2017-10-14高泌乳素血癥鑒別與處理-副本

1、高泌乳素血癥鑒別與處理,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科 謝作玲2017-10-14 南京,內(nèi)容提要,背景知識(shí)概述泌乳素的調(diào)節(jié)高泌乳素血癥的病因不同高泌乳素血癥的處理,內(nèi)容提要,背景知識(shí)概述泌乳素的調(diào)節(jié)高泌乳素血癥的病因不同高泌乳素血癥的處理,概 述,1928 年在牛垂體前葉中發(fā)現(xiàn)泌乳素，1970 年從人垂體腺中分離出人泌乳素，1971 年Friesen采用放射免疫法檢測(cè)出人血中的泌乳素；人泌乳素（PRL）基因位于第6號(hào)

2、染色體，PRL、GH和絨毛膜HCG的氨基酸序列及其基因的堿基序列高度同源；人類PRL蛋白由199個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子量23-24KD。,PRL的分子結(jié)構(gòu),四種不同形態(tài)：,PRL的生理功能（一）,對(duì)乳腺和泌乳的作用促進(jìn)乳腺發(fā)育和生長(zhǎng)；啟動(dòng)、促進(jìn)和維持泌乳，增加乳蛋白合成；促進(jìn)淋巴細(xì)胞進(jìn)入乳腺，向乳汁中釋放免疫球蛋白。,PRL的生理功能（二）,對(duì)卵巢的影響：維持黃體LH受體數(shù)目，與LH共同促進(jìn)黃體細(xì)胞生長(zhǎng)，分泌孕激素；高PRL

3、 → DA↑ →GnRH↓ →LH ↓ →抑制卵巢功能；高PRL →卵巢合成孕激素及雌激素↓→卵巢發(fā)育及排卵障礙 →月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)。,PRL的生理功能（三）,與滲透壓調(diào)節(jié)有關(guān)：PRL與羊水量和滲透壓維持有關(guān)；免疫調(diào)節(jié)：人的B和T細(xì)胞上有PRL受體，PRL 及GH可以調(diào)控胸腺的免疫細(xì)胞功能；妊娠期和哺乳期高PRL血癥有免疫抑制作用。,PRL的分泌特點(diǎn),PRL不同時(shí)期生理性變化,PRL不同時(shí)期生理性變化,孕8周,足月,,,內(nèi)容提

4、要,背景知識(shí)概述泌乳素的調(diào)節(jié)高泌乳素血癥的病因不同高泌乳素血癥的處理,PRL分泌的調(diào)節(jié)因子,抑制因子（PIF） 多巴胺（DA）、 γ-氨基丁酸（GABA） MSH、GAP（GnRH相關(guān)肽）促進(jìn)因子（PRF） 促甲狀腺素釋放激素（TRH）、 5-HT 血管活性腸肽（VIP）、內(nèi)源性阿片肽（EOP）,PRL分泌激素調(diào)節(jié),PRL：負(fù)反饋調(diào)節(jié)（下丘腦PRL受體→促進(jìn)DA釋放）GnRH：促進(jìn)PRL分泌

5、（通過(guò)LH）雌激素：促進(jìn)垂體PRL合成與釋放（抑制PIF）孕激素：促進(jìn)PRL分泌（通過(guò)GnRH）甲狀腺激素：抑制PRL分泌（垂體）糖皮質(zhì)激素：抑制PRL合成（干擾蛋白合成）,內(nèi)容提要,背景知識(shí)概述泌乳素的調(diào)節(jié)高泌乳素血癥的病因不同高泌乳素血癥的處理,在正常成人中發(fā)病率為0.4％在育齡婦女中為9-17％單純閉經(jīng)患者中發(fā)病率9％單純泌乳患者中發(fā)病率25％閉經(jīng)＋泌乳患者中為70％有性功能減退和不育的男性患者中為5％

6、,高泌乳素癥流行病學(xué),高泌乳素血癥病因,藥物性,生理性,特發(fā)性,病理性,生理性原因,日常活動(dòng)：體力運(yùn)動(dòng)、精神創(chuàng)傷、低血糖、夜間、睡眠、進(jìn)食、應(yīng)激、性交；各種生理現(xiàn)象：卵泡晚期和黃體期、妊娠、哺乳、產(chǎn)褥期、乳頭受到刺激、新生兒期；特點(diǎn)：升高幅度不會(huì)太大，持續(xù)時(shí)間不會(huì)太長(zhǎng)，也不會(huì)引起有關(guān)病理癥狀。,病理性原因（一）,下丘腦疾病顱底腫瘤侵潤(rùn)性疾病顱腦損傷放射性損傷垂體疾病垂體瘤其他腫瘤空泡蝶鞍綜合征手術(shù)或外傷侵潤(rùn)性疾病

