中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的處理精講

1、中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的處理,7月份小講課—房淼,主要內(nèi)容,中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的定義及危害腫瘤病人感染風(fēng)險分級中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的處理,發(fā)熱：單次口溫≥38.3℃或≥38℃超過1小時中性粒細胞缺乏：＜500/mcL或＜1,000/mcL并預(yù)計在48小時下降至≤500/mcL,一、中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的定義,亞太地區(qū)中性粒細胞減少伴不明原因發(fā)熱患者的抗生素應(yīng)用規(guī)范(2005) NCCN癌癥相關(guān)感染防治指南,粒缺患者的

2、感染率顯著高于非粒缺患者,李佩文, 等. 2005;5(11):40-42. Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 26S (2005) S128-S132.,對415 例次血液病住院患者進行回顧性調(diào)查分析。結(jié)果顯示：中性粒細胞數(shù)< 0.5 ×109/L 組感染率顯著高于中性粒細胞數(shù)≥1.0 ×109/L 組,感染率=感染

3、例次數(shù)/病人例次數(shù),16.03(21/131),29.60(37/125),91.82(146/159),0,20,40,60,80,100,1.0～,0.5～,0～,中性粒細胞數(shù)(×109/L),感染率(%),組間比較, P<0.05,,,,,,,,,,,,中性粒細胞缺乏伴感染的特點,病程進展迅速可突然發(fā)生膿毒血癥 (Sepsis)早期感染很難通過臨床表現(xiàn)與一般病人區(qū)別因其粒細胞計數(shù)減少，嚴(yán)重感染的發(fā)病率高

4、 可在獲得明顯微生物學(xué)感染證據(jù)前死亡,2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer,Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.,ICU感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始適當(dāng)抗生素治療患者的死亡率

5、降低,初始適當(dāng)抗生素治療——降低死亡率,,,P < 0.001,P < 0.001,醫(yī)院死亡率 (%),不適當(dāng)治療,適當(dāng)治療,,52,24,42,18,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,全因死亡率,感染相關(guān)死亡率,24,18,二、腫瘤患者感染風(fēng)險,低危 大多數(shù)實體瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案 預(yù)計中性粒細胞減少小于7天中危 自體HSCT 淋巴瘤 多發(fā)性骨髓瘤 CLL 嘌呤類似物治

6、療（如，氟達拉賓，2-CdA） 預(yù)計中性粒細胞減少7-10天,高危 異基因HSCT急性白血病誘導(dǎo)鞏固阿侖單抗（CAMPATH）治療大劑量皮質(zhì)激素治療GVHD預(yù)計中性粒細胞減少大于10天,腫瘤患者感染風(fēng)險,腫瘤患者感染的易患因素,中性粒細胞減少 腫瘤相關(guān)性免疫缺陷 粘膜屏障破壞 脾切除和功能性無脾 糖皮質(zhì)激素和其它淋巴毒性藥物的使用 造血干細胞移植,三、中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的初始評價,特殊的病史和體檢

7、： 血管穿刺及置管 皮膚 肺和鼻竇 消化道（口腔，咽，食管，小腸，直腸） 會陰/肛周補充病史信息：主要合并疾病最后一次化療的時間以前有記錄的感染史最近抗生素治療/預(yù)防醫(yī)學(xué)史HIV狀態(tài),中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的初期評價,接觸史： 家中成員有無相似癥狀 寵物接觸史 旅游史 結(jié)核暴露史 最近血液制品使用史實驗室/放射學(xué)評價： 血常規(guī)包括分類，PLT，BUN，肌酐，電解質(zhì)，LFT

8、尿液分析血氧飽和度 有呼吸道癥狀和體征的病人查胸部X線,血培養(yǎng)×2次（每次2瓶，每瓶至少10ml）尿培養(yǎng)（有癥狀時）特殊部位培養(yǎng)： 腹瀉（難辨梭狀芽胞菌，腸道病原菌檢測） 皮膚（穿刺/活檢皮膚病變或傷口） 血管穿刺處皮膚（有炎癥時，常規(guī)/真菌/分枝桿菌）病毒培養(yǎng)： 粘膜或皮膚瘡疹/潰瘍病變 鼻咽部呼吸道病毒（有癥狀，特別是季節(jié)性爆發(fā)期間）,中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的病原學(xué)檢查,經(jīng)驗性治療選擇應(yīng)基

9、于： 感染風(fēng)險評估 潛在的感染病原菌 感染部位 當(dāng)?shù)乜股孛舾行苑绞?有無器官功能不全/藥物過敏 既往的抗生素治療史,中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的經(jīng)驗性治療,高危（以下任一因子）： 住院期間發(fā)熱 明顯的醫(yī)學(xué)合并癥或臨床不穩(wěn)定 預(yù)計嚴(yán)重粒細胞減少延長：≤100/mcL及≥7天 肝功不全（轉(zhuǎn)氨酶＞正常值5倍） 腎功不全（肌酐清除率＜30mL/分） 未控制/進展性腫瘤 臨

10、床表現(xiàn)為肺炎或其它復(fù)雜感染 使用阿侖單抗 3-4級粘膜炎 MASCC風(fēng)險指數(shù)小于21,感染風(fēng)險評估,感染風(fēng)險評估,低危（無以上因子，并具有多數(shù)以下情況）： 門診病人出現(xiàn)發(fā)熱 無需要住院治療或密切觀察的相關(guān)急性合并疾病 預(yù)計嚴(yán)重粒細胞減少持續(xù)時間短（≤100/mcL＜7天） 體能狀態(tài)良好（ECOG 0-1） 無肝功不全 無腎功不全 MASCC風(fēng)險指數(shù)≥21,粒細胞缺乏伴發(fā)熱的常

