熟地黃 石膏 知母 牛膝 麥冬氣陰兩虛證（

24、糖尿病腎病中期或臨床期）：六味地黃丸合生脈散加減.脾腎兩虛（糖尿病腎病晚期）治宜：補脾益腎 溫陽利水。常用藥：益氣健脾利水：蒼白術(shù)、茯苓、澤瀉、黨參、黃芪、陳皮。溫補脾腎：生姜、懷牛膝菟絲子、桑寄生。,中醫(yī)治療,重瘀：“久病必瘀”“病久瘀甚”，淤血癥是糖尿病腎病基本病理改變，貫穿疾病始終。臨床可根據(jù)瘀血的輕、中、重區(qū)別用藥 ，輕癥者：赤芍、當(dāng)歸、川芎等；中癥者：桃仁、丹皮、紅花等；重癥者：三棱、莪術(shù)、水蛭等破血逐瘀。重痰濕：DN患者

25、進(jìn)入臨床期后，常表現(xiàn)為脘腹脹滿、不思飲食，甚則惡心欲吐、舌苔厚膩的痰濕中阻之癥。臨床可根據(jù)痰濕的輕、中、重區(qū)別用藥， 輕癥者：藿香、佩蘭，陳皮、半夏；中癥者：枳實、砂仁理氣燥濕化痰；重癥者：昆布、牡蠣化痰軟堅。大黃通腑泄熱、活血化瘀，宜應(yīng)用于糖尿病腎病的各期治療。,降糖中藥,葛根、黃連、玉竹、天花粉、丹參 桑葚、黃芪、黃精、肉桂、熟地黃 地骨皮、紅景天、牛蒡子、玉米須 知母、枸杞、人參,糖尿病腎病常用中成藥,雷公藤：有免疫

26、抑制作用，類似激素，毒性較大，糖尿病腎病患者不適用蟲草類：主要功效在于補益，糖尿病腎病患者多呈陰虛燥熱，不宜滋補過甚，須慎用（應(yīng)用時注意腎外不良反應(yīng)）丹參類：主要功效在于活血，活血不當(dāng)，可加重凝血和纖溶系統(tǒng)紊亂，須慎用,糖尿病腎病常用中成藥,大黃類：主要功效在于瀉下，瀉下過猛易耗液傷陰，導(dǎo)致脫水及電解質(zhì)紊亂等，須慎用其他類：以黃葵膠囊為代表的花草制劑，功效以清利濕熱為主。,推拿保健,常用方法：按揉肺俞、胃俞；揉擦腎俞；摩中脘；揉

27、氣海；按揉手三里；拿合谷；拿按內(nèi)、外關(guān)；按揉足三里；按揉三陰交。以上穴位按順序推拿，每穴推拿20—30次。早、晚各做一遍為宜，每遍30min左右。,目 錄,糖尿病腎病的主要發(fā)病機制：血流動力學(xué)異常&細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激,醫(yī)學(xué)界在不斷探索更好地聯(lián)合用藥方案來控制DKD患者的尿蛋白,a阻斷血管緊張素I向血管緊張素II轉(zhuǎn)化；b阻斷血管緊張素II受體1；c阻斷腎素,2015美國糖尿病協(xié)會糖尿病診治指南,2012美國腎臟基金會糖尿病腎

28、病診治指南,2015美國高血壓學(xué)會高血壓伴糖尿病最新聲明,NKF-KDOQI,ADA,ASH,國際指南強調(diào)：糖尿病腎病須多因素綜合防治,50,ACEI/ARB主要通過RAS阻斷解決了血流動力學(xué)異常的問題，細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的問題還有待解決,51,,,糖尿病腎病須多因素綜合防治,治療原則：強調(diào)早期、長期、綜合、個體化及?？浦委?基礎(chǔ)治療,特殊治療,,建議血壓正常且尿蛋白≥30 mg/g的糖尿病患者使用ACEI或ARB藥物（2C）高血壓伴微

29、量白蛋白尿的1型/2型糖尿病患者，應(yīng)用ACEI或ARB可有效延緩腎臟病進(jìn)展(中)ACEI用于高血壓伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者，可有效延緩腎病進(jìn)展 (強)ARB用于高血壓伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者，可有效延緩腎病進(jìn)展 (強),——2012 K/DOQI指南,ACEI/ARB仍然是控制DKD患者尿蛋白的主要手段,Scr>265 umol/l(3mg/dl) or GFR <30% 時不用ACEI 與 ARB原因:

30、療效不佳,部分病人阻斷RAS后可能發(fā)生GFR進(jìn)一步下降,腎功能不全時ACEI 與 ARB應(yīng)用時注意點,1.用藥初2月內(nèi)Scr升高,但升高幅度30%-50%時為異常反應(yīng),應(yīng)及時停藥.,腎功能不全者用ACEI 與 ARB后出現(xiàn)Scr升高后怎么辦?,常見原因: 腎缺血 如脫水,腎綜時有效血容量不 足,左心衰心搏量減少,腎動脈狹窄,55,聯(lián)合用藥控制糖尿病腎病尿蛋白的探討,控制糖尿病腎病患者尿蛋白的理想的聯(lián)合用藥方案應(yīng)滿足：一、

31、機制上互補：以RAS阻斷為基礎(chǔ)，補充控制細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的有效組分，同時糾正糖尿病腎病患者的細(xì)胞應(yīng)激和血管應(yīng)激二、療效上協(xié)同：對糖尿病腎病患者尿蛋白的控制效果能夠在臨床研究中得到驗證三、安全上保證：聯(lián)合應(yīng)用不增加不良事件風(fēng)險,總 結(jié),糖尿病腎病是多因素綜合作用的復(fù)雜疾病，西醫(yī)強調(diào)多因素綜合防治，中醫(yī)注重整體調(diào)節(jié)及個體化治療，二者聯(lián)合能夠優(yōu)勢互補，更好地延緩疾病進(jìn)展,正常腎小球,,糖尿病腎臟KW 結(jié)節(jié),局灶性節(jié)段性腎小球硬化,終末期