7、,垂體PRL腺瘤臨床上病理性高PRL血癥最常見(jiàn)的原因分為微腺瘤（≤10mm）和大腺瘤>10mm）,病理性原因（二）,原發(fā)性甲狀腺功能減退慢性系統(tǒng)疾病慢性腎功能衰竭肝硬化、肝性腦病風(fēng)濕病神經(jīng)源性疾病乳腺、胸壁損傷，帶狀皰疹軀體精神應(yīng)激特發(fā)性高PRL血癥,藥物性原因,作用機(jī)制：拮抗下丘腦PIF（DA）、增強(qiáng)PRF、直接影響PRL細(xì)胞，PRL水平多<100 μg/L藥物種類：雌激素或口服避孕藥物多巴胺受體

8、拮抗劑：氯丙嗪、奮乃靜、滅吐靈、氟哌啶醇等抗高血壓藥物：利血平、維拉帕米、ACEI等H2 受體拮抗劑：西咪替丁、雷尼替丁等中草藥：六味地黃丸等其他：異煙肼，達(dá)那唑等,,特發(fā)性,內(nèi)容提要,背景知識(shí)概述泌乳素的調(diào)節(jié)高泌乳素血癥的病因不同高泌乳素血癥的處理,正 確診 斷,病史采集月經(jīng)史生育史分娩史手術(shù)史服藥史采血時(shí)狀態(tài),臨床癥狀及體征月經(jīng)失調(diào)溢乳頭痛，視力下降、視野缺損（腫瘤壓迫癥狀）低雌激素表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查

9、測(cè)定泌乳素水平,臨床表現(xiàn),激素過(guò)度分泌癥狀PRL分泌過(guò)度月經(jīng)紊亂及不育：80%以上低雌激素狀態(tài)：生殖器萎縮、性欲低下、骨質(zhì)疏松溢乳：70-98%多毛：40%GH↑：巨人癥、肢端肥大ACTH↑：皮質(zhì)醇增多癥TSH↑：甲減,腫瘤壓迫癥狀壓迫周圍組織：頭疼壓迫視交叉、視神經(jīng)：視力障礙、視野缺損壓迫下丘腦：肥胖、嗜睡、食欲異常,實(shí)驗(yàn)室檢查,血PRL水平10-14AM取血：＞25ng/ml（3倍以下需查兩次）血LH、F

10、SH水平：正?；颉渌麅?nèi)分泌功能腺檢查（甲狀腺、腎上腺、血GH）,動(dòng)態(tài)功能檢查,興奮試驗(yàn)TRH試驗(yàn)：TRH500ug靜注，15分鐘后，正常婦女PRL升高1-2倍，垂體瘤下降；胃復(fù)安試驗(yàn)：胃復(fù)安10mg肌注或口服，正常人峰值升高3倍以上，垂體瘤升高不足3倍抑制試驗(yàn)溴隱亭試驗(yàn)：口服溴隱亭2.5mg，正常人或者功能性者PRL抑制率>50%,垂體瘤者抑制率<50%,輔助檢查,影像學(xué)檢查PRL>100ng/ml，須

11、行CT或MRI檢查腫瘤<1cm：微腺瘤腫瘤≥1cm：巨腺瘤視野檢查可估計(jì)垂體瘤的大小、擴(kuò)展部位,治療原則,治療目標(biāo)：控制高PRL血癥、恢復(fù)月經(jīng)和排卵、減少泌乳及改善癥狀。是否需要治療：大腺瘤及伴有癥狀的微腺瘤都需要治療；僅有血PRL水平增高而無(wú)癥狀者可隨訪。治療方案選擇：垂體腺瘤不論是微腺瘤還是大腺瘤，可首選多巴胺激動(dòng)劑治療；對(duì)于藥物療效欠佳，不能耐受藥物不良反應(yīng)及拒絕接受藥物治療的患者可以選擇手術(shù)治療。,溴隱