11、見病原菌,早期——細菌為主常見G+菌——凝固酶陰性葡萄球菌﹑金黃色葡萄球菌﹑草綠色鏈球菌和腸球菌常見G-菌——大腸桿菌類（如埃希氏大腸桿菌﹑克雷伯菌屬、腸桿菌屬）和銅綠假單胞菌。常見病毒——單純皰疹病毒（HSV）﹑呼吸道合胞病毒（RSV）﹑副流感病毒和流感病毒A和B。后期——念珠菌屬、曲霉菌和其它絲狀真菌。,靜脈單藥治療（選擇其一）： 亞胺培南/西司他?。?級） 美羅培南（1級） 哌拉西林/他唑巴坦（1級）

12、 頭孢吡肟（1級） 頭孢他啶（2B級）,NCCN中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的經(jīng)驗性治療,NCCN中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的經(jīng)驗性治療,靜脈抗生素聯(lián)合治療： 氨基糖甙類＋抗假單胞菌青霉素（1級）±β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（1級） 氨基糖甙類＋廣譜頭孢菌素（頭孢吡肟，頭孢他啶） 環(huán)丙沙星＋抗假單胞菌青霉素（1級） 不推薦常規(guī)使用萬古霉素、利奈唑胺、達托霉素或奎奴普丁/達福普汀,2010 IDSA指南,低危

13、,高危,,環(huán)丙沙星+阿莫西林/克拉維酸,口服用藥,靜脈用藥,不需要萬古,需要萬古,碳青酶烯類(泰能、美平）頭孢他啶馬斯平特治星?,氨基糖甙類 +碳青酶烯類(泰能、美平）頭孢他啶馬斯平特治星?,萬古霉素 + 氨基糖甙類 +碳青酶烯類(泰能、美平）頭孢他啶馬斯平特治星?,,,,,,,,,,,,,,,經(jīng)驗性治療后隨訪,特定部位檢查 實驗室檢測和培養(yǎng)： 復(fù)查血培養(yǎng)，記

14、錄細菌血癥﹑真菌血癥清除情況 評價治療反應(yīng)和藥物毒性：發(fā)熱趨勢、感染的癥狀和體征 評價藥物毒性包括重要器官毒性（LFT和腎功能檢測，至 少每周2次）,3-5天內(nèi)評價對經(jīng)驗治療的反應(yīng),有反應(yīng)發(fā)熱趨勢下降感染的癥狀和體征穩(wěn)定或改善病人血流動力學(xué)穩(wěn)定,不改變初期經(jīng)驗治療方案如果初期治療中已用萬古霉素，繼續(xù)治療療程初期抗生素至少用至中性粒細胞計數(shù)≥500/mcL并繼續(xù)增加時,,感染部位及病原菌治療

15、持續(xù)時間皮膚/軟組織7-14天血源感染（無并發(fā)癥）革蘭氏陰性菌10-14天革蘭氏陽性菌7-14天金葡菌第一次血培養(yǎng)陰性后≥ 2周酵母菌第一次血培養(yǎng)陰性后≥2周,感染治療持續(xù)時間建議,,,,注：對具體病人而言可能需要修改。,感染治療持續(xù)時間建議（續(xù)）,感染部位及病原菌治療持續(xù)時間鼻竇炎14-21天細菌性肺炎10-21天真菌念珠菌血培養(yǎng)第一次陰性后最少2周霉菌

16、（如曲霉菌）最少12周,,,,注：下列情況考慮拔除導(dǎo)管——念珠菌，金葡菌，銅綠假單胞菌，棒狀桿菌，不動桿菌和黃桿菌屬,3-5天內(nèi)評價對經(jīng)驗治療的反應(yīng),無反應(yīng)持續(xù)或間歇性發(fā)熱感染的癥狀和體征無改善血流動力學(xué)不穩(wěn)定血培養(yǎng)持續(xù)陽性,經(jīng)驗性抗生素治療≥4天仍發(fā)熱者，考慮具有抗霉菌活性的抗真菌治療。 對威脅生命的難治性細菌或真菌感染，考慮粒細胞輸注（2B級） 治療持續(xù)時間依賴于臨床過程﹑中性粒細胞恢復(fù)情況﹑藥物毒性及

17、感染科專家的意見,3-5天內(nèi)評價對經(jīng)驗治療的反應(yīng),治療有反應(yīng)的病人不明原因發(fā)熱的處理,中性粒細胞≥500/mcL,中性粒細胞＜500/mcL,正確使用萬古霉素和其它抗G+藥物,萬古霉素不應(yīng)在發(fā)熱和中性粒細胞減少的初期治療中常規(guī)使用。除非有以下相關(guān)性嚴(yán)重感染： 明顯的、嚴(yán)重的導(dǎo)管相關(guān)性感染 最終鑒定及敏感性檢測之前，血培養(yǎng)為G+菌 已知為耐青霉素/頭孢菌素肺炎球菌或耐MRSA定植 低血壓或敗血癥休克而沒

18、有鑒別出病原菌 軟組織感染 高危感染草綠色鏈球菌，菌血癥（2B級） 嚴(yán)重粘膜炎和接受喹諾酮或TMP-SMX預(yù)防,如果未鑒別出耐藥Gram陽性感染（如MRSA），且無臨床適應(yīng)癥，應(yīng)在2-3天停用萬古霉素。 利奈唑胺﹑奎奴普丁/達福普汀和達托霉素指定用于有記錄的耐萬古霉素病原菌（如VRE）感染或不適合萬古霉素的病人。 利奈唑胺考慮用于呼吸機相關(guān)性MRSA肺炎。,正確使用萬古霉素和其它抗G+藥物,結(jié)