12、亭,是第一個(gè)在臨床應(yīng)用的多巴胺受體激動(dòng)劑常用劑量為2.5-10.0 mg/d，分2-3次服用,溴隱亭化學(xué)結(jié)構(gòu),中華婦產(chǎn)科雜志.2009;44(9):712-8J R Coll Physicians Edinb 2010; 40:77–80,溴隱亭,從小劑量開(kāi)始，在幾天內(nèi)增加到治療量開(kāi)始：每次1.25mg/日，一周后2.5mg/日每月測(cè)定血PRL一次，據(jù)結(jié)果調(diào)整劑量達(dá)到療效后可分次減量到維持量，一次減少原劑量1/3-1/2，直到

13、最小維持劑量最大量<10mg/每天,溴隱亭,可使70%~90%的患者獲得較好療效；使垂體PRL腺瘤可逆性縮小、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，長(zhǎng)期治療后腫瘤出現(xiàn)纖維化；停止治療后垂體PRL腺瘤會(huì)恢復(fù)生長(zhǎng)、導(dǎo)致高PRL血癥再現(xiàn)，需要長(zhǎng)期治療；僅少數(shù)病例在長(zhǎng)期治療后達(dá)到臨床治愈。,溴隱亭副反應(yīng),主要不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、便秘等嚴(yán)重不良反應(yīng)：體位性低血壓，意識(shí)喪失等長(zhǎng)期不良反應(yīng)：劑量>30mg/d時(shí)，可能發(fā)生腹膜后纖維化

14、,中華婦產(chǎn)科雜志.2009;44(9):712-8,新的治療藥物-克瑞帕,成分：甲磺酸α-二氫麥角隱亭天然麥角堿的氫化衍生物，不同于溴隱亭，在C9-C10處發(fā)生氫化，并且C2位置缺溴,Gynecol Endocrinol. 1993 Jun;7(2):129-33.Acta Neurol Scand 2003: 107: 349–55,藥物治療隨診,多巴胺激動(dòng)劑治療都是可逆性的，需長(zhǎng)期用藥維持治療血PRL水平正常、月經(jīng)恢復(fù)后原劑量

15、可維持不變治療3~6個(gè)月微腺瘤患者可開(kāi)始減量，大腺瘤患者腫瘤明顯縮小，PRL正常后可開(kāi)始減量。減量應(yīng)緩慢，通常每次減1.25mg，用最小維持劑量治療。每年隨診至少2次確認(rèn)血PRL正常。對(duì)小劑量維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失的病例5年后可試行停藥，若停藥后血PRL水平又升高者，仍需長(zhǎng)期用藥。,溴隱亭對(duì)發(fā)育中胎兒的影響,基本原則：將胎兒對(duì)藥物的暴露限制在盡可能少的時(shí)間內(nèi)建議在開(kāi)始DA激動(dòng)劑治療到月經(jīng)周期建立采用工具避孕

16、當(dāng)妊娠是治療的主要目的時(shí)，應(yīng)使用溴隱亭,37,妊娠對(duì)PRL瘤大小的影響,雌激素對(duì)PRL合成和分泌有明顯的刺激作用，妊娠的激素環(huán)境能夠刺激PRL細(xì)胞增生妊娠過(guò)程中垂體的體積逐漸上升,38,妊娠管理建議,對(duì)于有生育要求的女性基本上選用溴隱亭服溴隱亭過(guò)程中發(fā)現(xiàn)妊娠，無(wú)必要行治療性流產(chǎn)，可在確定妊娠后終止溴隱亭的使用周期性復(fù)查PRL沒(méi)有益處視野檢測(cè)和掃描只適用于有癥狀的患者對(duì)于腫瘤增大，并對(duì)再次溴隱亭治療無(wú)反應(yīng)者，應(yīng)手術(shù)

17、治療或早期結(jié)束妊娠,39,手術(shù)治療適應(yīng)證,溴隱亭等藥物治療效果欠佳者不能耐受或拒絕藥物治療者合并精神癥狀的垂體瘤患者，藥物治療會(huì)加重精神癥狀伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征垂體卒中患者存在神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙表現(xiàn)的囊性大腺瘤患者,手術(shù)治療副作用,尿崩癥（一過(guò)性）腦脊液鼻漏垂體功能低下,放射治療,適應(yīng)證藥物治療無(wú)效，外科手術(shù)未治愈者；惡性泌乳素腺瘤（極其少見(jiàn)）不良反應(yīng)嚴(yán)重垂體功能低下?lián)p傷視神經(jīng)神經(jīng)功能障礙卒中繼發(fā)腦膿腫,,總結(jié)